動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的評(píng)估及靶向治療研究

張偉麗

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100037)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)是一種復(fù)雜的累及大、中動(dòng)脈的血管壁病變，其病理特征包括脂質(zhì)蓄積、炎性細(xì)胞浸潤、平滑肌細(xì)胞遷移進(jìn)入內(nèi)膜及增殖，并最終導(dǎo)致斑塊形成。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展或者斑塊破裂是引起心血管事件的最主要原因之一，心血管事件的發(fā)生與斑塊數(shù)量、病變血管狹窄程度及斑塊的易損性(vulnerable plaques)緊密相關(guān)。斑塊的易損特征包括薄帽纖維脂質(zhì)斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)、較大壞死核心、血管重構(gòu)活躍、纖維帽點(diǎn)狀鈣化以及炎性細(xì)胞浸潤等[1]。

易損斑塊的破裂嚴(yán)重威脅患者的生命安全，因此對(duì)斑塊的性質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估十分重要。血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound, IVUS)、光學(xué)相干成像(optical coherence tomography, OCT)、近紅外光譜成像(near-infrared spectroscopy, NIRS)和血管內(nèi)光學(xué)相干層析成像(intravascular optical coherence tomography, IVOCT)等腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)可以檢測(cè)冠脈斑塊的細(xì)微結(jié)構(gòu)[2]。例如IVUS可檢測(cè)斑塊的體積，NIRS可識(shí)別斑塊中的脂質(zhì)成分、評(píng)估脂質(zhì)核心的大小。IVOCT技術(shù)近年來在冠脈斑塊檢測(cè)方面的發(fā)展非常迅速，可實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)病變組織高分辨率、無輻射、實(shí)時(shí)在體成像，在臨床診斷方面發(fā)揮了重要的作用。IVOCT分辨率可達(dá)10 μm，可鑒別鈣化斑塊(calcified plaque)、脂質(zhì)斑塊(lipid plaque)和纖維斑塊(fibrous plaque)，是目前直接測(cè)量斑塊纖維帽厚度的唯一方法。研究者通過提取斑塊的特征參數(shù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)構(gòu)建智能識(shí)別系統(tǒng)，大大提高檢測(cè)效率和準(zhǔn)確性。李勤教授等詳細(xì)介紹了IVOCT技術(shù)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢測(cè)方面的進(jìn)展與應(yīng)用，包括成像原理、生物組織光學(xué)特征參數(shù)、色散系數(shù)的計(jì)算方法，以及基于深度學(xué)習(xí)和機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行斑塊特征提取、特征選擇和分類器訓(xùn)練，檢測(cè)IVOCT圖像中的易損斑塊等新技術(shù)，為構(gòu)建冠脈斑塊的智能識(shí)別系統(tǒng)提供了研究思路[3]。

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊尤其是易損斑塊，怎樣治療呢？目前改善斑塊穩(wěn)定性的治療方向主要集中在以下方面：1)代謝途徑，如降脂類藥物；2)改善細(xì)胞功能，如血管緊張素I受體拮抗劑；3)抗炎治療；4)抑制氧化應(yīng)激；5)抑制細(xì)胞外基質(zhì)重建及血管新生。低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)在血管內(nèi)皮下沉積形成斑塊的脂質(zhì)核心，影響斑塊的穩(wěn)定性，針對(duì)LDL-C的治療是降脂治療的重要方向。降脂藥物包括他汀類藥物、依折麥布以及新型降脂藥物PCSK9抑制劑單克隆抗體等。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)降脂治療可逆轉(zhuǎn)斑塊的易損特征，使得斑塊體積縮小、脂質(zhì)核心體積縮小、纖維帽增厚、鈣化程度增加等[4]。例如，短期他汀治療時(shí)患者的斑塊體積逆轉(zhuǎn)并不明顯，但斑塊趨于穩(wěn)定；長期他汀治療可降低LDL-C并縮小斑塊體積；長期和短期他汀治療都可增加纖維帽的厚度。他汀聯(lián)合依折麥布比他汀單獨(dú)用藥對(duì)LDL-C的降低和斑塊穩(wěn)定性效果更好，PCSK9抑制劑單獨(dú)用藥或與他汀聯(lián)合用藥可在降低LDL-C的同時(shí)增加纖維帽的厚度。吳娜瓊教授綜述了腔內(nèi)影像學(xué)方法評(píng)價(jià)降脂治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊影響的研究進(jìn)展，為降脂治療對(duì)斑塊的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)提供了有力證據(jù)[5]。

現(xiàn)有的抑制動(dòng)脈粥樣硬化的藥物僅能防治不到70%臨床事件的發(fā)生，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求，深入研究動(dòng)脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生機(jī)制并尋找新的治療靶點(diǎn)十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，45歲以上的男性和55歲以上的女性患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。血管老化(vascular aging)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，臨床特征主要表現(xiàn)為血管壁增厚、血管壁彈性下降和血管腔擴(kuò)張。衰老的血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等大量存在于斑塊病變部位，端粒磨損、線粒體功能障礙以及炎性反應(yīng)是血管細(xì)胞衰老的病理生理機(jī)制。隨著年齡增加，端粒長度不斷縮短，一方面，炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及不良生活方式等可加速端粒磨損，另一方面，端?？s短導(dǎo)致血管細(xì)胞老化及功能異常，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。端粒長度受到遺傳因素的影響，個(gè)體出生時(shí)的端粒長度是影響整個(gè)生命周期端粒長度的關(guān)鍵因素。研究證據(jù)表明，遺傳性端粒較短的人群的血管組織提前衰老的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而更易患動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)心血管疾病[6]。張琦悅等綜述了血管老化在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展，為干預(yù)血管老化過程以及延緩心血管疾病提供了新思路[7]。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊侵犯最嚴(yán)重的部位往往是大動(dòng)脈彎曲或分叉處，這是由于血管彎曲或分叉處的血流擾動(dòng)可對(duì)血管最內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生較低且不規(guī)則的振蕩剪切力(low shear stress)，誘導(dǎo)血管炎性反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖與凋亡等內(nèi)皮功能障礙，激活一系列對(duì)機(jī)械力敏感的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。而在大動(dòng)脈長、直段的層流所產(chǎn)生的單向且規(guī)則的高剪切力(high shear stress)，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生支持細(xì)胞生存和屏障功能的因子，抑制動(dòng)脈粥樣硬化。近年來研究表明多種藥物可以通過剪切力敏感的因子通路調(diào)節(jié)和改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，因此，這些受剪切力調(diào)控的因子可能作為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化等內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙性疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)[8]。周菁教授等綜述了剪切力敏感關(guān)鍵分子作為動(dòng)脈粥樣硬化防治靶點(diǎn)的新進(jìn)展，主要聚焦于近年來與內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路，包括層流誘導(dǎo)的動(dòng)脈保護(hù)性轉(zhuǎn)錄因子KLF2/4，擾流誘導(dǎo)的促動(dòng)脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB，在血管生理中具有重要作用的YY1和ATF3，轉(zhuǎn)錄輔因子如YAP/TAZ、Wnt/β-catenin和APEX1調(diào)控通路，為靶向治療心血管疾病提供了新策略[9]。

在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中，單核-巨噬細(xì)胞通過合成和分泌細(xì)胞因子參與炎性反應(yīng)、脂質(zhì)蓄積以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性使其在不同組織微環(huán)境表現(xiàn)出不同的炎性反應(yīng)特征和功能特性。M1型在炎性反應(yīng)早期階段通過NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)多種炎性因子和趨化因子的釋放，促進(jìn)炎性反應(yīng)，同時(shí)降低膽固醇蓄積，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定甚至破裂。M2型為炎性反應(yīng)消退階段的主要活化表型，引起抗炎細(xì)胞因子釋放并促進(jìn)組織的修復(fù)和再生。M1型/M2型巨噬細(xì)胞平衡極化影響著炎性疾病的進(jìn)程。miRNAs是一類長度約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA，在調(diào)控單核-巨噬細(xì)胞功能中的作用受到廣泛關(guān)注。韓爽等利用人外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)，探討miR-216a對(duì)PBMCs衍生的巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)和極化分型的影響，發(fā)現(xiàn)miR-216a可促進(jìn)人PBMCs衍生的巨噬細(xì)胞向M2型極化并抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)，為慢性炎性反應(yīng)性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供新思路[10]。

總之，動(dòng)脈粥樣硬化是一種年齡相關(guān)的慢性炎性反應(yīng)性血管病變，穩(wěn)定期和不穩(wěn)定期交替出現(xiàn)，斑塊進(jìn)展提示未來可能發(fā)生心血管事件。血管內(nèi)皮功能障礙、脂核增大、纖維帽變薄、活動(dòng)性炎性反應(yīng)、凝血機(jī)制增強(qiáng)等是不穩(wěn)定斑塊的突出特點(diǎn)，因此降低血管壁細(xì)胞的壓力、緩解炎性反應(yīng)以及降低膽固醇和其他脂質(zhì)的積累，是當(dāng)前抗動(dòng)脈粥樣硬化研究方向和治療的有效途徑。冠狀動(dòng)脈成像技術(shù)發(fā)展迅速，可縱向評(píng)估斑塊特征隨各種治療而產(chǎn)生的變化，明確斑塊消退、高危特征改善與心血管事件減少的關(guān)系，指導(dǎo)治療策略。未來，隨著動(dòng)脈粥樣硬化研究的進(jìn)展，臨床上對(duì)于斑塊的檢測(cè)和治療將會(huì)更加全面，有望更好地控制動(dòng)脈粥樣硬化。