• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    精神疾病生物樣本庫建設(shè)的實踐與探討

    2022-11-25 14:27:05洪秀娟凌云翔黃金濤錢敏才
    浙江醫(yī)學(xué) 2022年4期
    關(guān)鍵詞:精神疾病知情樣本

    洪秀娟 凌云翔 黃金濤 錢敏才

    當(dāng)前,人類的疾病譜正逐漸從慢性軀體性疾病向精神神經(jīng)性疾病轉(zhuǎn)變[1]。精神疾病主要包括精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁障礙、焦慮障礙等,這類疾病具有高度遺傳[2]、受多基因調(diào)控的特點[3]。越來越多的證據(jù)表明,主要精神疾病之間存在病因?qū)W重疊及共同的遺傳性變異[4-5]。然而,將基因檢測等手段用于精神疾病的診斷與風(fēng)險預(yù)測仍缺乏足夠的證據(jù)或臨床指南支持。無論是將精神疾病基因組學(xué)的研究應(yīng)用于疾病早期診斷和精準(zhǔn)分類的診斷基因測試,還是將藥物基因組學(xué)的研究應(yīng)用于臨床治療,精神病學(xué)的研究仍落后于其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[3]。在臨床診斷和治療、早期療效預(yù)測等方面,精神病學(xué)依舊缺乏可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。精神疾病個體對藥物反應(yīng)差異大,可能受到多個基因的影響。通過運用下一代測序、反向表型、基因網(wǎng)絡(luò)等一系列新興基因組技術(shù),即使具備復(fù)雜特質(zhì)的精神疾病也能在診斷和治療上取得新的突破[6]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展以及生物學(xué)標(biāo)志物的進一步探索,各種生物學(xué)標(biāo)志物之間以及其與影像學(xué)標(biāo)志物之間交互作用的研究越來越深入,將極大地推動精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展。精神疾病生物樣本庫作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重要的支撐服務(wù)平臺,大大縮短了從實驗室到臨床的進程,在精神病學(xué)的研究中起著橋梁作用[7]。本文主要對精神疾病生物樣本庫建設(shè)過程,包括精神疾病患者的知情同意、隱私保護等倫理問題以及樣本和數(shù)據(jù)同質(zhì)化、質(zhì)量體系建設(shè)、信息化建設(shè)等影響生物樣本庫質(zhì)量的關(guān)鍵問題展開討論。

    1 精神疾病生物樣本庫概述

    1.1 簡介 生物樣本庫也被稱為生物銀行,可分為族群資料庫、以疾病為導(dǎo)向的生物樣本庫、組織生物樣本庫三大類[8]。相較于族群資料庫,以疾病為導(dǎo)向的生物樣本庫具有嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn),其目的主要是通過收集患者樣本來確定疾病的特定暴露因素。臨床研究者通過專業(yè)化收集生物樣本和相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進行大規(guī)模研究。

    精神疾病生物樣本庫是以精神疾病為基礎(chǔ)開展人體生物樣本及其相關(guān)信息的收集、存儲的生物樣本庫。將生物樣本庫引入精神病學(xué)帶來的挑戰(zhàn)是使診斷標(biāo)準(zhǔn)較當(dāng)前《國際疾病分類(第十版)》(international classification of diseases 10,ICD-10)或《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第五版)》(diagnostic and statistical manual of mental disorders 5,DSM-5)診斷類別更符合患有疾病個體的生物學(xué)特征;同時可以利用生物學(xué)的臨床標(biāo)準(zhǔn)對診斷或跨診斷亞組進行分層[9]。與其他類別的生物樣本庫一樣,精神疾病生物樣本庫的發(fā)展需要滿足標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、高度依賴信息化建設(shè)、多中心聯(lián)合和資源共享等要求[10]。

    1.2 特點 隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,精神疾病生物樣本庫逐漸從傳統(tǒng)的生物樣本向分子生物學(xué)研究的生物樣本和影像學(xué)樣本整合的生物樣本庫發(fā)展。這種整合正是影像遺傳學(xué)在精神疾病個體化診療中應(yīng)用的基石[11]。精神疾病患者的腦影像與生物樣本的分子生物學(xué)研究,在精神病學(xué)如精神分裂癥、雙相情感障礙等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中起著積極的推動作用。

    1.3 建設(shè)現(xiàn)狀 隨著科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,生物樣本庫的模式從最初基于某一特定研究需求而開展的小作坊式樣本庫轉(zhuǎn)化為政府支持的疾病樣本庫、大型隊列樣本庫、商業(yè)化生物樣本庫等[12]。歐美發(fā)達國家及WHO投入了大量資金建立大型生物樣本庫,最具代表性的有英國生物樣本庫、丹麥國家生物樣本庫、美國國家癌癥研究所牽頭建立的人類組織協(xié)作網(wǎng)絡(luò)等[7]。這些樣本庫包含了數(shù)以億計的患者和健康群體的組織、器官等生物樣本,為生命科學(xué)基礎(chǔ)研究等留下了寶貴的資源。

    盡管近10余年,Web of ScienceTM核心合集數(shù)據(jù)庫有2 000余篇關(guān)于生物樣本庫的文獻發(fā)表[12],但目前為止,關(guān)于精神疾病生物樣本庫的相關(guān)報道仍十分少見。國內(nèi)主要有腫瘤[13-14]、呼吸道疾病[15]等生物樣本庫,如中山大學(xué)腫瘤防治中心資源庫等。據(jù)筆者了解,在精神疾病生物樣本庫的建設(shè)中,國內(nèi)如中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院牽頭的多中心大型隊列樣本庫已具備一定的規(guī)模,并有相對完善的培訓(xùn)、共享機制;而筆者所在醫(yī)院的精神疾病生物樣本庫仍處于以滿足某一特定研究需求而開展的小規(guī)模收集保存的第一代樣本庫階段,在樣本庫的頂層設(shè)計、規(guī)范上還有很長的路要走。

    2 精神疾病生物樣本庫的建設(shè)難點

    2.1 倫理要求 隨著涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展,對于生物樣本庫倫理審查也提出了一系列要求,目前主要法規(guī)文件有國際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會在2016年更新的《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理指南》、國家衛(wèi)健委同年發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查管理辦法》(以下簡稱衛(wèi)健委《管理辦法》)[16]。

    在生物樣本采集的實踐過程中,課題應(yīng)取得倫理委員會審批通過并獲得倫理批件,且有明確的實施方案,同時應(yīng)取得生物樣本采集對象充分的知情同意,并保障其權(quán)益。而對于無明確研究項目或具體用途的未來研究,若需要預(yù)先收集某一類疾病的生物樣本,一種可行的方案是采用所在單位已獲得倫理委員會批準(zhǔn)的臨床生物樣本采集知情同意書,取得生物樣本采集者的充分知情同意,保障捐獻者的隨時退出權(quán)、研究信息知曉權(quán)和隱私保護權(quán)等權(quán)益[17]。

    由于精神疾病的特殊性,知情同意的對象可能是弱勢受試者,包括無民事行為能力人或限制民事行為能力人。此時,可參考《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》2020年版相關(guān)要求,在知情同意過程中請監(jiān)護人共同參與,同時盡可能獲得受試者的同意。若受試者或其監(jiān)護人缺乏閱讀能力,則應(yīng)有一位公正的見證人進行見證,同時在知情同意書上簽字,并注明聯(lián)系方式和日期,以證明受試者或其監(jiān)護人就知情同意書和其他文字資料得到了研究者準(zhǔn)確的解釋,并理解相關(guān)內(nèi)容,同意提供生物樣本。

    對于生物樣本的使用,同樣受到倫理委員會的監(jiān)管。值得注意的是,如何在無明確具體用途的未來研究項目中使用樣本,需要獲得捐贈者的廣泛性知情同意[9]。衛(wèi)健委《管理辦法》(2016年12月起施行)對豁免知情同意的兩種情況作了規(guī)定:(1)利用可識別身份信息的人體材料或數(shù)據(jù)進行研究,已無法找到該受試者,且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的;(2)生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書,同意所捐獻樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的[18]。

    生物樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)的采集、儲存和使用必須做到對樣本捐贈者的尊重、隱私保護和保密[16],須保證樣本信息的機密性。對于精神疾病的樣本捐獻者而言,長期承受著病恥感、污名化帶來的傷害,因此隱私保護尤為重要。衛(wèi)健委《管理辦法》中也指出:未經(jīng)授權(quán)不得將受試者個人信息向第三方透露[18]。對于樣本管理系統(tǒng)而言,存儲的樣本信息應(yīng)進行匿名或編碼,編碼的密鑰必須由生物樣本庫管理員保存;同樣的,研究人員也只能使用匿名或編碼的材料,同時需要限制第三方對生物樣本及其信息的訪問[17]。

    作為弱勢人群,精神疾病患者的個人權(quán)益需要臨床研究者、倫理委員會等各方的重視和保障。而規(guī)范的知情同意過程、倫理委員會對項目的嚴(yán)格審查以及跟蹤審查是保障其權(quán)益的重要環(huán)節(jié)。

    2.2 樣本同質(zhì)化判斷 在樣本采集時,對疾病的診斷、分類尤為重要。精神疾病的另一大特殊性是缺乏客觀的診斷性指標(biāo)如生物標(biāo)志物等,大大阻礙了臨床診斷和個性化診療的實施[8]。精神疾病的診斷主要依據(jù)臨床診斷訪談得到的癥狀學(xué)診斷,更多依賴于精神科醫(yī)生的經(jīng)驗和臨床觀察,以及精神科量表等癥狀報告,而非生物學(xué)證據(jù)[19]。為保證入組患者診斷過程及診斷的一致性,臨床上通常使用一些定式臨床訪談工具,如定式臨床檢查(病人版)、簡明國際神經(jīng)精神訪談(MINI-international neuropsychiatric interview,MINI)等。在臨床工作中,盡管MINI在精神疾病診斷中具有較高的信效度,且平均訪談時間較定式臨床檢查(病人版)大大縮短,但仍需要15 min左右[20],僅依靠研究醫(yī)生在門診過程中完成的可行性并不高。目前MINI更多地被用于藥物臨床實驗,由專門的量表評分員進行評估。通常而言,量表是具有豐富經(jīng)驗的精神科醫(yī)生對患者進行診斷的輔助工具[21],其診斷是否準(zhǔn)確直接影響到生物樣本的歸屬。

    其次,診斷標(biāo)準(zhǔn)的選取也會對樣本的臨床診斷產(chǎn)生偏倚。目前國內(nèi)臨床上對精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考ICD-10,而科研項目更傾向于參考DSM-5。使用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn),會對生物樣本的界定產(chǎn)生質(zhì)的差別。例如在DSM-5中,廣泛性焦慮障礙的診斷至少需要持續(xù)6個月的病程[22],而在ICD-10中,對其的診斷要點是“一次發(fā)作中,患者必須在至少數(shù)周(通常為數(shù)月)內(nèi)的大多數(shù)時間存在焦慮的原發(fā)癥狀”。

    因此,在精神疾病生物樣本采集時,無論是多中心還是單中心,均需要保證研究方案、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation practice,SOP)的統(tǒng)一。對于多中心開展的樣本采集,加強對相關(guān)人員的培訓(xùn)、提升各中心的同質(zhì)化水平尤為重要。首先,各中心均應(yīng)明確研究方案,根據(jù)方案所述的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用統(tǒng)一的量表和評價方式進行評估,且在方案設(shè)計時盡可能采用MINI等定式臨床檢查。其次,建立并實施統(tǒng)一的SOP,保證在生物樣本采集、處理、儲存、使用等各個環(huán)節(jié)人員操作的一致性。第三,加強對研究人員的培訓(xùn),對于精神疾病而言,尤其應(yīng)加強對量表評定一致性的培訓(xùn),通過考核后方可進行樣本采集相關(guān)工作。對于單中心的樣本收集,一般由項目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)對項目組成員進行相關(guān)的培訓(xùn)和考核;多中心則一般由發(fā)起單位負(fù)責(zé)培訓(xùn)。從方案到SOP的制定、培訓(xùn),再到落實執(zhí)行,實現(xiàn)生物樣本采集同質(zhì)化的目標(biāo)。

    2.3 信息化建設(shè) 現(xiàn)代生物樣本庫的建設(shè)應(yīng)基于實現(xiàn)生物樣本庫價值化的目標(biāo)。生物樣本庫是人體組織和個人信息資源的集合[23],生物樣本是其背后大量臨床信息的物質(zhì)載體。如何將結(jié)構(gòu)化與非結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)、檢驗報告、影像數(shù)據(jù)等資源進行有效處理,以便于研究者們進行有效管理、深入挖掘樣本信息,并將樣本信息進行最大化利用,是生物樣本庫的真正價值所在。除了標(biāo)準(zhǔn)化的樣本,標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理是決定生物樣本庫質(zhì)量的另一重要環(huán)節(jié)。通過標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理、結(jié)構(gòu)化的語言使得樣本庫背后的大量數(shù)據(jù)資源能夠被使用,是生物樣本庫信息化建設(shè)的內(nèi)在要求。

    近年來國內(nèi)各級精神病??漆t(yī)院及綜合醫(yī)院的生物樣本庫普遍受到電子信息化建設(shè)水平參差不齊的制約,缺乏共享的基礎(chǔ)。而數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化程度較低會導(dǎo)致臨床研究無法更多地挖掘樣本背后的信息。這些現(xiàn)狀也使得不斷有信息化技術(shù)涌進生物樣本庫信息化管理體系。語義分析作為人工智能技術(shù)的一個分支,在整理樣本捐獻者的臨床信息方面發(fā)揮了重要的作用,對從HIS、LIS、PACS等系統(tǒng)中獲取的患者基本信息、門診和住院、檢驗、影像等大量數(shù)據(jù)進行關(guān)鍵信息提取,方便研究者進行篩選和統(tǒng)計;文本分類和聚類幫助研究者在大型隊列研究中實現(xiàn)樣本的自動分類;智能檢索則起到挖掘和提取數(shù)據(jù)池中有效信息的功能[24]。因此,運用人工智能、區(qū)塊鏈等新興技術(shù),為樣本信息共享搭建安全、可及性強的信息化管理體系,是生物樣本庫信息化建設(shè)的外在要求。

    2.4 質(zhì)量管理體系 生物樣本庫的質(zhì)量管理體系是保障后續(xù)研究的基石。根據(jù)2018年最新發(fā)布的ISO 20387:2018標(biāo)準(zhǔn)《生物技術(shù)-生物樣本保藏-生物樣本庫通用要求》,構(gòu)建體系化、標(biāo)準(zhǔn)化的文件模式[25],同時在醫(yī)院等運行機構(gòu)管理層面建立嚴(yán)格的“治理體系”[17],在運行過程中進行系統(tǒng)及局部質(zhì)量持續(xù)改進,將是樣本庫質(zhì)量管理的根本保證。

    2.5 共享機制 我國生物樣本庫大多數(shù)服務(wù)于特定的研究項目,存在一些弊端:“私庫”泛濫、樣本所有者共享意愿低;共享機制、共享平臺不完善;缺乏統(tǒng)一的樣本信息關(guān)聯(lián)模式;易出現(xiàn)知情同意、隱私泄露等倫理問題和法律問題[24]。由于精神疾病的特殊性,這些問題在精神疾病樣本庫的運行過程中更加凸顯,因此亟需建立統(tǒng)一的生物樣本收集、處置、儲存的管理機制。

    生物樣本庫能夠共享的前提是標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本以及信息化技術(shù)平臺,同時建立利益分配合理的共享機制。區(qū)塊鏈技術(shù)的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)使得其構(gòu)建的生態(tài)系統(tǒng)具備極高的安全性,同時具備可溯源、不可篡改、高冗余、成本低等屬性,可有效解決生物樣本信息集成數(shù)據(jù)泄露、生物樣本捐獻者隱私保護和倫理問題,從而使得上述生物樣本庫數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)安全、共享在技術(shù)上得到充分的保障[24]。

    3 結(jié)語

    隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速推進,對精神疾病生物樣本的需求不斷加大,對生物樣本庫的建設(shè)也提出了更高的要求。同時,精神病學(xué)生物樣本庫的建設(shè)也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了基石,助推學(xué)科的深入和快速發(fā)展[10]。

    我國生物樣本庫的倫理審查仍在不斷學(xué)習(xí)改進中。對于精神疾病患者,應(yīng)更多關(guān)注其權(quán)益的保護,加強對樣本采集項目科學(xué)性、必要性的審核,切忌讓“泛知情同意”流于形式;同時加強對受試者撤回知情權(quán)、利用樣本二次研究的再次知情同意等環(huán)節(jié)的審核。利用信息化系統(tǒng)加強對患者的隱私保護,已成為樣本庫管理系統(tǒng)發(fā)展的必然選擇。

    同質(zhì)化是精神疾病生物樣本庫建設(shè)的難點之一。實現(xiàn)生物樣本采集同質(zhì)化,需要從管理體系、方案落實、信息化系統(tǒng)等多個角度考慮。筆者認(rèn)為通過標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量管理體系的建設(shè),統(tǒng)一的研究方案和SOP的落實,從“人”的角度去實現(xiàn)同質(zhì)化;同時在信息系統(tǒng)中構(gòu)建結(jié)構(gòu)化的計算機語言以及標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)管理模式來實現(xiàn)“機”的角度的同質(zhì)化,使來源于不同中心、不同患者的樣本信息能夠進行同質(zhì)化分析,從而為樣本及其數(shù)據(jù)信息的共享奠定基礎(chǔ)。利用人工智能技術(shù)、區(qū)塊鏈技術(shù)更加深入挖掘樣本信息,推動精神疾病生物樣本庫的合作共享,將是精神疾病生物樣本庫的重要發(fā)展方向之一。

    通過上述精神疾病生物樣本庫建設(shè)中遇到的實際問題,結(jié)合現(xiàn)階段生物樣本庫發(fā)展的趨勢,精神疾病生物樣本庫將逐步從“規(guī)范化”(包括樣本庫的管理、知情同意、樣本信息的采集)、“標(biāo)準(zhǔn)化”(包括樣本評估、樣本出入庫等操作)走向更高層次的“集約化、共享化”,減少不必要的重復(fù)建設(shè),降低成本,真正提高樣本使用率和成果轉(zhuǎn)化率。

    猜你喜歡
    精神疾病知情樣本
    輕型精神疾病的診斷與治療
    用樣本估計總體復(fù)習(xí)點撥
    “無形”的病痛——關(guān)懷精神疾病人群
    3 當(dāng)我們失去健康:精神疾病
    推動醫(yī)改的“直銷樣本”
    隨機微分方程的樣本Lyapunov二次型估計
    知情圖報
    小演奏家(2016年5期)2016-05-14 15:11:12
    村企共贏的樣本
    淺析知情同意在藥物臨床試驗中的實施
    靜??h人大常委會組織知情觀察
    天津人大(2015年9期)2015-11-24 03:26:13
    18在线观看网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 在线观看人妻少妇| 十八禁网站网址无遮挡| 亚洲熟女精品中文字幕| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 精品少妇内射三级| 青春草国产在线视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲色图综合在线观看| 久久久久久人妻| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产高清不卡午夜福利| 人人妻人人澡人人看| 国国产精品蜜臀av免费| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲第一av免费看| 人成视频在线观看免费观看| 国产激情久久老熟女| 热99国产精品久久久久久7| 新久久久久国产一级毛片| 黄色配什么色好看| 日韩制服骚丝袜av| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 亚洲av福利一区| 9191精品国产免费久久| 丝袜喷水一区| 边亲边吃奶的免费视频| 欧美国产精品一级二级三级| 国产黄色视频一区二区在线观看| 免费看不卡的av| 22中文网久久字幕| 国产亚洲欧美精品永久| 美女国产高潮福利片在线看| 久久这里有精品视频免费| 欧美xxⅹ黑人| 多毛熟女@视频| 曰老女人黄片| 日韩一区二区视频免费看| 免费观看在线日韩| 欧美精品国产亚洲| 美女国产高潮福利片在线看| 宅男免费午夜| 两性夫妻黄色片 | 丁香六月天网| 18+在线观看网站| 国产精品一区二区在线观看99| 丝袜人妻中文字幕| 国产成人精品婷婷| 亚洲,一卡二卡三卡| 欧美人与性动交α欧美软件 | 国产av精品麻豆| 久久99精品国语久久久| 亚洲成国产人片在线观看| 欧美性感艳星| 免费日韩欧美在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 午夜视频国产福利| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| freevideosex欧美| 成人手机av| 69精品国产乱码久久久| 一区二区av电影网| 一级毛片 在线播放| 亚洲内射少妇av| 日日爽夜夜爽网站| 国产 精品1| 最近的中文字幕免费完整| 男女免费视频国产| 欧美激情极品国产一区二区三区 | av播播在线观看一区| 精品国产露脸久久av麻豆| 美女福利国产在线| av卡一久久| 久久精品国产综合久久久 | 亚洲国产成人一精品久久久| 丝瓜视频免费看黄片| 国产成人精品一,二区| 欧美激情 高清一区二区三区| videosex国产| 制服丝袜香蕉在线| 超色免费av| 国产国语露脸激情在线看| 各种免费的搞黄视频| 国产精品欧美亚洲77777| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 99久久综合免费| 一二三四在线观看免费中文在 | 寂寞人妻少妇视频99o| 男人操女人黄网站| 日韩欧美精品免费久久| 精品人妻在线不人妻| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 欧美精品av麻豆av| 婷婷成人精品国产| 大陆偷拍与自拍| av免费在线看不卡| 最近的中文字幕免费完整| 尾随美女入室| 日本午夜av视频| 男男h啪啪无遮挡| 国产乱人偷精品视频| 香蕉丝袜av| 黑人高潮一二区| 下体分泌物呈黄色| 十八禁网站网址无遮挡| 少妇的丰满在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 成年动漫av网址| 母亲3免费完整高清在线观看 | 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲伊人色综图| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 制服人妻中文乱码| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产高清国产精品国产三级| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 99九九在线精品视频| 一级爰片在线观看| 亚洲精品自拍成人| 亚洲色图综合在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 日韩一本色道免费dvd| 青青草视频在线视频观看| 久久久久久人妻| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产成人精品婷婷| 中文字幕制服av| 大陆偷拍与自拍| 亚洲内射少妇av| 欧美成人午夜精品| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩大片免费观看网站| 99热这里只有是精品在线观看| 大香蕉久久网| 有码 亚洲区| 国产亚洲一区二区精品| videosex国产| 亚洲精品国产色婷婷电影| 妹子高潮喷水视频| 男女免费视频国产| 久久热在线av| videos熟女内射| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 精品少妇久久久久久888优播| 熟妇人妻不卡中文字幕| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产成人av激情在线播放| 亚洲图色成人| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产精品久久久久久av不卡| 欧美变态另类bdsm刘玥| 精品国产乱码久久久久久小说| 人妻人人澡人人爽人人| 另类亚洲欧美激情| 日本vs欧美在线观看视频| 在线 av 中文字幕| 国产精品国产av在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品一区www在线观看| 久久久久久久久久成人| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产精品99久久99久久久不卡 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日本vs欧美在线观看视频| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久久久久久久久人人人人人人| 男女国产视频网站| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产精品 国内视频| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲av国产av综合av卡| 国产成人a∨麻豆精品| 老女人水多毛片| 大话2 男鬼变身卡| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲av综合色区一区| 久热这里只有精品99| 免费av不卡在线播放| 久久99蜜桃精品久久| 少妇人妻久久综合中文| 国产av国产精品国产| 蜜桃国产av成人99| 亚洲精品一二三| 亚洲第一区二区三区不卡| 18在线观看网站| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲欧洲日产国产| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 97精品久久久久久久久久精品| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | av视频免费观看在线观看| 大陆偷拍与自拍| 欧美日韩精品成人综合77777| 在线观看国产h片| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 97在线人人人人妻| 国产精品不卡视频一区二区| 国产熟女欧美一区二区| 一区在线观看完整版| 搡老乐熟女国产| 下体分泌物呈黄色| 精品人妻在线不人妻| 人成视频在线观看免费观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一本久久精品| 中文字幕亚洲精品专区| 免费看光身美女| 观看av在线不卡| 日本av手机在线免费观看| 亚洲精品456在线播放app| 不卡视频在线观看欧美| 久久精品国产自在天天线| 国产精品熟女久久久久浪| 精品少妇黑人巨大在线播放| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲综合精品二区| 亚洲美女搞黄在线观看| 捣出白浆h1v1| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品欧美亚洲77777| 久久久久国产精品人妻一区二区| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲国产av影院在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| av在线app专区| 青青草视频在线视频观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产精品免费大片| a 毛片基地| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲av中文av极速乱| 黄色怎么调成土黄色| 97精品久久久久久久久久精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲欧美成人精品一区二区| 91国产中文字幕| 青青草视频在线视频观看| 婷婷色av中文字幕| 国产探花极品一区二区| 波多野结衣一区麻豆| 日日摸夜夜添夜夜爱| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 国产视频首页在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 赤兔流量卡办理| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美性感艳星| 久热久热在线精品观看| 国产成人一区二区在线| 两性夫妻黄色片 | av黄色大香蕉| 看非洲黑人一级黄片| 熟女人妻精品中文字幕| 男女免费视频国产| 日韩免费高清中文字幕av| 99国产精品免费福利视频| 色哟哟·www| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲av成人精品一二三区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 欧美xxⅹ黑人| 午夜福利影视在线免费观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久亚洲国产成人精品v| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产成人精品一,二区| 日韩精品有码人妻一区| 久久久久久人人人人人| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产69精品久久久久777片| 男的添女的下面高潮视频| 精品久久久精品久久久| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久青草综合色| 热99久久久久精品小说推荐| 国产精品三级大全| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲图色成人| 免费在线观看黄色视频的| 狂野欧美激情性bbbbbb| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 免费在线观看黄色视频的| 国产1区2区3区精品| 如何舔出高潮| 亚洲国产日韩一区二区| 一区在线观看完整版| av卡一久久| 亚洲伊人色综图| 亚洲av日韩在线播放| 欧美性感艳星| 自线自在国产av| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产精品免费大片| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 成人亚洲精品一区在线观看| 精品午夜福利在线看| 少妇人妻精品综合一区二区| 精品酒店卫生间| 国产一区亚洲一区在线观看| 韩国av在线不卡| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲欧美清纯卡通| av.在线天堂| 久久午夜福利片| 黄色配什么色好看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美激情 高清一区二区三区| 夫妻午夜视频| 赤兔流量卡办理| 2018国产大陆天天弄谢| 在线观看免费视频网站a站| 日韩中字成人| 精品少妇久久久久久888优播| 少妇人妻 视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 三上悠亚av全集在线观看| 大陆偷拍与自拍| 2018国产大陆天天弄谢| 青春草国产在线视频| 亚洲av电影在线进入| 97在线视频观看| 国产爽快片一区二区三区| 男女下面插进去视频免费观看 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | av在线播放精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲成人av在线免费| 成人黄色视频免费在线看| 久久青草综合色| 丰满迷人的少妇在线观看| 一本大道久久a久久精品| 午夜视频国产福利| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产精品免费大片| 中文字幕制服av| 22中文网久久字幕| av卡一久久| 少妇的逼水好多| 国产成人免费观看mmmm| 一级黄片播放器| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲内射少妇av| 中文字幕免费在线视频6| 久久久久久久久久久久大奶| 久久午夜福利片| 亚洲国产精品999| av又黄又爽大尺度在线免费看| 999精品在线视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 99热全是精品| 久久99一区二区三区| 亚洲,一卡二卡三卡| 午夜免费观看性视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 国产xxxxx性猛交| 这个男人来自地球电影免费观看 | 中文天堂在线官网| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产又爽黄色视频| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲欧美清纯卡通| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产成人免费观看mmmm| 另类精品久久| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 午夜福利影视在线免费观看| 人妻一区二区av| 亚洲综合色网址| 超碰97精品在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产成人欧美| 少妇人妻 视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲国产av影院在线观看| 高清在线视频一区二区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 夜夜爽夜夜爽视频| 91久久精品国产一区二区三区| 国产精品国产av在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 色5月婷婷丁香| 国产成人av激情在线播放| 亚洲在久久综合| 久久97久久精品| 成人免费观看视频高清| 春色校园在线视频观看| 男女下面插进去视频免费观看 | 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美+日韩+精品| 国产一区亚洲一区在线观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 日韩三级伦理在线观看| 日本欧美视频一区| 女人精品久久久久毛片| 国产在线一区二区三区精| 成人国语在线视频| 久热这里只有精品99| 久久久久人妻精品一区果冻| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久 成人 亚洲| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲精品日本国产第一区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 日韩一区二区三区影片| 免费在线观看黄色视频的| 国产乱人偷精品视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 午夜免费观看性视频| 青春草亚洲视频在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 午夜老司机福利剧场| 亚洲av日韩在线播放| 最近的中文字幕免费完整| 成人手机av| 中文字幕免费在线视频6| 七月丁香在线播放| 久热这里只有精品99| 精品第一国产精品| 国产精品.久久久| av电影中文网址| 亚洲精品aⅴ在线观看| 99热全是精品| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产高清三级在线| 黑人猛操日本美女一级片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲成人手机| 午夜福利网站1000一区二区三区| 秋霞在线观看毛片| 日韩精品有码人妻一区| 国产日韩欧美在线精品| 国产亚洲最大av| 少妇被粗大的猛进出69影院 | www日本在线高清视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 九色成人免费人妻av| 中文字幕免费在线视频6| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久久网色| 国产精品国产三级专区第一集| 香蕉精品网在线| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日韩成人av中文字幕在线观看| 色94色欧美一区二区| 欧美人与性动交α欧美软件 | 欧美日韩亚洲高清精品| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 午夜福利乱码中文字幕| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲国产色片| 国产 一区精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 日韩电影二区| 男女边吃奶边做爰视频| 免费看光身美女| 一级毛片我不卡| 伊人亚洲综合成人网| 另类精品久久| 女人精品久久久久毛片| 久久久欧美国产精品| 中文字幕av电影在线播放| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产亚洲精品久久久com| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久久久精品性色| 精品一区二区三卡| 日本黄大片高清| 国产免费一区二区三区四区乱码| 午夜影院在线不卡| 少妇人妻久久综合中文| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| av在线观看视频网站免费| 在线免费观看不下载黄p国产| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 好男人视频免费观看在线| 在线天堂中文资源库| 丰满乱子伦码专区| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 黄色 视频免费看| av在线观看视频网站免费| 国产成人aa在线观看| 国产精品久久久久久久电影| 丝袜美足系列| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 精品亚洲乱码少妇综合久久| 日韩精品有码人妻一区| 国产淫语在线视频| 天美传媒精品一区二区| 国产成人精品久久久久久| 激情视频va一区二区三区| 亚洲伊人久久精品综合| 久久久欧美国产精品| 热re99久久国产66热| 母亲3免费完整高清在线观看 | 日本91视频免费播放| 欧美另类一区| 国产精品一区二区在线观看99| 水蜜桃什么品种好| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产免费视频播放在线视频| 一级片免费观看大全| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 日韩av免费高清视频| 久久久久精品人妻al黑| 在线 av 中文字幕| 国产一区二区在线观看日韩| 午夜福利乱码中文字幕| 久久韩国三级中文字幕| 男女边摸边吃奶| av线在线观看网站| av天堂久久9| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 少妇熟女欧美另类| 日日撸夜夜添| 亚洲,欧美精品.| 精品久久久精品久久久| 只有这里有精品99| 国产精品久久久av美女十八| xxxhd国产人妻xxx| 人成视频在线观看免费观看| 国产爽快片一区二区三区| 色婷婷av一区二区三区视频| 男女午夜视频在线观看 | 亚洲伊人色综图| 亚洲国产av影院在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲国产av影院在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产极品粉嫩免费观看在线| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲欧美一区二区三区国产| 视频在线观看一区二区三区| 三级国产精品片| 国产精品成人在线| 性色av一级| 制服诱惑二区| 欧美日韩亚洲高清精品| 成人国产麻豆网| 新久久久久国产一级毛片| 黑人高潮一二区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产淫语在线视频| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲在久久综合| 亚洲成人手机| 国产成人精品久久久久久| 少妇 在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日本黄色日本黄色录像| 午夜激情av网站| 亚洲国产精品专区欧美| 高清视频免费观看一区二区| 久久久久网色| 亚洲美女视频黄频| 欧美激情 高清一区二区三区| av不卡在线播放| 精品国产乱码久久久久久小说| av视频免费观看在线观看| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美精品一区二区免费开放| 日韩电影二区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 街头女战士在线观看网站| 国产日韩欧美在线精品| 在线观看免费高清a一片| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久久久久久亚洲中文字幕| 免费观看性生交大片5| 母亲3免费完整高清在线观看 | 一区二区日韩欧美中文字幕 | 日本黄色日本黄色录像| 亚洲欧美一区二区三区国产| 十分钟在线观看高清视频www| 免费看光身美女| 久久久久国产精品人妻一区二区| 日韩大片免费观看网站| 黄色配什么色好看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲精品乱久久久久久| 少妇高潮的动态图| 日韩一区二区三区影片| 国产成人精品婷婷| 伦理电影大哥的女人| 欧美日韩av久久| 一级毛片 在线播放| 免费大片黄手机在线观看| 欧美成人午夜精品| 一级片'在线观看视频|