76例碘克沙醇致不良反應(yīng)報(bào)告分析

張強(qiáng)，李曉莉，張曉方

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450001

碘克沙醇為第3代非離子型二聚體的等滲性碘對(duì)比劑，廣泛用于臨床介入放射學(xué)操作。碘克沙醇相關(guān)不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）主要為過(guò)敏反應(yīng)，且大多較輕微，但患者仍有較小幾率會(huì)發(fā)生休克、血壓急劇變化等嚴(yán)重ADR。因此，本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索及收集本院藥品不良反應(yīng)上報(bào)系統(tǒng)中的案例報(bào)道，分析碘克沙醇致ADR的特點(diǎn)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

查閱本院藥品不良反應(yīng)上報(bào)系統(tǒng)，收集所有關(guān)于碘克沙醇致ADR的患者信息，時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年6月30日。在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“碘克沙醇”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索；在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，以“iodixanol”“drug-related side effects and adverse reactions” 為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。通過(guò)文獻(xiàn)追溯進(jìn)一步補(bǔ)充文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年6月30日。由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對(duì)后選定納入分析的文獻(xiàn)，遇到分歧時(shí)進(jìn)行討論。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 作者判定ADR與碘克沙醇相關(guān)的文獻(xiàn)。② 患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對(duì)完整的文獻(xiàn)。③ 語(yǔ)種限漢語(yǔ)和英語(yǔ)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 非病例報(bào)告類(lèi)文獻(xiàn)。② 重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)。③ 臨床資料不完整的文獻(xiàn)。

根據(jù)《碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[1]，碘克沙醇導(dǎo)致的急性ADR發(fā)生于注射后1h內(nèi)；遲發(fā)性ADR發(fā)生于注射后1h～1周內(nèi)；晚遲發(fā)性ADR發(fā)生于注射1周后。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》第六十三條規(guī)定，嚴(yán)重的ADR是指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：① 導(dǎo)致死亡。② 危及生命。③ 致癌、致畸、致出生缺陷。④ 導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能的損傷。⑤ 導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。⑥ 導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述情況的。

1.2 研究方法

采用Excel 2016軟件對(duì)患者年齡、性別、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及系統(tǒng)/器官和主要臨床表現(xiàn)、治療與轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布情況

收集到關(guān)于碘克沙醇致ADR的相關(guān)文獻(xiàn)42篇[2-43]，共涉及59例患者；收集本院藥品不良反應(yīng)上報(bào)系統(tǒng)中的17例患者，共計(jì)76例。其中，男性42例（55.26%），女性34例（44.74%）；年齡30～85歲，平均年齡（59.4±13.5）歲。具體見(jiàn)表1。

表1 碘克沙醇致ADR患者年齡與性別分布 n（%）

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間

76例患者中，55例（72.37%）發(fā)生遲發(fā)性ADR，20例（26.32%）發(fā)生急性ADR，1例發(fā)生時(shí)間未詳細(xì)描述，無(wú)患者發(fā)生晚遲發(fā)性ADR。其中，時(shí)間最短者為推注給藥時(shí)即刻發(fā)生，時(shí)間最長(zhǎng)者在用藥后4天發(fā)生ADR；危及生命的ADR（如過(guò)敏性休克）主要發(fā)生在用藥后1h內(nèi)。1例74歲女性患者在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)中使用碘克沙醇，第4天發(fā)生剝脫性皮炎，采用地塞米松磷酸鈉注射液靜脈滴注、爐甘石洗劑外用治療2周后好轉(zhuǎn)；1例69歲男性患者行全腦血管造影術(shù)后第4天發(fā)生急性腎衰竭，經(jīng)藥物治療和3次連續(xù)性腎臟替代治療2周后好轉(zhuǎn)。

2.3 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

76例患者共涉及臨床表現(xiàn)82例次，其中皮膚及其附件系統(tǒng)損害最為常見(jiàn)（44例次，53.66%），全身性損害（13例次，15.85%）、神經(jīng)及視覺(jué)系統(tǒng)損害（11例次，13.41%）次之，具體見(jiàn)表2。

表2 碘克沙醇致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.4 ADR的嚴(yán)重程度

本研究所納入分析的病例均評(píng)價(jià)為嚴(yán)重的ADR報(bào)告，其中主要為導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)（50例，65.79%）和危及生命（21例，27.63%）。

2.5 ADR的治療與轉(zhuǎn)歸

76例患者中，除1例過(guò)敏性休克致死亡外，其余患者經(jīng)停藥、藥物治療及對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈出院，其中藥物治療包括糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物（地塞米松、甲潑尼龍、氫化可的松）聯(lián)合抗組胺藥物（氯雷他定、苯海拉明）等。需要注意的是，碘克沙醇導(dǎo)致嚴(yán)重性腎損傷時(shí)，可根據(jù)需要采用連續(xù)性腎臟替代療法[16，25]。

3 討論

3.1 碘克沙醇致ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

碘克沙醇致ADR累及系統(tǒng)/器官以皮膚及其附件損害最為常見(jiàn)（44例次，53.66%），臨床表現(xiàn)大多為皮疹、瘙癢、皮膚潮紅及黏膜水腫等，癥狀較為輕微，與既往報(bào)道結(jié)果一致[44]。但本研究中仍有9例患者臨床癥狀較為嚴(yán)重，包括4例急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、2例剝脫性皮炎、1例重癥多形紅斑型藥疹、1例生殖器皰疹、1例大皰性固定性藥疹，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，提高警惕。

碘克沙醇導(dǎo)致的全身性損害以過(guò)敏性休克最為嚴(yán)重，應(yīng)引起高度重視。本研究中有9例患者發(fā)生過(guò)敏性休克，其中1例最終死亡。碘克沙醇致過(guò)敏性休克的機(jī)制可能是由于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞大量釋放組胺等炎癥介質(zhì)，使血管通透性增加、支氣管痙攣，血管中的液體迅速滲透到血管外組織，引起皮膚水腫、喉頭水腫、肺水腫，全身血容量驟降，導(dǎo)致血壓下降[41]。

此外，1例患者使用碘克沙醇后發(fā)生Kounis綜合征。Kounis綜合征的主要臨床表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈痙攣、急性心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成，伴有嗜酸性粒細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，其發(fā)病機(jī)制可能為過(guò)敏反應(yīng)引起炎癥介質(zhì)合成、釋放，從而導(dǎo)致周?chē)軘U(kuò)張、血壓降低、冠狀動(dòng)脈血流下降、心律失常、冠脈痙攣、冠脈粥樣斑塊糜爛、破裂或冠脈支架內(nèi)血栓形成。Kounis綜合征通常由藥物、食物、環(huán)境或者其他誘因引起，對(duì)比劑、解熱鎮(zhèn)痛藥物等是致其發(fā)生的主要藥物因素[45]，提示臨床中不能輕易忽視或漏診由碘克沙醇引起的超敏反應(yīng)，防止其進(jìn)一步引發(fā)Kounis綜合征。

3.2 碘克沙醇致ADR的發(fā)生時(shí)間

本研究中，55例（72.37%）患者發(fā)生遲發(fā)性ADR，與杭州市藥品與醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)碘克沙醇致ADR特點(diǎn)分析的結(jié)果相符[46]。此外，有57例（75.00%）發(fā)生于0～24h，因此建議臨床在進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)時(shí)，可適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)護(hù)時(shí)間至24h，密切觀(guān)察患者狀況，一旦出現(xiàn)ADR，及時(shí)處理。

3.3 碘克沙醇致ADR的預(yù)防和處理

本研究中，共有2例患者在使用碘克沙醇前進(jìn)行了碘過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性但仍然發(fā)生了過(guò)敏性休克。該結(jié)果提示，碘過(guò)敏試驗(yàn)對(duì)碘克沙醇致ADR的預(yù)防價(jià)值仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，《碘對(duì)比劑使用指南》（第2版）[47]以及《碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[1]中提到，原則上不推薦進(jìn)行碘對(duì)比劑過(guò)敏試驗(yàn)，因?yàn)榈鈱?duì)比劑過(guò)敏試驗(yàn)沒(méi)有預(yù)測(cè)過(guò)敏樣ADR發(fā)生的價(jià)值，甚至其本身也可能導(dǎo)致嚴(yán)重ADR的發(fā)生[48]。

建議臨床使用碘克沙醇前將其加熱至37oC，以提高患者的局部耐受性、降低ADR發(fā)生率。此外，用藥前6～12h和用藥后12～24h內(nèi)均給予等滲氯化鈉注射液或碳酸氫鈉注射液進(jìn)行水化，可降低血液黏滯度和滲透性，增加腎血流量，同時(shí)能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，有效預(yù)防腎毒性[1，47]。本研究中，有3例患者發(fā)生對(duì)比劑腎病，其中1例術(shù)前和術(shù)后均未給予水化而發(fā)生了急性腎衰竭、1例術(shù)前未給予水化治療而引起急性腎衰竭、1例給予氯化鈉注射液充分水化后仍出現(xiàn)急性腎功能損傷，這可能與該患者造影劑用量較大、高齡、合并糖尿病、術(shù)前術(shù)后未停用二甲雙胍等因素有關(guān)。二甲雙胍在體內(nèi)大部分以原形經(jīng)腎臟排泄，與碘克沙醇主要排泄途徑一致，可能會(huì)加重碘克沙醇導(dǎo)致的急性腎小管壞死。因此，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)建議，腎功能不全患者造影前后48h內(nèi)應(yīng)停用二甲雙胍[49]。

綜上，碘克沙醇致ADR累及系統(tǒng)/器官?gòu)V泛，且部分嚴(yán)重程度較高甚至危及生命，臨床應(yīng)引起高度重視，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)。建議將碘克沙醇加熱至37oC以使其充分水化，減少ADR的發(fā)生，且適當(dāng)延長(zhǎng)用藥監(jiān)護(hù)時(shí)間至24h，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。