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    精神疾病生物樣本庫建設(shè)的實踐與探討

    2022-11-25 14:27:05洪秀娟凌云翔黃金濤錢敏才
    浙江醫(yī)學(xué) 2022年4期
    關(guān)鍵詞:精神疾病知情樣本

    洪秀娟 凌云翔 黃金濤 錢敏才

    當(dāng)前,人類的疾病譜正逐漸從慢性軀體性疾病向精神神經(jīng)性疾病轉(zhuǎn)變[1]。精神疾病主要包括精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁障礙、焦慮障礙等,這類疾病具有高度遺傳[2]、受多基因調(diào)控的特點[3]。越來越多的證據(jù)表明,主要精神疾病之間存在病因?qū)W重疊及共同的遺傳性變異[4-5]。然而,將基因檢測等手段用于精神疾病的診斷與風(fēng)險預(yù)測仍缺乏足夠的證據(jù)或臨床指南支持。無論是將精神疾病基因組學(xué)的研究應(yīng)用于疾病早期診斷和精準(zhǔn)分類的診斷基因測試,還是將藥物基因組學(xué)的研究應(yīng)用于臨床治療,精神病學(xué)的研究仍落后于其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[3]。在臨床診斷和治療、早期療效預(yù)測等方面,精神病學(xué)依舊缺乏可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。精神疾病個體對藥物反應(yīng)差異大,可能受到多個基因的影響。通過運用下一代測序、反向表型、基因網(wǎng)絡(luò)等一系列新興基因組技術(shù),即使具備復(fù)雜特質(zhì)的精神疾病也能在診斷和治療上取得新的突破[6]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及生物學(xué)標(biāo)志物的進一步探索,各種生物學(xué)標(biāo)志物之間以及其與影像學(xué)標(biāo)志物之間交互作用的研究越來越深入,將極大地推動精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展。精神疾病生物樣本庫作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重要的支撐服務(wù)平臺,大大縮短了從實驗室到臨床的進程,在精神病學(xué)的研究中起著橋梁作用[7]。本文主要對精神疾病生物樣本庫建設(shè)過程,包括精神疾病患者的知情同意、隱私保護等倫理問題以及樣本和數(shù)據(jù)同質(zhì)化、質(zhì)量體系建設(shè)、信息化建設(shè)等影響生物樣本庫質(zhì)量的關(guān)鍵問題展開討論。

    1 精神疾病生物樣本庫概述

    1.1 簡介 生物樣本庫也被稱為生物銀行,可分為族群資料庫、以疾病為導(dǎo)向的生物樣本庫、組織生物樣本庫三大類[8]。相較于族群資料庫,以疾病為導(dǎo)向的生物樣本庫具有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn),其目的主要是通過收集患者樣本來確定疾病的特定暴露因素。臨床研究者通過專業(yè)化收集生物樣本和相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進行大規(guī)模研究。

    精神疾病生物樣本庫是以精神疾病為基礎(chǔ)開展人體生物樣本及其相關(guān)信息的收集、存儲的生物樣本庫。將生物樣本庫引入精神病學(xué)帶來的挑戰(zhàn)是使診斷標(biāo)準(zhǔn)較當(dāng)前《國際疾病分類(第十版)》(international classification of diseases 10,ICD-10)或《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第五版)》(diagnostic and statistical manual of mental disorders 5,DSM-5)診斷類別更符合患有疾病個體的生物學(xué)特征;同時可以利用生物學(xué)的臨床標(biāo)準(zhǔn)對診斷或跨診斷亞組進行分層[9]。與其他類別的生物樣本庫一樣,精神疾病生物樣本庫的發(fā)展需要滿足標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、高度依賴信息化建設(shè)、多中心聯(lián)合和資源共享等要求[10]。

    1.2 特點 隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,精神疾病生物樣本庫逐漸從傳統(tǒng)的生物樣本向分子生物學(xué)研究的生物樣本和影像學(xué)樣本整合的生物樣本庫發(fā)展。這種整合正是影像遺傳學(xué)在精神疾病個體化診療中應(yīng)用的基石[11]。精神疾病患者的腦影像與生物樣本的分子生物學(xué)研究,在精神病學(xué)如精神分裂癥、雙相情感障礙等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中起著積極的推動作用。

    1.3 建設(shè)現(xiàn)狀 隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,生物樣本庫的模式從最初基于某一特定研究需求而開展的小作坊式樣本庫轉(zhuǎn)化為政府支持的疾病樣本庫、大型隊列樣本庫、商業(yè)化生物樣本庫等[12]。歐美發(fā)達國家及WHO投入了大量資金建立大型生物樣本庫,最具代表性的有英國生物樣本庫、丹麥國家生物樣本庫、美國國家癌癥研究所牽頭建立的人類組織協(xié)作網(wǎng)絡(luò)等[7]。這些樣本庫包含了數(shù)以億計的患者和健康群體的組織、器官等生物樣本,為生命科學(xué)基礎(chǔ)研究等留下了寶貴的資源。

    盡管近10余年,Web of ScienceTM核心合集數(shù)據(jù)庫有2 000余篇關(guān)于生物樣本庫的文獻發(fā)表[12],但目前為止,關(guān)于精神疾病生物樣本庫的相關(guān)報道仍十分少見。國內(nèi)主要有腫瘤[13-14]、呼吸道疾病[15]等生物樣本庫,如中山大學(xué)腫瘤防治中心資源庫等。據(jù)筆者了解,在精神疾病生物樣本庫的建設(shè)中,國內(nèi)如中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院牽頭的多中心大型隊列樣本庫已具備一定的規(guī)模,并有相對完善的培訓(xùn)、共享機制;而筆者所在醫(yī)院的精神疾病生物樣本庫仍處于以滿足某一特定研究需求而開展的小規(guī)模收集保存的第一代樣本庫階段,在樣本庫的頂層設(shè)計、規(guī)范上還有很長的路要走。

    2 精神疾病生物樣本庫的建設(shè)難點

    2.1 倫理要求 隨著涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展,對于生物樣本庫倫理審查也提出了一系列要求,目前主要法規(guī)文件有國際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會在2016年更新的《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理指南》、國家衛(wèi)健委同年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查管理辦法》(以下簡稱衛(wèi)健委《管理辦法》)[16]。

    在生物樣本采集的實踐過程中,課題應(yīng)取得倫理委員會審批通過并獲得倫理批件,且有明確的實施方案,同時應(yīng)取得生物樣本采集對象充分的知情同意,并保障其權(quán)益。而對于無明確研究項目或具體用途的未來研究,若需要預(yù)先收集某一類疾病的生物樣本,一種可行的方案是采用所在單位已獲得倫理委員會批準(zhǔn)的臨床生物樣本采集知情同意書,取得生物樣本采集者的充分知情同意,保障捐獻者的隨時退出權(quán)、研究信息知曉權(quán)和隱私保護權(quán)等權(quán)益[17]。

    由于精神疾病的特殊性,知情同意的對象可能是弱勢受試者,包括無民事行為能力人或限制民事行為能力人。此時,可參考《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》2020年版相關(guān)要求,在知情同意過程中請監(jiān)護人共同參與,同時盡可能獲得受試者的同意。若受試者或其監(jiān)護人缺乏閱讀能力,則應(yīng)有一位公正的見證人進行見證,同時在知情同意書上簽字,并注明聯(lián)系方式和日期,以證明受試者或其監(jiān)護人就知情同意書和其他文字資料得到了研究者準(zhǔn)確的解釋,并理解相關(guān)內(nèi)容,同意提供生物樣本。

    對于生物樣本的使用,同樣受到倫理委員會的監(jiān)管。值得注意的是,如何在無明確具體用途的未來研究項目中使用樣本,需要獲得捐贈者的廣泛性知情同意[9]。衛(wèi)健委《管理辦法》(2016年12月起施行)對豁免知情同意的兩種情況作了規(guī)定:(1)利用可識別身份信息的人體材料或數(shù)據(jù)進行研究,已無法找到該受試者,且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的;(2)生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書,同意所捐獻樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的[18]。

    生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、儲存和使用必須做到對樣本捐贈者的尊重、隱私保護和保密[16],須保證樣本信息的機密性。對于精神疾病的樣本捐獻者而言,長期承受著病恥感、污名化帶來的傷害,因此隱私保護尤為重要。衛(wèi)健委《管理辦法》中也指出:未經(jīng)授權(quán)不得將受試者個人信息向第三方透露[18]。對于樣本管理系統(tǒng)而言,存儲的樣本信息應(yīng)進行匿名或編碼,編碼的密鑰必須由生物樣本庫管理員保存;同樣的,研究人員也只能使用匿名或編碼的材料,同時需要限制第三方對生物樣本及其信息的訪問[17]。

    作為弱勢人群,精神疾病患者的個人權(quán)益需要臨床研究者、倫理委員會等各方的重視和保障。而規(guī)范的知情同意過程、倫理委員會對項目的嚴(yán)格審查以及跟蹤審查是保障其權(quán)益的重要環(huán)節(jié)。

    2.2 樣本同質(zhì)化判斷 在樣本采集時,對疾病的診斷、分類尤為重要。精神疾病的另一大特殊性是缺乏客觀的診斷性指標(biāo)如生物標(biāo)志物等,大大阻礙了臨床診斷和個性化診療的實施[8]。精神疾病的診斷主要依據(jù)臨床診斷訪談得到的癥狀學(xué)診斷,更多依賴于精神科醫(yī)生的經(jīng)驗和臨床觀察,以及精神科量表等癥狀報告,而非生物學(xué)證據(jù)[19]。為保證入組患者診斷過程及診斷的一致性,臨床上通常使用一些定式臨床訪談工具,如定式臨床檢查(病人版)、簡明國際神經(jīng)精神訪談(MINI-international neuropsychiatric interview,MINI)等。在臨床工作中,盡管MINI在精神疾病診斷中具有較高的信效度,且平均訪談時間較定式臨床檢查(病人版)大大縮短,但仍需要15 min左右[20],僅依靠研究醫(yī)生在門診過程中完成的可行性并不高。目前MINI更多地被用于藥物臨床實驗,由專門的量表評分員進行評估。通常而言,量表是具有豐富經(jīng)驗的精神科醫(yī)生對患者進行診斷的輔助工具[21],其診斷是否準(zhǔn)確直接影響到生物樣本的歸屬。

    其次,診斷標(biāo)準(zhǔn)的選取也會對樣本的臨床診斷產(chǎn)生偏倚。目前國內(nèi)臨床上對精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考ICD-10,而科研項目更傾向于參考DSM-5。使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn),會對生物樣本的界定產(chǎn)生質(zhì)的差別。例如在DSM-5中,廣泛性焦慮障礙的診斷至少需要持續(xù)6個月的病程[22],而在ICD-10中,對其的診斷要點是“一次發(fā)作中,患者必須在至少數(shù)周(通常為數(shù)月)內(nèi)的大多數(shù)時間存在焦慮的原發(fā)癥狀”。

    因此,在精神疾病生物樣本采集時,無論是多中心還是單中心,均需要保證研究方案、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation practice,SOP)的統(tǒng)一。對于多中心開展的樣本采集,加強對相關(guān)人員的培訓(xùn)、提升各中心的同質(zhì)化水平尤為重要。首先,各中心均應(yīng)明確研究方案,根據(jù)方案所述的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用統(tǒng)一的量表和評價方式進行評估,且在方案設(shè)計時盡可能采用MINI等定式臨床檢查。其次,建立并實施統(tǒng)一的SOP,保證在生物樣本采集、處理、儲存、使用等各個環(huán)節(jié)人員操作的一致性。第三,加強對研究人員的培訓(xùn),對于精神疾病而言,尤其應(yīng)加強對量表評定一致性的培訓(xùn),通過考核后方可進行樣本采集相關(guān)工作。對于單中心的樣本收集,一般由項目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)對項目組成員進行相關(guān)的培訓(xùn)和考核;多中心則一般由發(fā)起單位負(fù)責(zé)培訓(xùn)。從方案到SOP的制定、培訓(xùn),再到落實執(zhí)行,實現(xiàn)生物樣本采集同質(zhì)化的目標(biāo)。

    2.3 信息化建設(shè) 現(xiàn)代生物樣本庫的建設(shè)應(yīng)基于實現(xiàn)生物樣本庫價值化的目標(biāo)。生物樣本庫是人體組織和個人信息資源的集合[23],生物樣本是其背后大量臨床信息的物質(zhì)載體。如何將結(jié)構(gòu)化與非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)、檢驗報告、影像數(shù)據(jù)等資源進行有效處理,以便于研究者們進行有效管理、深入挖掘樣本信息,并將樣本信息進行最大化利用,是生物樣本庫的真正價值所在。除了標(biāo)準(zhǔn)化的樣本,標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理是決定生物樣本庫質(zhì)量的另一重要環(huán)節(jié)。通過標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理、結(jié)構(gòu)化的語言使得樣本庫背后的大量數(shù)據(jù)資源能夠被使用,是生物樣本庫信息化建設(shè)的內(nèi)在要求。

    近年來國內(nèi)各級精神病??漆t(yī)院及綜合醫(yī)院的生物樣本庫普遍受到電子信息化建設(shè)水平參差不齊的制約,缺乏共享的基礎(chǔ)。而數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化程度較低會導(dǎo)致臨床研究無法更多地挖掘樣本背后的信息。這些現(xiàn)狀也使得不斷有信息化技術(shù)涌進生物樣本庫信息化管理體系。語義分析作為人工智能技術(shù)的一個分支,在整理樣本捐獻者的臨床信息方面發(fā)揮了重要的作用,對從HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)中獲取的患者基本信息、門診和住院、檢驗、影像等大量數(shù)據(jù)進行關(guān)鍵信息提取,方便研究者進行篩選和統(tǒng)計;文本分類和聚類幫助研究者在大型隊列研究中實現(xiàn)樣本的自動分類;智能檢索則起到挖掘和提取數(shù)據(jù)池中有效信息的功能[24]。因此,運用人工智能、區(qū)塊鏈等新興技術(shù),為樣本信息共享搭建安全、可及性強的信息化管理體系,是生物樣本庫信息化建設(shè)的外在要求。

    2.4 質(zhì)量管理體系 生物樣本庫的質(zhì)量管理體系是保障后續(xù)研究的基石。根據(jù)2018年最新發(fā)布的ISO 20387:2018標(biāo)準(zhǔn)《生物技術(shù)-生物樣本保藏-生物樣本庫通用要求》,構(gòu)建體系化、標(biāo)準(zhǔn)化的文件模式[25],同時在醫(yī)院等運行機構(gòu)管理層面建立嚴(yán)格的“治理體系”[17],在運行過程中進行系統(tǒng)及局部質(zhì)量持續(xù)改進,將是樣本庫質(zhì)量管理的根本保證。

    2.5 共享機制 我國生物樣本庫大多數(shù)服務(wù)于特定的研究項目,存在一些弊端:“私庫”泛濫、樣本所有者共享意愿低;共享機制、共享平臺不完善;缺乏統(tǒng)一的樣本信息關(guān)聯(lián)模式;易出現(xiàn)知情同意、隱私泄露等倫理問題和法律問題[24]。由于精神疾病的特殊性,這些問題在精神疾病樣本庫的運行過程中更加凸顯,因此亟需建立統(tǒng)一的生物樣本收集、處置、儲存的管理機制。

    生物樣本庫能夠共享的前提是標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本以及信息化技術(shù)平臺,同時建立利益分配合理的共享機制。區(qū)塊鏈技術(shù)的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)使得其構(gòu)建的生態(tài)系統(tǒng)具備極高的安全性,同時具備可溯源、不可篡改、高冗余、成本低等屬性,可有效解決生物樣本信息集成數(shù)據(jù)泄露、生物樣本捐獻者隱私保護和倫理問題,從而使得上述生物樣本庫數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)安全、共享在技術(shù)上得到充分的保障[24]。

    3 結(jié)語

    隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速推進,對精神疾病生物樣本的需求不斷加大,對生物樣本庫的建設(shè)也提出了更高的要求。同時,精神病學(xué)生物樣本庫的建設(shè)也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了基石,助推學(xué)科的深入和快速發(fā)展[10]。

    我國生物樣本庫的倫理審查仍在不斷學(xué)習(xí)改進中。對于精神疾病患者,應(yīng)更多關(guān)注其權(quán)益的保護,加強對樣本采集項目科學(xué)性、必要性的審核,切忌讓“泛知情同意”流于形式;同時加強對受試者撤回知情權(quán)、利用樣本二次研究的再次知情同意等環(huán)節(jié)的審核。利用信息化系統(tǒng)加強對患者的隱私保護,已成為樣本庫管理系統(tǒng)發(fā)展的必然選擇。

    同質(zhì)化是精神疾病生物樣本庫建設(shè)的難點之一。實現(xiàn)生物樣本采集同質(zhì)化,需要從管理體系、方案落實、信息化系統(tǒng)等多個角度考慮。筆者認(rèn)為通過標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量管理體系的建設(shè),統(tǒng)一的研究方案和SOP的落實,從“人”的角度去實現(xiàn)同質(zhì)化;同時在信息系統(tǒng)中構(gòu)建結(jié)構(gòu)化的計算機語言以及標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理模式來實現(xiàn)“機”的角度的同質(zhì)化,使來源于不同中心、不同患者的樣本信息能夠進行同質(zhì)化分析,從而為樣本及其數(shù)據(jù)信息的共享奠定基礎(chǔ)。利用人工智能技術(shù)、區(qū)塊鏈技術(shù)更加深入挖掘樣本信息,推動精神疾病生物樣本庫的合作共享,將是精神疾病生物樣本庫的重要發(fā)展方向之一。

    通過上述精神疾病生物樣本庫建設(shè)中遇到的實際問題,結(jié)合現(xiàn)階段生物樣本庫發(fā)展的趨勢,精神疾病生物樣本庫將逐步從“規(guī)范化”(包括樣本庫的管理、知情同意、樣本信息的采集)、“標(biāo)準(zhǔn)化”(包括樣本評估、樣本出入庫等操作)走向更高層次的“集約化、共享化”,減少不必要的重復(fù)建設(shè),降低成本,真正提高樣本使用率和成果轉(zhuǎn)化率。

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