碘油對生育影響的基礎(chǔ)與臨床研究進展

莫琳玲，蔣儒芳，譚瑩，黃瑩，覃愛平

1 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦科，南寧 530003；2 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院生殖中心，南寧 530003；3 貴港市人民醫(yī)院生殖中心，貴港 537000；4 南寧市婦幼保健院生殖科，南寧 530000；5 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，南寧 530021

不孕癥是一種由多種病因?qū)е碌纳δ苷系K，常會對育齡女性、患者家庭乃至整個社會造成不良影響。其中，輸卵管性不孕是主要病因之一，約占女性不孕癥的25%～35%。國內(nèi)外指南均推薦應(yīng)用子宮輸卵管造影（hysterosalpingography，HSG）作為不孕癥病因的初始檢查手段，臨床中也常用HSG檢查輸卵管通暢性[1-4]。但有許多研究表明，使用不同的造影劑會產(chǎn)生不同的結(jié)果，其中油溶性造影劑碘油在提高患者生育能力方面有顯著作用[5-7]。為何碘油作用突出？是何作用機制？基于此，本文從臨床研究、基礎(chǔ)研究及安全性研究3個方面就碘油對生育能力的影響展開討論。

1 碘油提高生育能力的臨床研究

碘油作為HSG診斷疾病的臨床常用造影劑，不僅能形成清晰的影像，還能提高不孕女性的生育能力。有臨床研究顯示，160例不孕患者在未經(jīng)其他治療的情況下，采用碘油行HSG后3～12個月內(nèi)妊娠率為37.5%[8]；采用碘油行HSG的不孕女性的持續(xù)妊娠率比使用碘水行HSG者高10%[9]，提示與不干預(yù)或使用碘水相比，采用碘油行HSG可提高臨床妊娠率、6個月持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率[5，10]。2020年澳大利亞生殖內(nèi)分泌及不孕癥試驗證據(jù)共識專家小組發(fā)表的共識[11]指出，與水溶性造影劑相比，患有不明原因不孕癥的女性在HSG期間使用油性造影劑與較高的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率相關(guān)，提示碘油可在一定程度上提高不孕女性的生育能力。一項國內(nèi)大型多中心隨機對照試驗結(jié)果也顯示，采用罌粟乙碘油行HSG組的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、妊娠超過24周活產(chǎn)率均優(yōu)于采用碘水行HSG組（P<0.05）；且持續(xù)妊娠者的平均備孕時長短于采用碘水行HSG組（P<0.001）[12]，提示碘油不僅能提高妊娠率，還能增加不孕患者的活產(chǎn)率。

目前已有多項研究將碘油用于輸卵管沖刷、宮腔灌注，以提高不孕女性的生育能力[10，13-15]，但碘油如何影響生育能力還有待進一步研究。

2 碘油提高生育能力的基礎(chǔ)研究

目前采用碘油行HSG提高生育能力的確切機制尚未完全闡明?，F(xiàn)階段理論研究集中在3個領(lǐng)域，即碘油可能通過改變輸卵管、腹膜或?qū)m腔內(nèi)環(huán)境等減少受精和胚胎植入的障礙，進而提高生育能力。

2.1 機械沖刷輸卵管

用碘油進行輸卵管通暢性測試時可沖離未受損輸卵管中的碎片和黏液栓，使輸卵管復(fù)通，有利于患者妊娠。有研究顯示，輸卵管堵塞性不孕女性在采用碘油行HSG后妊娠率顯著提高[16]，提示采用碘油行HSG可有效恢復(fù)輸卵管的正常通暢、蠕動和分泌功能，提高自然妊娠率。

2.2 改善腹腔免疫環(huán)境

暴露于碘油的腹膜巨噬細胞吞噬酵母和精子的能力、黏附力顯著降低[17]，提示碘油可能通過降低電泳遷移率和膜微黏度[18]、改變巨噬細胞的功能而提高生育能力。與碘水相比，碘油較黏稠，在輸卵管、腹腔停留的時間更長，可被輸卵管、腹腔緩慢吸附，導(dǎo)致巨噬細胞功能長期下降，從而提高生育能力。與從未接受過HSG的女性、采用碘水行HSG女性的腹腔液樣本對比，接受過碘油行HSG的女性腹腔液樣本中包含更多成熟的骨髓來源樹突狀細胞（dendritic cell，DC）和調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）[19]。Treg細胞是參與免疫耐受的重要細胞，能顯著改變腹膜腔內(nèi)的免疫環(huán)境，這種免疫的改變可能有助于提高生育能力。

2.3 改善宮腔內(nèi)免疫環(huán)境

部分不孕女性在接受碘油行HSG后成功懷孕，但其HSG結(jié)果顯示輸卵管梗阻，表明碘油并未滲入輸卵管或腹腔。該結(jié)果提示碘油可能通過改變宮腔環(huán)境、改善子宮內(nèi)膜容受性，進而提高胚胎植入率。

在一些不明原因的不孕患者中，母體對胚胎的異常免疫反應(yīng)可能是不孕的主要原因。懷孕期間，母體免疫系統(tǒng)可抵抗微生物和病毒感染，但不會對攜帶父系抗原的胚胎發(fā)生免疫排斥。除了胚胎-子宮內(nèi)膜同步發(fā)育外，良好的母胎對話是種植成功的關(guān)鍵步驟之一。該過程調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜免疫細胞（T細胞和DC等）群體，可能對妊娠的建立和維持至關(guān)重要。一項隨機對照動物實驗研究結(jié)果顯示，在小鼠子宮內(nèi)輸注碘油后，子宮內(nèi)膜DC表型發(fā)生變化，CD205+DC總數(shù)減少，可呈遞脂質(zhì)抗原的CD1+DC數(shù)量增加，這可能與抗原非特異性誘導(dǎo)母體子宮免疫系統(tǒng)耐受有關(guān)[14]。

子宮內(nèi)膜異位癥患者使用碘油造影獲益最大[18，20-21]，推測可能是其體內(nèi)骨橋蛋白過度表達從而影響子宮內(nèi)膜容受性。研究顯示，采用碘油進行宮腔灌注可下調(diào)子宮內(nèi)膜中骨橋蛋白及其他炎癥相關(guān)蛋白（如CCR1、A1F1等）的表達水平，緩解子宮內(nèi)膜炎癥，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率[22]。

綜上，采用碘油行HSG助孕的可能機制是碘油可機械沖刷輸卵管和宮腔，使卵子更易進入著床部位；調(diào)節(jié)腹腔、宮腔的免疫環(huán)境，減少精子吞噬，有利于其與卵子結(jié)合。

3 碘油的安全性研究

傳統(tǒng)碘油最初于1953年開始被用于HSG，而后因為其黏滯度高、吸收緩慢、易積聚等問題，逐漸被碘水替代。但由于碘水成像不清晰、不易發(fā)現(xiàn)輸卵管的微小病變，便又有了成像更清晰、黏滯度更低、具有解痙作用、安全性更高的超液化碘油。由于黏度相對碘水仍較高且吸收緩慢等，碘油的使用一直備受爭議。我國一項前瞻性研究顯示，超液化碘油與碘水在腹痛、陰道出血等的發(fā)生率方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異[23]。對于接受HSG檢查的患者來說，使用碘油造影或許會有更好的體驗感，碘油造成的疼痛更少可能是由于其對腹膜的化學(xué)刺激更少[24]。對疼痛較為敏感的人群進行造影時，建議操作者避免過度操作刺激宮頸和宮腔，同時建議患者術(shù)后臥床休息，腹部可適當(dāng)熱敷，癥狀一般持續(xù)數(shù)小時后消失。

一項臨床研究中，8237例采用碘油行HSG的患者中有334例（4.05%）出現(xiàn)碘油滲出，及時終止手術(shù)后給予5mg地塞米松（采用250ml氯化鈉注射液配制）靜脈滴注，未發(fā)生肺栓塞等不良事件或后遺癥[25]。碘油滲出患者大多是因為患子宮內(nèi)膜炎或?qū)m腔內(nèi)膜薄，子宮內(nèi)膜厚度>6mm時，造影劑逆流的發(fā)生率降低。HSG術(shù)中一旦發(fā)現(xiàn)碘油滲出，需及時終止手術(shù)，否則易發(fā)生肺栓塞。韓麗萍等[26]報道了4860例采用碘油行HSG的患者中有40例（0.82%）發(fā)生肺栓塞，這可能與造影時宮腔壓力過高、輸卵管梗阻、畸形、幼稚子宮及宮腔占位致宮腔形態(tài)變小等因素相關(guān)；造影時間選擇過早也可發(fā)生肺栓塞。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)正確選擇造影時間，在透視下嚴格操作，盡早發(fā)現(xiàn)各種逆流，以降低不良事件的發(fā)生風(fēng)險。一項2020年的回顧性研究分析了5165例患者行HSG后的并發(fā)癥情況，結(jié)果表明采用超液化碘油或碘水均未發(fā)生肺栓塞[27]。造影劑不同所導(dǎo)致的不良事件發(fā)生情況也不同，建議選擇純度高、流動性好的超液化碘油或非離子型對比劑代替普通碘油，避免發(fā)生肺栓塞。

不同的造影劑在體內(nèi)完全代謝所需要的時間不同。采用碘油行HSG患者長期暴露于高碘條件下，可能會導(dǎo)致甲狀腺功能減退。一項隨機試驗[28]結(jié)果表明，采用碘油行HSG的患者中約有25%出現(xiàn)亞臨床性甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH），而采用碘水行HSG的患者中只有不到10 %出現(xiàn)SCH。目前采用碘油行HSG對患者甲狀腺功能影響的研究報道較少，仍需進一步研究證實。對于新生兒來說，有研究顯示，接受HSG檢查后妊娠的女性，6個月內(nèi)受孕的新生兒甲狀腺激素水平在1～7mU/L范圍內(nèi)，處于正常水平[29]；與采用碘水行HSG相比，采用碘油行HSG并不會對新生兒甲狀腺功能產(chǎn)生不利影響[30]。日本一項研究報告稱，采用罌粟乙碘油行HSG助孕后新生兒出現(xiàn)一過性甲狀腺功能減退癥，但短期內(nèi)可自行消退[31]。該結(jié)果可能與日本孕婦高碘飲食有關(guān)，其碘攝入量約為世界衛(wèi)生組織（WHO）建議的3～4倍。推測正常情況下采用碘油行HSG不會對新生兒甲狀腺功能產(chǎn)生影響，但由于碘劑的使用會影響患者甲狀腺功能，未來應(yīng)探討采用碘油行HSG是否會通過影響妊娠期女性甲狀腺功能進而影響子代神經(jīng)發(fā)育。因此，建議不孕女性在行輸卵管造影時，油性造影劑的劑量應(yīng)盡量低，以降低胎兒或新生兒發(fā)生甲狀腺功能障礙的風(fēng)險。

4 小結(jié)

HSG是一種可靠、簡單、經(jīng)濟有效的評價輸卵管通暢性的方法。目前碘水應(yīng)用較為廣泛，但隨著相關(guān)研究的開展，碘油提高生育能力的潛在作用逐漸受到關(guān)注。

免疫異常被認為是不明原因不孕癥的可能病因。不明原因不孕癥和子宮內(nèi)膜異位癥患者都被證實腹腔內(nèi)巨噬細胞的數(shù)量和活化有所增加，推測腹腔巨噬細胞數(shù)量及活性可能與不孕癥有密切關(guān)系。雖然碘油提高生育能力的確切機制尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究結(jié)果提示采用碘油行HSG有望成為一種治療不明原因不孕癥和子宮內(nèi)膜異位癥不孕的方法。

普通碘油因雜質(zhì)多、黏滯度高等易造成過敏、肉芽腫、肺栓塞等不良事件。超液化碘油純度更高、黏滯度更低，安全性更高。理論上碘油造影劑溢出存在栓塞、肉芽腫或過敏反應(yīng)的風(fēng)險，但目前僅在少數(shù)研究和案例報告中觀察到。這些罕見并發(fā)癥可通過治療前預(yù)防、操作中仔細觀察、發(fā)生時及時處理等環(huán)節(jié)避免。暴露于碘油和碘水造影劑的先天性異常風(fēng)險和不良事件仍需要進一步的試驗闡明，且觀察性研究可能比隨機對照試驗更適合用于評估其安全性，因為這些研究可能包括更多的患者，并且隨訪時間通常更長。

胚胎植入是胚泡在子宮內(nèi)膜上定位、黏附、侵入的過程，涉及一系列復(fù)雜的細胞和分子變化。植入障礙導(dǎo)致的生殖失敗包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent abortion，RM）和反復(fù)種植失?。╮ecurrent implantation failure，RIF），是臨床上亟需解決的難題。RM和RIF植入窗期間子宮內(nèi)膜容受性改變的潛在分子機制尚不清楚，一些患有不明原因的RM和RIF的女性子宮內(nèi)膜中的白細胞數(shù)量與生育能力顯著相關(guān)。碘油對子宮內(nèi)膜容受性的改善作用、子宮灌注碘油能否對RM和RIF的治療提供幫助等還需要進一步研究。

合理用藥科普

什么是婦科疾?。?/p>

（一） 婦科疾病的概念

婦科是醫(yī)療機構(gòu)的一個診療科目，是婦產(chǎn)科的一個分支專業(yè)，是診療女性婦科疾病的專業(yè)科室，分為西醫(yī)婦科與中醫(yī)婦科。婦科疾病又稱婦科病，是女性生殖系統(tǒng)疾病的統(tǒng)稱，主要包括外陰疾病、陰道疾病、子宮疾病、輸卵管疾病、卵巢疾病等。

（二） 婦科的常見疾病

①婦科疾病按疾病起因主要分為:婦科炎癥、人工流產(chǎn)、性病、月經(jīng)不調(diào)、不孕不育、婦科整形、婦科腫瘤等7大類別，每個類別又有多個小病種。

②按疾病部位主要分為:陰道、子宮、卵巢、乳房、輸卵管、盆腔、外陰等7大類別。

婦科疾病的常見種類有:陰道炎、子宮頸炎、盆腔炎、尿道炎、附件炎、子宮肌瘤等。

摘自《常見病聯(lián)合用藥手冊》