精神科激越癥狀的診治進(jìn)展

翟倩 豐雷

激越是一種綜合征，包括躁動、易怒、焦慮以及缺乏特定目的的運動或言語過度或增多[1]，可表現(xiàn)為對刺激、身體或言語攻擊和非攻擊性行為的反應(yīng)增強[2]。在實際臨床中，激越癥狀的出現(xiàn)往往導(dǎo)致患者住院時間延長，醫(yī)療成本增加[2]。美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會認(rèn)為激越是精神分裂癥行為特征的一個組成部分，也是診斷躁郁癥的一個標(biāo)準(zhǔn)[3]。在美國，約21%的精神科急診患者存在激越癥狀[4]。最近一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)，2014年的某1周內(nèi)，在3個國家27家中心的精神科急診就診患者中，9.4%因急性激越就診[5]。急性激越在精神科急診和住院患者中較為常見，嚴(yán)重激越的患者可表現(xiàn)為沖動攻擊、自傷等行為[6]。某研究對1 000起精神病院暴力事件進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，約29%的事件是由伴明顯激越癥狀的患者引起的[7]。因此，臨床上應(yīng)盡早識別并干預(yù)患者的激越癥狀，以防止攻擊行為的發(fā)生。目前國內(nèi)外關(guān)于激越癥狀藥物治療的系統(tǒng)性、規(guī)范性研究較少，本文就精神科激越癥狀的發(fā)生機制、評估工具、處理原則及藥物治療進(jìn)展作一綜述。

1 激越的相關(guān)因素及發(fā)生機制

激越的發(fā)作往往是突發(fā)的、難以預(yù)測的。導(dǎo)致激越發(fā)生的因素很多，既可以是精神障礙本身的表現(xiàn)，也可以是精神科藥物的不良反應(yīng)，也可以是軀體疾?。ㄈ缒X部疾病、內(nèi)分泌疾病等）的伴隨癥狀，甚至可以是精神活性物質(zhì)（如苯丙胺、可卡因、乙醇等）中毒或戒斷反應(yīng)[2]。目前關(guān)于激越的生物學(xué)機制尚不清楚。研究表明，腦內(nèi)多巴胺、去甲腎上腺素能神經(jīng)活性增強以及γ-氨基丁酸能神經(jīng)活性低下可能是急性激越發(fā)作的機制[8]。此外，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)活性異常也可能與激越的發(fā)生有關(guān)[8]。

2 激越的評估工具

臨床上常用的激越評估量表包括自評量表和他評量表，其中常用的醫(yī)用他評量表包括陽性及陰性癥狀量表-興奮因子分量表（positive and negative syndrome scale-excited component subscale，PANSS-EC）[9]、行為活動評定量表（behavioural activity rating scale，BARS）[10]、外顯激越嚴(yán)重度量表（overt agitation severity scale，OASS）、外顯攻擊行為量表（overt aggression scale，OAS）[11]、護(hù)理激越評估記錄表[12]等。其中PANSS-EC是臨床上應(yīng)用最廣泛的激越評估量表，主要用于評估激越的嚴(yán)重程度；BARS用于評估激越嚴(yán)重程度及治療效果，僅1個條目，使用簡單，非精神科專業(yè)人員也能掌握；OASS和OAS主要用于評估精神病性激越的嚴(yán)重程度；對于急性激越發(fā)作的患者往往難以完成自評量表，臨床上常用護(hù)理激越評估記錄表來全面評估患者激越表現(xiàn)[12]。

3 激越的處理原則

對急性激越患者的干預(yù)，首先應(yīng)盡快恢復(fù)情緒平靜，以避免其出現(xiàn)攻擊行為而危害自身或他人安全[13-14]。在過去，急性激越的控制往往需要機械性的身體約束和隔離。然而，這種方法可能不是最合適或最符合倫理學(xué)的治療方案，而且可能損害醫(yī)護(hù)與患者之間的治療關(guān)系[14]。在德國，對患者實施身體約束由于觸犯法律而受到限制[15]。目前，相關(guān)指南建議控制急性激越的方法首選安撫患者情緒，其次是藥物治療，而身體約束應(yīng)作為最后的選擇[1]。在緊急情況下，對于配合的患者建議自行服用非侵入性藥物治療。口服/舌下或吸入途徑是配合患者的首選，而注射藥物一般用于不能充分配合的患者。如果勸說安撫、藥物治療仍然無效，則可以考慮采取身體約束。

總之，精神分裂癥或躁郁癥患者急性激越治療方案的核心原則是早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)；優(yōu)先考慮勸說安撫和藥物控制，避免采取強制措施；與患者建立和維持合作關(guān)系，并在治療決策中納入患者的意見，保護(hù)和加強患者與醫(yī)療服務(wù)提供者之間的治療聯(lián)盟[14]。

4 激越的藥物治療

激越藥物的選擇通常是基于患者實際情況和臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，選擇單用或聯(lián)合使用多種精神藥物。目前用于激越癥狀治療的藥物主要有第一代抗精神病藥物、第二代抗精神病藥物、苯二氮卓類藥物等。

4.1 第一代抗精神病藥物 第一代抗精神病藥物已被廣泛應(yīng)用于急性激越的治療。目前研究較多的藥物包括氟哌啶醇和一種新型吸入制劑洛沙平。此外，第一代藥物中如氟奮乃靜（靜脈注射）[16]、氯丙嗪（肌肉注射）[17]、氟哌利多（靜脈或肌肉注射）[18]等均證實對激越癥狀有效。

4.1.1 氟哌啶醇 它是丁基苯酚類的高效典型抗精神病藥物，主要通過拮抗多巴胺D2受體來發(fā)揮作用。由于缺乏選擇性，氟哌啶醇也可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他受體進(jìn)行結(jié)合，包括腎上腺素能受體和sigma受體[19]。氟哌啶醇給藥途徑包括口服、肌肉注射和靜脈注射。由于口服用藥起效慢，因此在控制激越癥狀時首選注射途徑[19]。一般在給藥后30～60 min起效，常用劑量為10～20 mg/d。

氟哌啶醇可以快速緩解患者的激越癥狀，且不會引起明顯的鎮(zhèn)靜或認(rèn)知功能障礙。盡管它屬于第一代抗精神病藥物，但在快速控制急性激越癥狀方面相較于非典型藥物有很多優(yōu)點：（1）無論劑量高低，除錐體外癥候群外，其他不良反應(yīng)較少，而且過量服用很少會危及生命。（2）氟哌啶醇無明顯的血流動力學(xué)效應(yīng)，很少影響患者的血壓和心肌收縮力，而且不會引起肺換氣不足[19]。但是值得注意的是，氟哌啶醇可能會延長QTc間期，導(dǎo)致致命的心律失常；同時也可能降低癲癇發(fā)作的閾值，引發(fā)惡性癥候群。但這些不良反應(yīng)并不是氟哌啶醇獨有的，其他抗精神病藥物（如齊拉西酮、利培酮、氯氮平、奧氮平等）也可能出現(xiàn)，甚至發(fā)生率可能更高[20]。

然而，使用氟哌啶醇控制急性激越也存在一定問題：（1）氟哌啶醇即使在很低的劑量下也能飽和多巴胺D2受體，因此它的療效不依賴于劑量；同時增加劑量也會大大增加錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率[21]。（2）氟哌啶醇可以引起患者主觀煩躁、靜坐不能，反而加重患者激越癥狀[21]。

4.1.2 洛沙平 它具有非典型抗精神病藥物的特征。洛沙平是一種多巴胺D2受體以及5-HT 2A受體拮抗劑，其代謝產(chǎn)物7-OH洛沙平對多巴胺D2受體的親和力比洛沙平高5倍[22]。2012年，美國FDA批準(zhǔn)吸入制劑洛沙平用于成人精神分裂癥或Ⅰ型躁郁癥激越癥狀的急性治療，最大劑量為10 mg/d[23]。2013年，歐洲藥物管理局批準(zhǔn)吸入制劑洛沙平用于成年精神分裂癥或Ⅰ型躁郁癥患者輕中度激越的急性治療，使用劑量為5 mg/次，允許2 h后重復(fù)使用[24]。值得注意的是，吸入制劑洛沙平在活動性肺病（如哮喘或慢性阻塞性肺病等）患者中禁用[22]。

筆者歸納了吸入制劑洛沙平在控制急性激越方面的優(yōu)勢，主要有以下幾點：（1）吸入方式給藥類似于靜脈給藥，能快速起效。某研究證實吸入制劑洛沙平可以在10 min內(nèi)逐漸起效[25]。（2）它能降低患者的全身接觸水平，與其他給藥途徑相比，與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（如錐體外系反應(yīng)等）的發(fā)生風(fēng)險較低[25]。對2個Ⅲ期研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患者吸入洛沙平2 h的治療反應(yīng)（PANSS-EC減分率≥40%）明顯優(yōu)于安慰劑組[26]。一項隨機對照研究納入357例中重度激越患者（包括精神分裂癥297例和雙相情感障礙1型60例），其中采取吸入洛沙平、肌肉注射阿立哌唑治療分別179、178例，結(jié)果顯示洛沙平在緩解精神分裂癥或躁郁癥患者急性激越癥狀方面較阿立哌唑更有效且起效更快，患者對這兩種治療方式均耐受良好[27]。某研究比較了吸入制劑洛沙平與氟哌啶醇、齊拉西酮的療效，結(jié)果顯示洛沙平起效更快，能減少苯二氮卓類藥物的使用，且患者的耐受性更好[28]。此外，吸入制劑洛沙平的常見不良反應(yīng)有喉嚨刺激、任何類型的急性錐體外系反應(yīng)和支氣管痙攣等[22]。

由于吸入制劑洛沙平便利、起效快，有望作為一種自我管理的藥物在社區(qū)使用，以便精神分裂癥或躁郁癥患者在緊急情況下對激越實施早期干預(yù)，快速控制激越行為[27]。

4.1.3 其他典型抗精神病藥物 珠氯噻醇醋酸酯注射液是另一種高效價的典型抗精神病藥物。與氟哌啶醇相比，它的作用持續(xù)時間更長（48～72 h），起效時間也更長，鎮(zhèn)靜作用更強。然而，它對血流動力學(xué)有一定的影響，通常導(dǎo)致低血壓的發(fā)生[29]。低效價的典型抗精神病藥物如氯丙嗪等曾用于快速鎮(zhèn)靜，但由于其具有與注射劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，目前極少用于臨床。由于這些藥物均為α1受體拮抗劑，對未產(chǎn)生耐受的患者可能引起明顯的低血壓，甚至可能導(dǎo)致循環(huán)衰竭，在緊急情況下使用時務(wù)必格外小心。但是這些藥物在引起靜坐不能、肌張力障礙等不良反應(yīng)方面要優(yōu)于氟哌啶醇[30]。

4.2 第二代抗精神病藥物 第二代抗精神病藥物主要作用于多巴胺和5-HT能系統(tǒng)，其中一些在膽堿能和組胺能受體上有活性。雖然它們的受體結(jié)合特征在不同藥物之間可能存在很大差異，但這類藥物主要區(qū)別于第一代抗精神病藥物，因為5-HT受體的作用，患者發(fā)生急性錐體外系反應(yīng)的風(fēng)險較低，而對于代謝的影響較為明顯。阿立哌唑、奧氮平、齊拉西酮等第二代抗精神病藥物已被一些研究用于精神病或躁狂患者激越癥狀的急性處理，其中阿立哌唑的肌肉注射制劑被美國FDA批準(zhǔn)用于急性激越的治療[31]。

4.2.1 阿立哌唑 它是多巴胺D2受體和5-HT 1A受體部分激動劑、5-HT 2A受體拮抗劑。阿立哌唑是唯一不會引起高催乳素血癥的抗精神病藥物，這表明阿立哌唑?qū)Χ喟桶纺苄盘柕挠绊懪c其他抗精神病藥物完全不同，但也會導(dǎo)致靜坐不能等錐體外系反應(yīng)[31]。

在雙相情感障礙急性激越患者的研究中，阿立哌唑與勞拉西泮或安慰劑肌肉注射的療效比較顯示，阿立哌唑9.75 mg或15 mg（9.75 mg是治療激越行為的理想劑量）與勞拉西泮2 mg的療效相當(dāng)，但勞拉西泮的鎮(zhèn)靜作用更強；在安全性方面，阿立哌唑15 mg組的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，主要有頭痛、頭暈等[32]。在精神分裂癥患者激越癥狀的研究中，發(fā)現(xiàn)9.75 mg阿立哌唑與6.5 mg氟哌啶醇肌肉注射的療效相當(dāng)，且均優(yōu)于安慰劑組[33]。

4.2.2 齊拉西酮 它對多巴胺D2受體、5-HT 2A受體、5-HT 1D受體具有拮抗作用，對5-HT 1A受體具有激動作用。齊拉西酮的作用時間很短（2～4 h），一般患者耐受性較好，不會引起過度的鎮(zhèn)靜或體重增加。但它也有一定的不良反應(yīng)，包括頭痛、頭暈、惡心、延長QTc間期等，其中延長QTc間期可能導(dǎo)致致命的心律失常[31]。研究表明，10～20 mg齊拉西酮給藥2 h內(nèi)對精神分裂癥患者激越行為的控制效果最好[31]。目前齊拉西酮被美國FDA批準(zhǔn)用于精神分裂癥急性激越的治療。

4.2.3 奧氮平 它是一種強效鎮(zhèn)靜劑，作用時間可以持續(xù)24 h，常用于患者的長期維持治療。奧氮平可以增加患者食欲，導(dǎo)致體重增加，并可能通過一種未知的機制促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)展[34]。有研究比較奧氮平（20 mg/d）與阿立哌唑（15～30 mg/d）控制急性激越癥狀的療效，結(jié)果顯示奧氮平控制急性激越癥狀的療效更好，但易引起代謝綜合征、過度鎮(zhèn)靜等[34]。

4.2.4 喹硫平 它與多巴胺D2受體的親和力較低，因此不會引起靜坐不能或錐體外系反應(yīng)。由于其突出的鎮(zhèn)靜作用，常用于控制急性激越和焦慮癥狀。盡管喹硫平已被證實能用于癡呆及其他精神障礙患者急性激越癥狀的治療，但目前仍存在不少爭議[35]。

4.2.5 利培酮 它是高親和力的5-HT 2A受體、多巴胺D2受體、α1和α2腎上腺素能受體、H1組胺能受體的拮抗劑。利培酮口服液被多項研究證實能快速控制精神障礙患者急性激越癥狀，一般在用藥15～120 min后得到改善[36]。但是目前關(guān)于利培酮治療急性激越的研究規(guī)模較小，數(shù)據(jù)質(zhì)量不高，因此口服利培酮治療急性激越的效果有待進(jìn)一步研究證實。

4.3 苯二氮卓類藥物 苯二氮卓類藥物是一類鎮(zhèn)靜催眠藥物，在精神障礙中，苯二氮卓類藥物的主要適應(yīng)證是焦慮、失眠和驚恐障礙的短期治療，臨床上也常用于戒酒以及急性激越的快速控制。苯二氮卓類藥物是典型的非選擇性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，會產(chǎn)生明顯的、劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、焦慮、感覺和運動障礙以及順行性遺忘癥等。但是在某些情況下，這些不良影響可能是有益的，最明顯的是當(dāng)這些藥物用于急性激越患者的快速鎮(zhèn)靜時[37]。

苯二氮卓類藥物通過對γ-氨基丁酸能A受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。其中勞拉西泮、咪達(dá)唑侖是治療急性激越最常用的藥物。其中勞拉西泮可通過口服或肌肉注射給藥來控制急性激越癥狀，起效時間約為15 min，總作用時間8～12 h，常用劑量為2～4 mg[37]。此外，也可以采取靜脈給藥方式，由于藥物的高脂溶性導(dǎo)致化合物從血管間隙重新分布到脂肪組織，能立即起效，但作用時間也很短，約1 h。最近一項Meta分析闡明了咪達(dá)唑侖或勞拉西泮作為單一療法或輔助療法在成人精神病患者急性激越癥狀控制中的效果[38]。該研究涉及20個隨機對照試驗695例患者，沒有嚴(yán)格限制給藥方式，結(jié)果顯示抗精神病藥物較苯二氮卓類藥物略顯優(yōu)勢，兩者聯(lián)用較單獨使用任何一類藥物更有效。在臨床實踐中，苯二氮卓類藥物（如勞拉西泮）與抗精神病藥物（如氟哌啶醇）的聯(lián)合使用并不少見。這種聯(lián)用雖然有更大的過度鎮(zhèn)靜風(fēng)險，但不良反應(yīng)往往能夠相互抵消。具體來說，苯二氮卓類藥物可能易導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)，但對靜坐不能有一定程度的保護(hù)作用，而氟哌啶醇可能對苯二氮卓類藥物使用引起的反常激越具有預(yù)防作用[37]。

苯二氮卓類藥物在短期內(nèi)使用的潛在不良反應(yīng)主要有肺換氣不足、暈眩、極度鎮(zhèn)靜、口干、跌倒以及影響老年患者認(rèn)知能力等。其中呼吸道不良反應(yīng)（如靜脈血氧飽和度下降等）在咪達(dá)唑侖中更為常見，這可能是因為咪達(dá)唑侖起效更快，半衰期更短，需要更頻繁重復(fù)地給藥造成的[38]。此外，長期使用苯二氮類藥物的患者可能會出現(xiàn)某種程度的耐藥現(xiàn)象，因此需要及時調(diào)整劑量[39]。

5 小結(jié)

嚴(yán)重的激越常伴有攻擊行為，對患者自身、照顧者和醫(yī)護(hù)人員均可能造成傷害。因此，盡早識別與干預(yù)十分重要。對于急性激越的治療原則，應(yīng)以勸說安撫、藥物治療為主，而限制約束作為最后的選擇。目前，美國FDA批準(zhǔn)用于急性激越治療的藥物有限，包括第一代抗精神病藥物洛沙平和第二代抗精神病藥物阿立哌唑、齊拉西酮。在實際臨床中，氟哌啶醇、奧氮平以及苯二氮卓類藥物也常用于急性激越的快速控制。每一種控制急性激越的藥物都有其特點，受到藥物預(yù)期療效以及不良反應(yīng)的影響，因此很難決定哪種藥物最適合某一特定情況。因此，治療必須是個性化的，并根據(jù)患者實際情況進(jìn)行調(diào)整，直到患者癥狀得到控制為止。