腸道菌群在妊娠期糖尿病發(fā)病中作用的研究進(jìn)展

胡賢良，萬(wàn) 燕，馮 霽*

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 臨床營(yíng)養(yǎng)科，江西 南昌 330006；2.南昌大學(xué) 江西醫(yī)學(xué)院 研究生部，江西 南昌 330006)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是孕婦妊娠期間常見(jiàn)的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)的發(fā)病率已達(dá)14%。GDM是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局(早產(chǎn)、巨大兒、剖宮產(chǎn)等)的主要原因之一[1]，而且可以影響母體及胎兒的遠(yuǎn)期健康。腸道菌群(gut microbiota)穩(wěn)態(tài)失衡是引發(fā)GDM發(fā)生發(fā)展的重要原因，臨床研究顯示GDM患者妊娠期間補(bǔ)充調(diào)節(jié)腸道微生物制劑可以有效改善妊娠不良結(jié)局[2]，說(shuō)明腸道菌群在GDM發(fā)病中具有重要作用。然而目前腸道菌群在GDM的發(fā)病中的作用仍不十分清楚，本文就近年相關(guān)研究作進(jìn)一步綜述以期闡明腸道菌群在GDM發(fā)病中的作用。

1 腸道菌群

人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)對(duì)于維持腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用，它是由細(xì)菌、真菌、病毒和古細(xì)菌組成，其中細(xì)菌占了絕大部分，腸道菌群約有2 000余種，目前按門(mén)類分型已經(jīng)鑒別出100余種，主要類別包括厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)及疣微菌門(mén)[3]，其中厚壁菌門(mén)及擬桿菌門(mén)占到90%以上。此外按細(xì)菌對(duì)人體作用分為有益菌、有害菌及中性菌，腸道微生物群大多數(shù)是厭氧菌。腸道菌群易受飲食、肥胖及藥物等因素影響，腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡后通過(guò)各種途徑影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、腸道黏膜屏障功能及免疫功能，發(fā)生糖代謝紊亂引起GDM。

2 妊娠期糖尿病(GDM)患者的腸道菌群不同分類下豐度比較

GDM患者腸道菌群豐度與健康未孕人群比較：厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、變形菌門(mén)、疣微菌門(mén)升高，擬桿菌門(mén)下降。GDM患者腸道菌群豐度與健康妊娠人群比較：在門(mén)分類下，厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、變形菌門(mén)偏高，擬桿菌門(mén)低；目分類下，伯克氏菌目、乳桿菌目、芽孢菌目更低；科分類下，疣微菌科、普雷沃氏菌科[4]、擬桿菌科、毛羅菌科顯示更低[5]；屬分類下，GDM患者腸道菌群與健康孕婦比較嫩梭菌屬為優(yōu)勢(shì)菌屬，瘤胃球菌屬、普雷沃菌屬[6]、副擬桿菌屬、巨單胞菌屬、考拉桿菌屬[7]、毛螺菌屬、羅斯氏菌屬豐度偏高而擬桿菌屬豐度則偏低[8]。GDM患者與健康孕婦不同孕期腸道菌群的研究顯示在孕晚期GDM患者腸道γ-變形桿菌比例升高，GDM患者的球形梭菌及多形擬桿菌表達(dá)水平在20周時(shí)明顯升高[9]，但 GDM患者腸道菌群α多樣性及β多樣性均顯著低于健康對(duì)照組。布勞特氏菌及普拉梭菌豐度偏高，艾克曼菌、內(nèi)臟臭氣桿菌和丁酸弧菌偏低。厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)與體內(nèi)胰島素抵抗呈明顯正相關(guān)，而與擬桿菌門(mén)及變形菌門(mén)則呈負(fù)相關(guān)。

3 腸道菌群在妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)病中的作用

腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡后可通過(guò)引起腸道黏膜破壞、代謝產(chǎn)物釋放、免疫功能下降以及脂代謝紊亂等多種途徑引起糖利用障礙引發(fā)糖耐量異常。

3.1 腸道黏膜破壞和代謝產(chǎn)物釋放

腸道黏膜是腸道的生物屏障，腸道菌群發(fā)生改變可以引起腸道黏膜中緊密連接蛋白ZO-1、occludin的變化，腸道通透性增加，導(dǎo)致更多的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)被吸收入血[10]，LPS的受體(Toll樣受體)被認(rèn)為是普遍存在于免疫細(xì)胞表面的受體，它們的結(jié)合激活細(xì)胞信號(hào)通路NF-κB及IL-1β引發(fā)慢性炎性反應(yīng)，使得機(jī)體處于炎性反應(yīng)狀態(tài)。此外腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(主要為乙酸、丁酸和丙酸)對(duì)維持正常脂代謝及腸道黏膜功能有重要作用。GDM患者產(chǎn)短鏈脂肪酸菌群豐度下降導(dǎo)致血中游離長(zhǎng)鏈脂肪酸(free fatty acid,FFA)數(shù)量上升，肝蛋白胎球蛋白與FFA大量結(jié)合激活Toll樣受體通路，可以導(dǎo)致蛋白炎性反應(yīng)，引起NF-κB通路的激活，從而引起慢性炎性反應(yīng)。而短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)可與G蛋白耦聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)相結(jié)合，促進(jìn)腸道激素如胰高素樣肽[11]，5-羥色胺的釋放，從而維持血糖的穩(wěn)定，短鏈脂肪酸數(shù)量下降可引起腸道激素分泌下降，引起糖耐量異常。可能存在腸道菌群-腦-β細(xì)胞軸，乙酸在該軸中扮演重要角色[12]。妊娠晚期GDM患者產(chǎn)短鏈脂肪酸的腸道菌群數(shù)量下降[13]，由于短鏈脂肪酸生成下降導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重，胰島素分泌水平下降，導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高，加重對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷。

3.2 免疫功能下降和炎性因子釋放

腸道黏膜上皮的免疫細(xì)胞維持腸道正常免疫功能。動(dòng)物試驗(yàn)表明益生菌補(bǔ)充可以有效降低Tregs、Breg細(xì)胞及Tfr細(xì)胞，減輕腸道炎性反應(yīng)。說(shuō)明腸道菌群存在通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮作用。GDM患者腸道黏膜免疫相關(guān)抗原CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例下降與腸道菌群豐度改變有明顯相關(guān)。也有研究指出腸道菌群能夠明顯誘導(dǎo)黏蛋白(mucoprotein2，MUC2)及抗菌基因(REG3γ)的表達(dá)，而且能夠誘導(dǎo)B細(xì)胞SIgA的合成與釋放，而SIgA是腸道菌群影響宿主的主要關(guān)鍵因子，對(duì)維護(hù)腸道黏膜屏障功能具有重要作用[14]。當(dāng)腸道免疫功能下降時(shí)，腸道細(xì)菌由于失去監(jiān)控，會(huì)出現(xiàn)過(guò)度繁殖、細(xì)菌移位等。如在嚴(yán)重創(chuàng)傷后可因腸道細(xì)菌移位及釋放大量?jī)?nèi)毒素從而引發(fā)大量的炎性反應(yīng)[15]。機(jī)體的炎性因子大量釋放加重胰島β細(xì)胞功能紊亂，胰島素分泌下降，導(dǎo)致血糖水平紊亂。腸球菌與炎性因子IL-6、TNF-α等呈正相關(guān);腸桿菌屬與IL-6、TNF-α、CRP呈正相關(guān)，說(shuō)明腸球菌屬與擬桿菌屬為引起妊娠期糖尿病的致病因素，腸桿菌屬與擬桿菌屬與炎性因子TNF-α、IL-6E的升高均呈正相關(guān)。大腸桿菌作為條件致病菌，其與CRP、TNF、IL-6均呈正相關(guān)。由此可見(jiàn)部分可致炎性反應(yīng)的腸道菌群豐度上升可引起腸道發(fā)生炎性反應(yīng)，釋放炎性因子引起胰腺β細(xì)胞的損傷，引起血糖紊亂[16]。

3.3 脂代謝紊亂

腸道菌群在維持能量攝入及糖脂代謝平衡方面具有重要作用。無(wú)菌小鼠與有菌小鼠比較體質(zhì)量明顯減低，證明腸道菌群在增加能量攝入與維持脂代謝方面具有重要作用。而肥胖者腸道菌群與瘦型者比較厚壁菌門(mén)上升，擬桿菌門(mén)下降，說(shuō)明厚壁菌門(mén)可能在引起脂代謝紊亂方面具有重要作用。此外短鏈脂肪酸的數(shù)量下降會(huì)增加能量的消耗，引起脂肪酸吸收的增加，導(dǎo)致血中游離脂肪酸數(shù)量增加導(dǎo)致脂代謝紊亂，無(wú)法氧化分解的三酰甘油以脂肪的形式儲(chǔ)存于脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體慢性炎性反應(yīng)。無(wú)菌小鼠體內(nèi)禁食誘導(dǎo)脂肪因子(fasting induced adipose factor,FIAF)的表達(dá)降低，使得血中循環(huán)脂蛋白脂肪酶升高，最終導(dǎo)致肝臟中脂肪酸代謝升高及脂肪細(xì)胞的三酰甘油儲(chǔ)存量升高。此外腸道菌群通過(guò)胰高素樣肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)胃腸肽類激素酪酪肽(peptide tyrosine tyrosine,PYY)調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)、膽汁酸以及調(diào)控FIAF基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)糖脂的代謝[17]。而當(dāng)腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生紊亂則會(huì)導(dǎo)致脂肪分解代謝下降引起體內(nèi)吸收脂肪增多，進(jìn)一步引起脂代謝的紊亂，從而使脂肪因子水平升高，影響了胰島素的敏感性、胰島素的抗炎活性、內(nèi)皮功能以及炎性反應(yīng)。

3.4 遺傳因素

腸道菌群的組成在不同種族人群存在差異，蒙古族的GDM發(fā)病率低于漢族與其更加合理的腸道菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)，蒙古族人群腸道中豐度升高的疣微菌門(mén)與空腹胰島素、總膽固醇呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，為GDM保護(hù)因素，而瘤胃球菌屬豐度降低，與空腹血糖呈正相關(guān)，為GDM危險(xiǎn)因素。芬蘭人腸道中豐度更高的產(chǎn)丁酸菌，更加不容易導(dǎo)致脂代謝紊亂，引起胰島素抵抗和糖耐量異常。但這一點(diǎn)也可能與當(dāng)?shù)仫嬍辰Y(jié)構(gòu)及文化相關(guān)。對(duì)發(fā)生GDM的高危孕婦進(jìn)行5年跟蹤的臨床研究顯示部分GDM母親的胎兒腸道微生物組(microbiome)與母體腸道微生物組在β多樣性上分析相類似，提示可能存在潛在的胎兒對(duì)母體腸道微生物組的繼承[18]，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

4 問(wèn)題與展望

腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對(duì)維持機(jī)體免疫功能、抵抗疾病起到重要作用。雖然腸道菌群易受到飲食、肥胖等因素的影響，但其總體始終保持在穩(wěn)定的狀態(tài)。飲食不合理、不規(guī)律，家族糖尿病病史等是引起GDM發(fā)病的高危因素，GDM患者在與健康妊娠人群比較腸道菌群豐度及構(gòu)成發(fā)生明顯改變，胰島素抵抗指數(shù)也明顯升高，孕期血糖出現(xiàn)明顯波動(dòng)，導(dǎo)致發(fā)生不良妊娠結(jié)局甚至影響母體及嬰兒遠(yuǎn)期健康。近年腸道菌群的基礎(chǔ)和臨床研究均顯示益生菌能夠有效改善GDM患者妊娠結(jié)局[19]，具有廣闊的市場(chǎng)前景，然而腸道菌群引起GDM的作用是復(fù)雜的，既有菌群通過(guò)直接影響機(jī)體引發(fā)血糖紊亂，也存在菌群通過(guò)影響其他菌群或者通過(guò)移位而引發(fā)血糖紊亂，不同菌群在發(fā)揮維持腸道黏膜功能方面存在明顯差異。所以針對(duì)不同腸道菌群在調(diào)節(jié)機(jī)體糖耐量能力方面的作用仍值得進(jìn)一步研究，這對(duì)優(yōu)化益生菌產(chǎn)品的功能和效果都具有幫助，對(duì)益生菌在妊娠期糖尿病的治療應(yīng)用中起到推廣。