局部麻醉藥物在腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中作用的研究進(jìn)展

劉 暢，郭向陽(yáng)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院 麻醉科，北京 100191)

腫瘤是威脅人類健康的主要疾病，約80%以上的腫瘤患者需要接受麻醉和/或鎮(zhèn)痛藥物，而選擇不同的麻醉藥物(anesthetics)及方法可能影響腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[1]。與單純?nèi)砺樽硐啾?，?yīng)用局部麻醉藥物(簡(jiǎn)稱局麻藥)進(jìn)行局部麻醉、椎管內(nèi)麻醉或椎管內(nèi)復(fù)合全身麻醉能夠改善腫瘤患者預(yù)后[2-4]。局麻藥不僅能降低手術(shù)引起的應(yīng)激、炎性反應(yīng)和免疫抑制等，還具有潛在的抗腫瘤作用[1]。本文綜述局麻藥影響腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 通過(guò)減少阿片類物使用量降低腫瘤復(fù)發(fā)率

阿片類藥物是腫瘤患者常用的鎮(zhèn)痛藥物，根據(jù)WHO制定的癌痛三階梯原則，對(duì)于中、重度癌痛應(yīng)分別采用弱或強(qiáng)效阿片類藥物。阿片類藥物通過(guò)激動(dòng)阿片受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。腫瘤細(xì)胞表面存在阿片受體，其表達(dá)增高與腫瘤惡性程度直接相關(guān)。給予阿片受體拮抗劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[5]。目前認(rèn)為阿片類藥物具有潛在的促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用，減少術(shù)中阿片類藥物的用量可延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期[6]。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)提倡應(yīng)盡量減少腫瘤患者阿片類藥物的使用。不同于阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制，應(yīng)用局麻藥進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉或外周神經(jīng)阻滯時(shí)，能夠阻滯傷害性刺激向中樞傳導(dǎo)，減少下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAaxis)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nerve system，SNS)激活所產(chǎn)生和釋放的兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素等造成的免疫抑制作用。相比阿片類藥物，使用局麻藥進(jìn)行圍術(shù)期鎮(zhèn)痛還具有給藥方式選擇多，能更好滿足圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛需求的優(yōu)點(diǎn)。圍術(shù)期腹腔內(nèi)注射局麻藥可提供更好的鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后阿片類藥物的使用，降低腫瘤復(fù)發(fā)率[7]。靜脈注射局麻藥也能提高腫瘤患者生存率，其機(jī)制與減少了阿片類藥物的用量有關(guān)[8]。

2 阻滯鈉通道抑制腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移

鈉通道是由α和β亞基二聚體構(gòu)成的跨膜糖蛋白。其中，α亞基是形成鈉通道的主要結(jié)構(gòu)。根據(jù)編碼α亞基的不同基因型(SCN1A-SCN11A)，將鈉通道蛋白分為9個(gè)亞型(Nav1.1-Nav1.9)。鈉通道通常見(jiàn)于具有興奮性的神經(jīng)和心肌等組織和細(xì)胞中，但研究發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等10余種腫瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)增加，主要為Nav1.5和Nav1.7亞型，并且二者均有由外顯子選擇性剪切體所形成的幼稚型形式(nNav1.5和nNav1.7)。鈉通道表達(dá)的升高與腫瘤的病理分級(jí)/期、增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥和不良預(yù)后等密切相關(guān)[9]。

鈉通道是局麻藥在腫瘤輔助治療中的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。羅哌卡因在相當(dāng)于硬膜外和神經(jīng)阻滯后的血漿藥物濃度(3.8 μmol/L)下，可同時(shí)阻滯轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細(xì)胞SW620中幼稚型和成熟型Nav1.5兩種鈉通道，并且主要通過(guò)阻滯nNav1.5抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲能力[10]。河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)是一種常用于鈉通道研究的阻滯劑，在前列腺癌大鼠模型中局部注射1 mL濃度為200 nmol/L 的TTX后，大鼠肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較對(duì)照組減少了40%，大鼠生存期延長(zhǎng)[11]。臨床應(yīng)用局麻藥時(shí)，需要考慮其心臟毒性和神經(jīng)毒性。利多卡因(10 μmol/L)和左旋布比卡因(1 μmol/L)能對(duì)成熟型和幼稚型Nav1.5通道產(chǎn)生抑制作用，均低于中毒劑量的血藥濃度，提示可以在腫瘤患者圍術(shù)期治療中安全應(yīng)用[12]。目前，在腫瘤治療中已發(fā)現(xiàn)多種以鈉通道為阻滯靶點(diǎn)的藥物[9]，局麻藥除鈉通道阻滯功能外，還有鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，在腫瘤患者圍術(shù)期輔助用藥治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。

3 干預(yù)腫瘤表觀遺傳特征發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用

腫瘤表觀遺傳學(xué)的變化，包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化修飾失衡及染色質(zhì)重塑異構(gòu)等，與惡性轉(zhuǎn)化及抗藥性密切相關(guān)[13-14]。圍術(shù)期多種因素均可改變腫瘤患者的表觀遺傳學(xué)特征,其中麻醉藥物可通過(guò)改變一些癌基因或抑癌基因的表達(dá)，影響疼痛、認(rèn)知功能、免疫反應(yīng)及腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)等。

阿片類鎮(zhèn)痛藥使總體DNA甲基化程度增加，特別是抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)“CpG島”的高甲基化，抑制了抑癌基因表達(dá)，由此產(chǎn)生一定促癌作用；相反，局麻藥則可通過(guò)增加DNA去甲基化，上調(diào)抑癌基因表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用。無(wú)論是酯類局麻藥還是酰胺類局麻藥均能影響腫瘤表觀遺傳特征。例如，酯類局麻藥普魯卡因通過(guò)增加去甲基化作用抑制肝癌細(xì)胞的增殖[15]，酰胺類局麻藥利多卡因通過(guò)減少RARβ和RASSF1A抑癌基因“CpG島”甲基化，增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物順鉑的敏感性[16]。不同酰胺類局麻藥對(duì)腫瘤的作用也存在差異，在臨床相關(guān)濃度劑量下，羅哌卡因能增加乳腺癌細(xì)胞去甲基作用,而布比卡因無(wú)此作用[17]。需要進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系和分子機(jī)制，為更合理的選擇局麻藥提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

4 抑制圍術(shù)期炎性反應(yīng)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)慢性炎性遷延并導(dǎo)致正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的“質(zhì)變”過(guò)程。腫瘤手術(shù)中組織創(chuàng)傷、低氧、缺血/再灌注及感染等進(jìn)一步加劇了全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory responses syndrome，SIRS)，一種全身性的非特異性炎性反應(yīng)。不同麻醉藥物和方式的選擇也會(huì)影響多種促炎因子，包括白介素(interleukins，ILs)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、黏附分子及趨化因子等的產(chǎn)生和釋放。圍術(shù)期腫瘤患者IL-6、TNF-α等炎性因子的升高能夠引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損及血管內(nèi)皮通透性增加，加速腫瘤細(xì)胞外滲及種植轉(zhuǎn)移。手術(shù)操作使從原發(fā)腫瘤組織及微轉(zhuǎn)移灶播散入血或已存在于血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)數(shù)量增加，并且穿過(guò)受損或通透性增加的血管內(nèi)皮通過(guò)跨內(nèi)皮遷移(transendothelial migration，TEM)轉(zhuǎn)移到組織中形成新轉(zhuǎn)移灶。研究表明，利多卡因不僅能夠降低小鼠乳腺癌術(shù)后引起血管內(nèi)皮受損的炎性因子的水平，還能保護(hù)炎性刺激下的動(dòng)脈內(nèi)皮功能[18-19]。臨床資料顯示，術(shù)中及術(shù)后1h內(nèi)靜脈注射利多卡因組患者血中的促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α和γ干擾素水平較注射0.9%氯化鈉溶液組的患者降低，而抗炎因子IL-10水平升高[20]。由于靜脈注射利多卡因在體內(nèi)再分布快并經(jīng)肝臟代謝，而且血漿濃度低于心臟毒性和神經(jīng)毒性閾值，因此，靜脈注射利多卡因的治療指數(shù)較高。除此之外，不同的給藥方式也能夠影響局麻藥對(duì)炎性反應(yīng)的抑制作用。相比較硬膜外給藥，腹膜前注射利多卡因能夠降低膀胱切除患者術(shù)后血清中IL-6、IL-1β的水平[21]。在另一項(xiàng)卵巢癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)注射羅哌卡因縮短了術(shù)后開(kāi)始化學(xué)藥物治療的時(shí)間，其潛在機(jī)制與抑制術(shù)后炎性反應(yīng)有關(guān)[22]。圍術(shù)期選擇合適的給藥方式并在完備的監(jiān)測(cè)下給藥，能夠減少腫瘤患者急慢性炎性反應(yīng)，降低患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

5 通過(guò)提高免疫細(xì)胞功能抑制腫瘤

腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)潛能與患者免疫功能的平衡決定了腫瘤的進(jìn)展和患者的預(yù)后。因此，針對(duì)腫瘤患者的麻醉策略除了滿足圍術(shù)期的安全無(wú)痛，還應(yīng)關(guān)注患者圍術(shù)期的免疫功能變化。局麻藥除減少由邊緣軸(limbic-hypothalamic-pitaitary-adrenal axis,HPA)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)激活產(chǎn)生的免疫抑制性遞質(zhì)，對(duì)患者的免疫功能干擾作用較小外，對(duì)腫瘤患者細(xì)胞免疫功能也可產(chǎn)生直接調(diào)節(jié)作用[23]。自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞是機(jī)體固有免疫功能中殺傷腫瘤細(xì)胞的主力軍，而圍術(shù)期各種因素會(huì)影響NK細(xì)胞功能。研究表明，吸入性麻醉藥(氟烷、異氟烷、七氟烷)、靜脈麻醉藥(硫噴妥鈉、氯胺酮)及阿片類藥物(嗎啡、芬太尼、舒芬太尼)均有抑制NK細(xì)胞功能并促進(jìn)NK細(xì)胞凋亡的作用[1]，而局麻藥可維持腫瘤患者NK細(xì)胞功能。利多卡因可以通過(guò)增加NK細(xì)胞表面NKG2D受體的表達(dá)，提高NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[24]。局麻藥對(duì)腫瘤患者淋巴細(xì)胞功能也有影響。研究表明，圍術(shù)期患者外周血中T細(xì)胞的數(shù)量和功能均被抑制，包括數(shù)量降低及從有抑癌作用的Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有促癌作用的Th2細(xì)胞亞群比例的變化。術(shù)中注射利多卡因有助于維持宮頸癌患者Th1細(xì)胞的數(shù)量，相比較注射0.9%氯化鈉溶液組，更好的保護(hù)了患者的細(xì)胞免疫功能[25]。除此之外，CD3+T細(xì)胞的數(shù)量也反應(yīng)了患者圍術(shù)期的免疫功能。在接受胃癌手術(shù)的患者中，相比較單純?nèi)砺樽?，全麻?fù)合羅哌卡因椎管內(nèi)麻醉的患者CD3+T數(shù)量增加[26]。因此，在圍術(shù)期通過(guò)靜脈、椎管內(nèi)等方式合理應(yīng)用局麻藥，不僅能夠減輕手術(shù)創(chuàng)傷所造成的免疫抑制，還能起到鎮(zhèn)痛、減少惡心嘔吐及阿片類藥物不良反應(yīng)、提高患者舒適度并改善預(yù)后的作用。

6 問(wèn)題與展望

綜上所述，局麻藥通過(guò)減少阿片類藥物的用量、阻滯腫瘤細(xì)胞鈉通道、改變腫瘤表觀遺傳學(xué)、減輕炎性反應(yīng)和提高免疫功能等機(jī)制，發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的作用。腫瘤患者圍術(shù)期應(yīng)用的局麻藥濃度和劑量過(guò)高能引起心臟毒性和神經(jīng)毒性，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥也可增加藥物蓄積的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)用局麻藥時(shí)應(yīng)注意平衡給藥濃度、劑量和時(shí)間的關(guān)系。目前仍需要前瞻性臨床研究進(jìn)一步探討如何在保證安全的前提下，制定個(gè)體化的圍術(shù)期給藥方案。未來(lái)可通過(guò)研發(fā)局麻藥靶控輸注、局部緩釋等新技術(shù)來(lái)解決臨床的實(shí)際應(yīng)用問(wèn)題。隨著相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，局麻藥的應(yīng)用將更趨合理。基于鎮(zhèn)痛和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的雙重需求，局麻藥在腫瘤患者圍術(shù)期應(yīng)用的前景十分廣泛。