活血化瘀法治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

陳星宇，王 月，蘇卓異，王昆鵬，趙德喜

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀是缺血性腦卒中發(fā)生的首要病機(jī)，因機(jī)體氣血運(yùn)行失常、陰陽失衡、血瘀上沖腦竅、痹阻腦脈而發(fā)病。瘀血日久不去則脈絡(luò)不通，應(yīng)用活血化瘀法可散瘀血、通血脈，促使氣血運(yùn)行，調(diào)節(jié)精神，營(yíng)養(yǎng)腦髓。張仲景認(rèn)為中風(fēng)和血瘀之間存在聯(lián)系，《金匱要略》提出：“孫絡(luò)血溢，則經(jīng)有留血，血瘀則中風(fēng)使然”。嚴(yán)用和明確指出“內(nèi)虛致瘀而成中風(fēng)”。王清任提出“血瘀”論，創(chuàng)立的補(bǔ)陽還五湯廣泛應(yīng)用于中風(fēng)病的治療。《血證論》記載：“瘀血既久，化為痰水，血病不離水，水病不離血，血積既久，亦能化水”[1]。周仲瑛指出，中風(fēng)邪實(shí)的主要原因在于痰瘀水飲困于腦絡(luò)，并貫穿于病癥的始終。王永炎院士指出“毒損腦絡(luò)”是中風(fēng)病的直接原因，因此祛除損害病因、暢通經(jīng)脈氣血是防治中風(fēng)病的關(guān)鍵[2]。劉茂才指出中風(fēng)病的發(fā)生關(guān)鍵在于氣血失衡、痰瘀為患，中風(fēng)病急性期的主要證候?yàn)檠鲎C與痰證[3]。任繼學(xué)創(chuàng)新性地提出“氣血逆亂、痰瘀內(nèi)結(jié)、水毒損傷腦髓元神”的中風(fēng)病病機(jī)觀念，應(yīng)用活血化瘀法治療缺血性中風(fēng)病，臨床療效較好。血小板活化、凝血功能激活是腦卒中發(fā)病的重要病理因素，缺血性腦卒中病人血液多處于高凝狀態(tài)，梗死灶周圍缺血半暗帶存在微小纖維蛋白血栓。有研究顯示，活血化瘀藥具有擴(kuò)張血管、稀釋血液、減少血流阻力、改善血液微循環(huán)等作用，通過調(diào)節(jié)血小板高凝狀態(tài)，可抑制血栓形成[4]。中醫(yī)常選擇具有活血化瘀功效的中藥?kù)畛鲅?、疏通脈絡(luò)。近年來，中藥對(duì)血管生成的干預(yù)是腦血管疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理表明，紅花、丹參、銀杏葉、水蛭、三七等活血化瘀藥可降低血液黏度，抑制血小板聚集，減少血栓形成，促進(jìn)血管新生等[5]。目前治療缺血性腦卒中的中藥具有品種豐富、劑型多樣的特點(diǎn)，主要包括湯劑、注射劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等?，F(xiàn)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)活血化瘀法治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中藥有效成分的研究

中藥活性成分通過不同途徑調(diào)控血管生成，促進(jìn)血管新生，對(duì)臨床治療缺血性腦卒中是有重要的臨床意義。丹參多酚酸類是從丹參中萃取出來的水溶性成分，主要成分包括丹酚酸類、紫草酸、迷迭香酸、丹參素、原兒茶酸、咖啡酸等，具有改善腦供血、維持正常腦神經(jīng)功能、抗血小板凝聚、減少缺血再灌注損傷和提高抗缺氧能力等藥理作用[6]。臨床治療輕中度腦梗死可發(fā)揮活血、化瘀、通脈的功效。

葛根素屬異黃酮類化合物，具有舒張腦血管、促進(jìn)循環(huán)、消除自由基的功效。有研究通過構(gòu)建急性血瘀證大鼠模型，計(jì)算全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板最高凝聚率等指標(biāo)，結(jié)果顯示，葛根素能有效降低血液黏度、減少紅細(xì)胞聚集指數(shù)、變形指數(shù)等[7]。葛根素可能通過抑制紅細(xì)胞聚集，發(fā)揮活血化瘀、疏通血脈、祛除血瘀的功效。

紅花黃色素來自菊科紅花的干燥花，由多查耳酮類物質(zhì)構(gòu)成[8]。劉萍等[9]觀察紅花黃色素凍干粉針劑對(duì)小鼠凝血時(shí)間、出血時(shí)間的影響，結(jié)果顯示，紅花黃色素凍干粉針劑通過延長(zhǎng)凝血時(shí)間、抑制出血，發(fā)揮活血化瘀功效，為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2 單味中藥的研究

《中西醫(yī)結(jié)合腦卒中循證實(shí)踐指南(2019)》[10]提出，為盡快改善缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能缺損癥狀，應(yīng)考慮及時(shí)予以活血化瘀中藥的輔助療法。目前，針對(duì)具有活血化瘀功效的中藥已開展了廣泛研究。

三七來源于五加科植物三七的根及根莖，主要成分包括皂苷、黃酮苷、氨基酸等，具有散瘀止痛、消腫鎮(zhèn)痛的作用。三七既能活血，又能止血，具有“活血不傷正，止血不留瘀”的優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于冠心病、腦卒中、跌打損傷等疾病的治療，發(fā)揮擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心律失常、抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、改善神經(jīng)功能等[11]。

紅花主要成分包括生物堿、黃酮、有機(jī)酸、多糖等，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛的功效?；A(chǔ)研究表明，紅花具有降血壓、降血脂、促進(jìn)血液循環(huán)等藥理學(xué)作用[12]。趙晴等[13]構(gòu)建大鼠腦缺血再灌注損傷模型，測(cè)定神經(jīng)元損傷程度、促凋亡基因Caspase-3和抑凋亡基因Bcl-2表達(dá)，結(jié)果表明，紅花可能通過抑制Caspase-3、增強(qiáng)Bcl-2，發(fā)揮腦保護(hù)的作用。

水蛭是水蛭科動(dòng)物螞蟥、水蛭或柳葉螞蟥的干燥體，主要成分包括肝素、水蛭素等。水蛭性咸苦，味平，有小毒，具有破血通經(jīng)、逐瘀消癥的功效[14]。吳玉生等[15]應(yīng)用水蛭微粉治療急性腦梗死，檢測(cè)病人治療前后血管性血友病因子(vWF)、血小板α-顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平，結(jié)果顯示，水蛭微粉對(duì)vWF、GMP-140具有良好的調(diào)節(jié)作用，可抑制血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血小板活化。

3 中成藥制劑的研究

目前，活血化瘀類中成藥已廣泛應(yīng)用于缺血性腦卒中的臨床治療，包括腦心通膠囊、血塞通膠囊、芪蛭膠囊、芪參膠囊、腦栓康復(fù)膠囊等[16]。

血塞通膠囊是臨床應(yīng)用活血化瘀法治療缺血性腦卒中的主要藥物之一。有實(shí)驗(yàn)構(gòu)建大鼠腦梗死模型，應(yīng)用血塞通膠囊灌胃，療程28 d，觀察血塞通膠囊對(duì)腦梗死大鼠血漿和骨髓干細(xì)胞激素水平、CD117陽性細(xì)胞數(shù)，血漿和骨髓CD54、CD106陽性細(xì)胞數(shù)，結(jié)果顯示，血塞通膠囊可增加外周血骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，促進(jìn)血液循環(huán)，影響干細(xì)胞歸巢[17]。

腦心通膠囊含有黃芪、丹參、水蛭、地龍、當(dāng)歸、川芎、紅花、赤芍、桃仁等16味植物藥和蟲類藥，具有逐瘀血、通經(jīng)絡(luò)的功效[18]，臨床主要治療胸痹心痛、胸悶及氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致的中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)病。Liu等[19]采用腦心通膠囊進(jìn)行大鼠腦缺血修復(fù)的藥物干預(yù)，分析缺血損傷和修復(fù)后12 h大腦皮質(zhì)蛋白質(zhì)表達(dá)，結(jié)果表明，腦心通膠囊通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)腦缺血損傷和修復(fù)的作用。

芪蛭通絡(luò)膠囊為臨床治療中風(fēng)的常用藥，療效確切，成分復(fù)雜。武曉偉[20]建立大鼠腦缺血再灌注模型，檢測(cè)大鼠神經(jīng)功能評(píng)分、腦梗死面積、腦組織一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、乳酸脫氫酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等指標(biāo)，結(jié)果顯示，芪蛭通絡(luò)膠囊對(duì)大鼠腦缺血及再灌注性損傷有重要作用。

4 中藥復(fù)方制劑的研究

20世紀(jì)80年代，采用活血化瘀法治療缺血性腦卒中成為中醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)之一。中藥復(fù)方制劑的臨床運(yùn)用廣泛，常用的制劑包括補(bǔ)陽還五湯、血府逐瘀湯、桂枝茯苓丸、當(dāng)歸芍藥散、桃核承氣湯等[21]。

丁銳等[22]將150例病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)上加用活血化瘀方治療，連續(xù)治療14 d，結(jié)果顯示，觀察組總有效率為90.67%，對(duì)照組為76.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、血清細(xì)胞因子單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，表明活血化瘀方治療缺血性腦卒中具有優(yōu)勢(shì)。

宋瑞霞[23]應(yīng)用Meta分析評(píng)價(jià)活血化瘀方治療急性腦梗死的臨床療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能和細(xì)胞因子的影響，結(jié)果表明，近期療效及療程28 d的5個(gè)研究合并分析顯示，活血化瘀中藥復(fù)方改善神經(jīng)功能缺損程度效果優(yōu)于對(duì)照組。

5 中藥注射劑的研究

有研究表明，活血化瘀類中藥注射劑可提高缺血性腦卒中病人臨床療效，降低NIHSS評(píng)分、血液黏度[24]。其中丹參川芎注射液、丹紅注射液、舒血寧注射液、血栓通注射液、參芎葡萄糖注射液、血塞通注射液、疏血通注射液、燈盞花素注射液為主要治療藥物。

參芎葡萄糖注射液是臨床治療缺血性腦卒中常用的中藥注射劑。王桂倩等[25]提取全國(guó)16所三級(jí)甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)的信息庫(kù)中應(yīng)用參芎葡萄糖注射液治療腦卒中的病人信息，并進(jìn)行真實(shí)世界研究，共784例病人納入分析，結(jié)果顯示，參芎葡萄糖注射液治療缺血性腦血管病常與抗血小板藥和活血化瘀藥共同使用，可提高抗血小板聚集和活血化瘀作用，突出了腦保護(hù)策略，用藥規(guī)律符合缺血性腦卒中診療指南，有利于提高臨床療效。

近年來，丹紅注射液廣泛用于治療缺血性腦血管疾病，主要成分為丹參酮ⅡA和紅花黃色素。有研究顯示，丹紅注射液具有抑制血小板活性，抗血栓形成，抑制炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)突觸重塑等作用[26-27]。郭荷娜等[28]構(gòu)建腦缺血再灌注損傷大鼠模型，將84只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、造模組及丹紅組，比較3組大鼠神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分、腦梗死體積及腦缺血再灌注皮質(zhì)區(qū)新生微血管數(shù)量，結(jié)果顯示，丹紅注射液可增加腦缺血再灌注損傷大鼠皮質(zhì)區(qū)新生微血管數(shù)量，改善腦側(cè)支循環(huán)，從而減輕大鼠神經(jīng)功能缺損，縮小腦梗死體積。

丹參川芎嗪注射液于2004年上市，目前被納入《中國(guó)缺血性中風(fēng)中成藥合理使用指導(dǎo)規(guī)范》《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》《冠心病合理用藥指南》第2版中，是治療腦梗死和冠心病的推薦用藥。丹參川芎嗪注射液的主要成分為中藥丹參的提取液及鹽酸川芎嗪?jiǎn)误w。丹參素與鹽酸川芎嗪協(xié)同起效，具有活血化瘀的功效，臨床主要用于治療缺血性腦卒中和冠心病[29]。郭曉晨等[30]選取全國(guó)20所三級(jí)甲等醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)用丹參川芎嗪注射液的2 857例腦梗死病人的住院信息，分析丹參川芎嗪注射液治療腦梗死的臨床特征，結(jié)果顯示，納入的2 857例腦梗死病人中，治療結(jié)局好轉(zhuǎn)共1 859例，占比65.07%。

6 針灸治療的研究

《急性腦梗死早期中西醫(yī)結(jié)合診療方案貴州專家共識(shí)》[31]、《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[32]等相關(guān)指南已將針灸納入到缺血性腦卒中的治療中，且衍生出許多傳統(tǒng)針刺以外的其他療法。

楚海波等[33]將120例病人隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組給予基礎(chǔ)療法，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以“飛針”式療法，取患側(cè)肩髃、曲池、手三里、外關(guān)、合谷、環(huán)跳、髀關(guān)、伏兔、足三里等穴位，每日1次，療程2周，評(píng)價(jià)治療前后兩組運(yùn)動(dòng)功能簡(jiǎn)式(Fugl-Meyer)評(píng)分、NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)(BI)評(píng)分，結(jié)果顯示，觀察組治療后Fugl-Meyer評(píng)分、BI評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。提示帖氏“飛針”治療急性腦梗死療效確切，能改善病人運(yùn)動(dòng)功能和神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力。蜂針療法是通過蜂毒與蜂蜇對(duì)經(jīng)絡(luò)腧穴的刺激達(dá)到治病的目的。有研究表明，應(yīng)用蜂針療法治療腦卒中具有擴(kuò)張腦血管、降低血液黏度、改善微循環(huán)的作用，有利于側(cè)支循環(huán)建立和腦細(xì)胞修復(fù)[34]。

7 其他療法的研究

民族醫(yī)藥在中醫(yī)學(xué)中發(fā)揮著重要的作用。巴圖[35]將90例病人隨機(jī)分為活血化瘀中成藥組、珍寶丸組和扎沖十三味丸組，結(jié)果顯示，珍寶丸和扎沖十三味丸治療腦卒中后遺癥具有較好的療效，其中扎沖十三味丸治療腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙療效較好，珍寶丸治療腦卒中后情感功能障礙療效較好。

活血化瘀法是中醫(yī)學(xué)的治病大法之一。瘀血日久不去則脈道不通，血不歸經(jīng)則出血不止，采用活血化瘀法可散去瘀血，通利血脈，促使氣血運(yùn)行，營(yíng)養(yǎng)腦髓。臨床治療腦卒中肯定了活血化瘀法的作用[12]。中醫(yī)主張活血化瘀的“生新血”包含兩層意思[4]，一是動(dòng)用身體其他臟器的氣血津液，或經(jīng)由各種途徑達(dá)到損傷臟器以修補(bǔ)損傷部分；二是利用精血同源機(jī)制達(dá)到生新血的目的。目前，活血化瘀法血液的產(chǎn)生、特征與功能的認(rèn)識(shí)具有一致性，并在臨床研究與基礎(chǔ)研究中廣泛應(yīng)用。隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)用活血化瘀法治療缺血性腦卒中，具有顯著的劑型優(yōu)勢(shì)，可充分發(fā)揮不同劑型中藥的互補(bǔ)作用，有利于缺血性腦卒中的治療。有研究顯示，2015年我國(guó)中風(fēng)用藥市場(chǎng)總體規(guī)模為1 229億元，可見中風(fēng)病用藥市場(chǎng)容量龐大[36]。中藥注射劑一般用于患病急性期，以求起效迅速；緩解期或恢復(fù)期可選擇適宜病人長(zhǎng)期隨診、方便攜帶的丸劑、片劑、膠囊劑、湯劑、外用膏劑等。

目前，中藥制劑治療缺血性腦卒中存在作用機(jī)制未明確的問題，是今后需進(jìn)一步探討和分析的重點(diǎn)。