坦索羅辛臨床用藥安全性評價分析

王冰潔，張歆*，翟淑越， 許莉莉，田月潔

1 淄博市藥物警戒中心，淄博 255000；2 山東省藥品不良反應監(jiān)測中心，濟南 250014

前列腺疾病是泌尿外科較為常見的疾病之一，目前較為常用的治療手段為藥物干預[1]。坦索羅辛為選擇性α1腎上腺素受體拮抗藥，其主要作用機制是選擇性阻斷前列腺、尿道和膀胱頸中的α1腎上腺素受體，松弛前列腺、尿道和膀胱頸平滑肌，從而改善良性前列腺增生癥所致的尿急、尿頻和排尿困難等癥狀[2]。目前，在我國上市的坦索羅辛包括鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊和鹽酸坦索羅辛口崩緩釋片2種劑型，臨床多用于治療前列腺增生所致的排尿障礙。

不同企業(yè)生產(chǎn)的坦索羅辛的藥品說明書中均有“可能出現(xiàn)與血壓下降相伴隨的一過性意識喪失、血壓下降、體位性低血壓”等相關(guān)藥品不良反應提示，而血壓下降導致的一過性意識喪失為嚴重藥品不良反應，可能造成嚴重后果。因此，本研究通過檢索國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)，收集山東省近5年因坦索羅辛引發(fā)的藥品不良反應病例進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，并對典型病例進行分析探討，評估坦索羅辛導致血壓降低的風險及影響因素，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)檢索山東省2017年1月1日～2022年6月30日使用坦索羅辛后引發(fā)的藥品不良反應病例報告，依據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》[3]規(guī)定，從5個方面進行關(guān)聯(lián)性評價：用藥與不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系；反應是否符合該藥已知的不良反應類型；停藥或減量后，不良反應/事件是否消失或減輕；再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應；不良反應/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。評價等級為：肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價[3]。篩選關(guān)聯(lián)性評價為肯定、很可能、可能的報告，納入本次分析范圍。

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）2000年1月1日～2022年6月30日的數(shù)據(jù)，以“坦索羅辛”“不良反應”“低血壓”為關(guān)鍵詞，篩選坦索羅辛治療前列腺增生致藥品不良反應的文獻，匯總分析相關(guān)病例報道。

1.2 研究方法

采用Excel電子表格，對原患疾病、用藥原因、用法用量、不良反應表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進行數(shù)據(jù)處理。使用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示。計數(shù)資料以n（%）表示，分析例數(shù)、例次、構(gòu)成比等，采用卡方（χ2）檢驗。P<0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

在國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)中，檢索出2017年1月1日～2022年6月30日山東省使用坦索羅辛后引發(fā)的藥品不良反應的病例報告，共162例，所有報告中使用的藥品劑型均為鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊，未見有使用鹽酸坦索羅辛口崩緩釋片的不良反應病例報告。在CNKI中，未檢索到相關(guān)個例報道。僅有2篇對比研究[4-5]，只是提示了坦索羅辛有致血壓降低的風險，但并未對其進行評價和影響因素分析。

2.1 患者年齡分布

患者平均年齡（66.60±12.98）歲。按醫(yī)學年齡劃分標準[6]，18～44歲為青年，共10例（占比6.17%）；45～59歲為中年，共29例（占比17.91%）；60歲及以上為老年，共123例（占比75.93%，見表1）。前列腺增生為老年人多發(fā)，由于無法獲取患者使用該藥的實際情況，因此無法判斷不同年齡段該藥引發(fā)藥品不良反應的發(fā)生率。

表1 患者年齡分布

2.2 原患疾病分析

162例患者中，單一泌尿系統(tǒng)疾病患者97例，由于同一患者可能患有多種疾病，因此涉及疾病105例次。合并患有泌尿系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病患者65例，共涉及疾病132例次，其中泌尿系統(tǒng)疾病66例次、心血管系統(tǒng)疾病31例次，消化系統(tǒng)疾病13例次，呼吸系統(tǒng)疾病9例次，神經(jīng)系統(tǒng)疾病5例次，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病5例次，精神疾病1例次，生殖系統(tǒng)疾病1例次，免疫系統(tǒng)疾病1例次。見表2。

表2 原患疾病分布情況 例次

2.3 用藥原因

162例患者中，使用坦索羅辛的原因主要為前列腺增生、前列腺炎及排尿困難[133例（82.10%）]；12例（占比7.41%）用于治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石（包括泌尿系結(jié)石、輸尿管結(jié)石、泌尿系結(jié)石并感染，見表3）。坦索羅辛的藥理作用機制是通過阻斷α1受體，松弛尿道平滑肌，促進結(jié)石的排出。另有用藥原因為治療腦動脈狹窄、腰椎間盤突出伴坐骨神經(jīng)疾病各1例。藥品說明書中適應癥僅有前列腺增生癥引起的排尿障礙，存在一定的超適應癥用藥。

表3 用藥原因分布

2.4 用法用量

坦索羅辛在不同企業(yè)的藥品說明書中的用法用量為：成人每日1次，每次1粒（0.2mg），飯后口服。根據(jù)年齡、癥狀的不同可適當增減。162例患者中有157例（96.91%）用量為0.2mg，另有5例（3.09%）用量高于0.2mg（4例0.4mg、1例0.5mg、1例1mg），所有病例均為每日1次口服給藥。給藥途徑和頻率符合說明書要求，存在超劑量用藥情況。由于信息收集的局限性，無法獲取患者精確的服藥時間。

2.5 藥品不良反應的臨床表現(xiàn)

162例病例中，由于同一患者可能有多個藥品不良反應表現(xiàn)，因此涉及藥品不良反應227例次，主要表現(xiàn)為頭暈（41例次），其次為低血壓相關(guān)癥狀（26例次）、皮疹（19例次），三者共占37.89%。見表4。

表4 藥品不良反應的臨床表現(xiàn)情況（以例次由多到少排序） n（%）

162例病例數(shù)據(jù)中，同一患者均只有1種低血壓癥狀，因此出現(xiàn)低血壓癥狀（包括低血壓11例、體位性低血壓6例、動脈血壓降低3例、直立性低血壓2例、暈倒1例、休克1例、失去知覺1例、暈厥1例）26例，占比16.05%。其中出現(xiàn)低血壓致一過性意識喪失5例，分別是暈倒1例、暈厥1例、休克1例、失去知覺1例、短暫性腦缺血發(fā)作1例。

2.6 轉(zhuǎn)歸情況

162例患者中，藥品不良反應最終轉(zhuǎn)歸情況為83例好轉(zhuǎn)，77例痊愈，1例未好轉(zhuǎn)（該患者服用坦索羅辛藥物后出現(xiàn)惡心癥狀，評估患者病情后，仍需繼續(xù)服藥治療，至報告時未停藥，藥品不良反應癥狀仍存在），1例不詳。提示坦索羅辛引發(fā)的藥品不良反應轉(zhuǎn)歸良好。

2.7 低血壓風險因素分析

26例出現(xiàn)血壓降低的患者平均年齡（73.69±12.83）歲，遠高于全部病例的平均年齡。年齡最小42歲，最大89歲，其中23例（88.46%）患者在60歲以上。提示出現(xiàn)血壓下降癥狀患者占比隨著年齡的增長而增加。

對合并多系統(tǒng)原患疾病患者和單一泌尿系統(tǒng)原患疾病患者是否出現(xiàn)血壓降低進行χ2檢驗（見表5），多系統(tǒng)疾病患者與單純僅患泌尿系統(tǒng)疾病者使用坦索羅辛治療時，可能引發(fā)血壓降低的癥狀具有統(tǒng)計學差異（P=0.004），合并多系統(tǒng)疾病患者出現(xiàn)血壓下降病例數(shù)百分比為10.49%，單一泌尿系統(tǒng)疾病患者出現(xiàn)血壓下降病例數(shù)百分比為5.56%，提示患泌尿系統(tǒng)疾病同時合并患有其他系統(tǒng)疾病是坦索羅辛引發(fā)血壓降低的高風險因素之一。

表5 原患疾病與血壓下降情況分布 n（%）

所有出現(xiàn)低血壓相關(guān)癥狀的患者的給藥劑量、給藥途徑和給藥頻率均符合說明書要求。血壓降低病例中出現(xiàn)休克、暈倒、暈厥、意識喪失、摔倒的病例共5例?？色@取到具體服藥時間的有3例，其中2例為20∶00以后服藥，另1例連續(xù)2天出現(xiàn)暈厥癥狀，其服藥時間一次為午飯前，一次為早飯前，藥品不良反應發(fā)生時間均在服藥后1h左右。已知具體用藥時間的嚴重血壓下降者均未按照說明書要求的飯后服藥。分析藥品不良反應發(fā)生時間，2例發(fā)生在晨起，1例為午休后起床，另2例發(fā)生在空腹服藥后1h左右。提示在長時間休息后站立或者空腹服藥，可能會增加發(fā)生嚴重體位性低血壓的風險。

2.8 數(shù)據(jù)監(jiān)測情況

162例坦索羅辛引發(fā)藥品不良反應病例中，藥品不良反應發(fā)生群體以老年人為主，可能與前列腺疾病多發(fā)于老年人有關(guān)。出現(xiàn)血壓下降的患者平均年齡遠高于全部藥品不良反應病例的平均年齡。在臨床使用中存在一定的不規(guī)范情況，如超適應癥用藥、超劑量、用法不規(guī)范等。藥品不良反應主要表現(xiàn)為頭暈、低血壓相關(guān)癥狀、皮疹等，嚴重的藥品不良反應均為血壓降低引發(fā)的一過性意識喪失。59.88%（97/162）的患者僅患泌尿系統(tǒng)疾病，40.12%（65/162）的患者患有多系統(tǒng)疾病。通過χ2檢驗測得患多系統(tǒng)疾病者與單一患有泌尿系統(tǒng)疾病者使用坦索羅辛后血壓降低的發(fā)生率具有統(tǒng)計學差異。5例出現(xiàn)一過性意識喪失的病例，3例發(fā)生在休息后起床，2例發(fā)生在空腹用藥1h后。

3 典型病例

監(jiān)測數(shù)據(jù)中1例嚴重體位性低血壓致摔倒的病例極具有代表性。聯(lián)系病例上報單位，對該病例的整個病程信息進行補充完善，作為典型病例進行討論。

3.1 病例基本情況

患者，男性，71歲，4個月以來無明顯誘因出現(xiàn)食欲不振伴體重減輕（約5kg），到某院就診。門診查體以“消瘦”收入院，作進一步檢查?；颊邿o反酸、燒心，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無黑便，無頭痛、頭暈、復視及黑矇，無胸悶、胸痛。既往史：平素身體健康情況良好，無高血壓、糖尿病、冠心病病史，無傳染病史，無食物、藥物過敏史。入院查體：體溫36.2℃，心率68次/min，呼吸17次/min，血壓127/69mmHg；心臟、肝腎功能均正常；無腦血管病，運動功能正常?；颊咭归g尿急、尿頻癥狀明顯，夜尿次數(shù)偏多，影響睡眠，前列腺特異抗原（PSA）檢查為陰性，結(jié)合患者泌尿系彩超檢查診斷為良性前列腺增生癥。

入院第4天，患者午后禁食，于當晚22∶00開始服用復方聚乙二醇電解質(zhì)散，進行胃鏡和結(jié)腸鏡檢查準備。入院第5天，早晨7∶00查體：體溫35.9℃，心率77次/min，呼吸 19次/min，血壓 116/75mmHg。8∶30醫(yī)師開始行電子胃腸鏡檢查，結(jié)果示萎縮性胃炎、結(jié)腸息肉，行內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜切除術(shù)（EMR）。 患者內(nèi)鏡治療結(jié)束后，給予常規(guī)補充電解質(zhì)及補液治療。當日下午16∶00測血壓 113/72mmHg，心率81次/min，無明顯不適。內(nèi)鏡治療當日患者未進食，靜脈給予腸外營養(yǎng)支持治療。醫(yī)師開具鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20050392，規(guī)格0.2mg），用于改善前列腺增生引起的尿急、尿頻癥狀。當晚20∶30左右護士遵醫(yī)囑發(fā)藥鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊1粒（0.2mg），囑患者服用，并看患者服藥到口。

入院第6天，患者凌晨1點左右如廁時突然暈倒，頭部著地，左側(cè)枕部頭皮血腫伴血液外滲，醫(yī)護人員急抬患者上床，上床后患者意識已清醒，呼之能應，測血壓81/50mmHg，心率91次/min，立即給予0.9%氯化鈉溶液500ml靜脈滴注，頭皮血腫外滲給予外科處理，2h后血壓升至112/63mmHg，心率降至72次/min。患者頭暈癥狀緩解，顱腦計算機斷層掃描術(shù)（CT）檢查示無腦出血。入院第7天，患者述已無明顯疼痛及其他不適，生命體征平穩(wěn)。

3.2 病例分析

本例患者服用的鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊規(guī)格為0.2mg。藥品說明書中記載：①適應癥：前列腺增生癥引起的排尿障礙。②用法用量：成人每日1次，每次1粒（0.2mg），飯后口服。③說明書中特別警示：鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊有可能出現(xiàn)與血壓下降相伴隨的一過性意識喪失。提示用藥過程中應充分觀察，出現(xiàn)異常情況時，應停藥并采取適當?shù)奶幚泶胧?/p>

患者發(fā)生了藥品不良反應，暈倒導致摔傷，考慮幾方面原因：①該患者近4個月以來納差、消瘦明顯，機體處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，血壓水平偏低。患者進行胃腸鏡檢查前，口服聚乙二醇電解質(zhì)散進行導瀉，清潔腸道，機體有明顯脫水情況，血容量較低。②患者進行胃腸鏡檢查，并進行腸道息肉切除。當日未進食，患者體能消耗較大，只是靜脈給予營養(yǎng)支持治療，且患者處于血流動力學不穩(wěn)定的狀態(tài)，容易出現(xiàn)體位性低血壓。③鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊說明書要求該藥物餐后服用，而患者是空腹服用。食物能減慢藥物吸收的速度，降低藥物吸收的程度，空腹服用后血藥濃度峰值較高，可阻滯外周血管α1受體，擴張容量血管，易誘發(fā)患者低血壓的發(fā)生[7]。

4 討論

4.1 老年患者用藥問題

良性前列腺增生在中老年人中較為高發(fā)。有研究指出，前列腺炎會對近半數(shù)的男性造成不利的影響和困擾[4]，嚴重時可影響患者生活質(zhì)量。治療上，目前多選用藥物治療，其中坦索羅辛為最常用藥之一。α1腎上腺素受體除了分布在腎臟、前列腺、膀胱管括約肌外，還在腦、心臟、血管等，其在血管平滑肌激動后的主要效應為血管收縮。使用坦索羅辛阻斷后，血管舒張，導致外周血容量增加，血壓下降，在體位發(fā)生變化時可能會誘發(fā)低血壓[8]。本研究顯示，出現(xiàn)血壓下降的患者平均年齡遠高于全部藥品不良反應病例的平均年齡。對于老年患者來說，防止摔倒的要求更為迫切，意識喪失情況下的摔倒風險更高。老年人使用坦索羅辛更容易發(fā)生頭暈等體位性低血壓反應，易發(fā)生跌倒，引發(fā)骨折等嚴重并發(fā)癥[9]。相關(guān)研究認為[10]，坦索羅辛在首次使用時尤其易引起低血壓的發(fā)生，甚至可誘發(fā)嚴重不良反應。提示臨床應用坦索羅辛時，應關(guān)注高風險人群，盡量減少不良反應的發(fā)生。

4.2 多系統(tǒng)疾病患者用藥問題

本研究中，多系統(tǒng)疾病患者與單純僅患泌尿系統(tǒng)疾病患者在使用坦索羅辛治療后，可能引發(fā)血壓降低的癥狀具有統(tǒng)計學差異。而多系統(tǒng)疾病在治療過程中，用藥相對復雜，疾病本身也可能會影響藥物的代謝。本研究中有5例一過性意識喪失病例，3例藥品不良反應均發(fā)生在休息后起床時，此時防范意識差，摔倒易出現(xiàn)嚴重后果。因此，在使用坦索羅辛時，應加強對患者血壓的監(jiān)測，并加強患者用藥前教育。尤其是在家自行服藥的患者，藥師應注意囑其休息后站立時要動作緩慢，盡量手扶身邊可支撐物，避免出現(xiàn)體位性低血壓后摔倒。

4.3 超適應癥、超用法用量用藥問題

本研究顯示，在臨床坦索羅辛的使用絕大多數(shù)符合說明書要求的適應癥范圍和給藥劑量，但仍存在一定的超適應癥、超劑量用藥。由于無法獲取到全部病例的具體服藥時間，無法對是否飯后服藥進行統(tǒng)計。已知用藥時間的3例出現(xiàn)一過性意識喪失的病例中，2例患者空腹用藥?；颊呔窗凑f明書要求飯后服藥，且血壓降低出現(xiàn)在用藥后1h左右，提示空腹服藥可能會增加嚴重血壓降低的風險。因此，坦索羅辛在臨床使用過程中適應癥范圍和給藥劑量相對規(guī)范，但在患者具體服藥時間的細節(jié)把控上還需加強。

4.4 規(guī)范用藥的相關(guān)問題及展望

臨床常見的用藥錯誤主要表現(xiàn)在臨床醫(yī)師的處方錯誤、藥師調(diào)劑差錯以及護士給藥錯誤3個環(huán)節(jié)，這需要醫(yī)藥護密切配合，任何一方出現(xiàn)差錯，都有可能給患者造成損害。臨床醫(yī)師在開具藥品時，需要對患者個體情況作一個評估，了解患者的肝腎功能狀況和機體藥物代謝水平，根據(jù)藥物的藥動學特點，選擇合適的藥物劑型、劑量和用藥時間，以保障用藥的安全有效，減少或避免藥品不良反應的發(fā)生?？崭狗名}酸坦索羅辛緩釋膠囊屬于不規(guī)范用藥，其發(fā)生藥品不良反應的風險增加。因此，應加強對患者可能引起血壓下降甚至跌倒的風險予以充分告知和警示，并加強用藥期間血壓監(jiān)測。藥師參與臨床合理用藥管理，尤其應加強對于高風險情況下的臨床合理用藥的培訓和管理?！夺t(yī)療機構(gòu)處方審核規(guī)范》[11]明確要求：①藥師是處方審核工作的第一責任人。藥師應當對處方各項內(nèi)容進行逐一審核。②經(jīng)藥師審核后，認為存在用藥不適宜時，應當告知處方醫(yī)師，建議其修改或者重新開具處方。③藥師發(fā)現(xiàn)嚴重不合理用藥或者用藥錯誤時，應當拒絕調(diào)配，及時告知處方醫(yī)師并記錄，按照有關(guān)規(guī)定報告。通過醫(yī)藥護的共同配合，不斷提高臨床安全用藥水平。