抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

謝國民 張曉玲

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG）是一種存在于髓鞘表面的糖蛋白，僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，在外周神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘中不表達(dá)[1]?？顾枨噬偻荒z質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG,MOG-IgG）相關(guān)疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[2]。目前研究認(rèn)為MOGAD是獨立于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD）及多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）的一種獲得性脫髓鞘疾病。新近一項德國多中心橫斷面研究顯示NMOSD/MOGAD患者年度疾病支出高達(dá)59 574歐元/例，且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]，因此，明確MOGAD的臨床特征及特異性的診治方案是亟待解決的問題。本文主要對MOGAD近幾年的研究進(jìn)展作一述評。

1 流行病學(xué)特點

MOGAD可發(fā)生于各年齡段人群，中位發(fā)病年齡為35歲[4]。MOGAD兒童發(fā)病率為39%（在兒童獲得性脫髓鞘疾病中的比例為18%～32%），兒童與成人的混合隊列為29%，成人為23%[5]。結(jié)合多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的發(fā)病年齡，推測中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病具有年齡相關(guān)性[5]。一項研究顯示MOGAD在臨床診斷為自身免疫性腦炎的患兒中占較大比例（8.5%）[6]。因此對臨床疑似自身免疫性腦炎的患者也應(yīng)檢測MOG-IgG抗體。目前大多數(shù)關(guān)于MOGAD的研究是回顧性的，并且納入了選定的患者群體，需要采用基于普通人群的方法進(jìn)一步證實以上結(jié)論。

2 發(fā)病機制

MOGAD的發(fā)病機制尚不明確，目前研究認(rèn)為是一種由細(xì)胞黏附分子參與調(diào)節(jié)寡聚細(xì)胞微管穩(wěn)定性及補體介導(dǎo)的級聯(lián)免疫反應(yīng)[7]。兩項分析MOG-IgG抗體陽性患者血清和腦脊液細(xì)胞因子和趨化因子譜的研究表明，與MOG-IgG抗體相關(guān)的腦脊液細(xì)胞因子和趨化因子譜與水通道蛋白4抗體陽性的NMOSD相似，而與MS不同。其炎癥譜的特征是輔助T細(xì)胞17和其他細(xì)胞因子的協(xié)同上調(diào)，尤其是IL-6的上調(diào)[8]。在腦組織活檢的病理研究中，與典型的MS相比，MOG-IgG抗體陽性患者的靜脈周圍融合型白質(zhì)脫髓鞘及皮質(zhì)內(nèi)脫髓鞘病變多見[9]。與NMOSD嚴(yán)重的星形細(xì)胞損傷和少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失不同的是，在MOGAD相關(guān)的脫髓鞘中，少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失較少[10]。一項單基因轉(zhuǎn)錄研究顯示MOGAD主要表現(xiàn)為炎性單核細(xì)胞和細(xì)胞毒性CD8效應(yīng)T細(xì)胞增加，而漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞減少[11]。

3 臨床表型譜

MOGAD的臨床表型主要包括：視神經(jīng)炎（optic neuritis,ON）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）、脊髓炎及其他少見表型，可呈單相或復(fù)發(fā)病程[2]。新近我國的一項單中心隊列研究指出兒童MOGAD患者最常見的臨床表現(xiàn)為ADEM（41.7%）和 ON（27.1%）；單相病程以 ADEM（55.9%）和腦炎（26.5%）為主；復(fù)發(fā)病程以ADEM繼發(fā)ON（57.1%）和復(fù)發(fā)性O(shè)N（21.4%）為主；ADEM伴ON者4例（44.4%）出現(xiàn)認(rèn)知障礙、癲癇等后遺癥，復(fù)發(fā)性O(shè)N者2例（66.7%）出現(xiàn)視力障礙[12]。

3.1 ON MOG-ON多表現(xiàn)為雙眼痛性視力下降、伴視盤水腫及盤周出血、視神經(jīng)眶內(nèi)段前部受累，而視神經(jīng)鞘膜受累以及合并其他自身免疫抗體陽性相對少見[13]。研究顯示光學(xué)相干斷層掃描測量的急性O(shè)N中視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（peripapillary retinal nerve fiver layer,pRNFL）厚度有助于區(qū)分 MOGAD和MS，并且pRNFL增厚為確診 MOGAD急性O(shè)N的敏感生物標(biāo)志物[14]。

3.2 ADEM 兒童MOGAD腦部影像學(xué)表現(xiàn)以ADEM為主，約占40%～50%[15]。MRI典型表現(xiàn)為雙側(cè)幕上區(qū)病變，呈邊界模糊的長T2信號，主要累及皮質(zhì)下白質(zhì)、深部白質(zhì)和深部灰質(zhì)。部分患者病灶可呈對稱性彌漫性，即類腦白質(zhì)營養(yǎng)不良表型[16]。MOGAD也可表現(xiàn)為類似NMOSD特異性區(qū)域的病變，即第三腦室周圍、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及臨近第四腦室的腦干背側(cè)病灶[15]。

3.3 脊髓炎 MOGAD相關(guān)的脊髓炎主要累及頸髓和胸髓灰質(zhì)，多為長節(jié)段廣泛橫貫性脊髓炎,即3個及以上脊髓節(jié)段[16]。部分也可表現(xiàn)為短節(jié)段橫貫性脊髓炎，成人多見[16-17]。

3.4 腦炎 MOG相關(guān)腦炎是近年的研究熱點。MOGIgG抗體陽性腦炎通常以癲癇發(fā)作、頭痛、發(fā)熱起病，早期可能被誤診為病毒性腦炎[18]。一項大型前瞻性多中心的觀察性研究顯示，MOG-IgG抗體陽性腦炎患者的臨床癥狀包括意識水平下降（100%）、癲癇發(fā)作[64%（45%伴癲癇持續(xù)狀態(tài)）]、發(fā)熱（59%）、行為異常（50%）和運動異常（36%），在45個月的中位隨訪中，23%的患者至少有一次復(fù)發(fā)[15]。MOG-IgG抗體陽性腦炎患者中存在廣泛雙側(cè)皮質(zhì)受累的患者可能進(jìn)展為皮質(zhì)萎縮或不可逆性損傷[15]。新近的研究分析了94例兒童MOG相關(guān)的自身免疫性腦炎患者，其MRI主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)受累，部分患者可出現(xiàn)局部增強病灶，23例患者同時伴有抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR）抗體陽性，研究還指出抗MOG抗體相關(guān)自身免疫性腦炎應(yīng)納入MOGAD的管理范圍[6]。

3.5 重疊綜合征 MOG-IgG抗體和NMDAR抗體的重疊目前報道最多。在NMDAR抗體腦炎患者中，同時存在神經(jīng)膠質(zhì)抗體的病例約為4%，其中一半是MOG-IgG抗體[19]。MOG-IgG抗體疊加NMDAR抗體腦炎患者多表現(xiàn)為腦干或小腦癥狀等非典型疾病表現(xiàn)，或表現(xiàn)為ON、脊髓炎等明顯脫髓鞘特征；MRI表現(xiàn)主要為皮質(zhì)下白質(zhì)，幕下區(qū)域或脊髓等部位T2高信號，部分可有強化[19]。共存抗體的進(jìn)化、序列以及潛在的免疫機制有待進(jìn)一步研究。一項前瞻性研究顯示MOG-IgG抗體和NMDAR抗體雙陽性的患者更容易復(fù)發(fā)，并且藥物長期維持治療有助于降低殘疾率[20]。

3.6 其他少見表型 單側(cè)眼眶炎癥是MOGAD的一種罕見表型[21]。研究顯示，相對于MS，無呃逆的嘔吐在MOGAD中更常見，可能是一種前驅(qū)癥狀[22]。近期國外報道了2例接種新冠病毒肺炎疫苗后出現(xiàn)MOG腦脊髓炎的病例[23-24]。2021年天津市環(huán)湖醫(yī)院報道了首例黑色素瘤患者接受派姆單抗治療6個月誘發(fā)MOGAD的患者[25]。印度學(xué)者報道了3例MOG-IgG抗體陽性患者，分布表現(xiàn)為典型的雙側(cè)ON、馬尾圓錐綜合征、類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids,CLIPPERS）[26]。CLIPPERS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，主要累及腦干，具有特征性的MRI表現(xiàn)并且對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。

3.7 復(fù)發(fā) 約35%的MOGAD患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的表現(xiàn)以O(shè)N多見，并且與最初的表現(xiàn)類型無關(guān)[15]。MOG-IgG抗體滴度越高復(fù)發(fā)可能性越大[27]。新近的兩項研究對超過60例MOGAD患者進(jìn)行試驗結(jié)果顯示，血清陰性的中位時間約為12個月[28]。持續(xù)抗體陽性對MOGAD復(fù)發(fā)的陽性預(yù)測值約為60%，并且早期病程中血清轉(zhuǎn)陰能夠可靠預(yù)測單相疾病，其陰性預(yù)測值約為90%[29]。

目前MOGAD特異性的臨床表型并未完全明確，無法在抗體檢測結(jié)果匯報前協(xié)助診斷，尚需進(jìn)一步研究明確。

4 抗體檢測

2018年國際建議推薦使用細(xì)胞法（cell-based asay,CBA）檢測MOG-IgG抗體,并給出了急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘患者M(jìn)OG-IgG抗體檢測的推薦適應(yīng)證和對檢測方法、測試參數(shù)、樣本取樣和數(shù)據(jù)解釋的建議[30]。近幾年國際研究對比了3種檢測方法（CBA-IF、CBAFACS和ELISA），發(fā)現(xiàn)3種檢測方法對高滴度樣品均有很好的一致性，但對低滴度陽性樣品則沒有很好的一致性[31]。我國及歐盟的診治共識中均推薦在檢測報告中顯示MOG-IgG抗體滴度強度分級，這對臨床表現(xiàn)不典型的患者診斷尤為重要，并且建議對臨床表現(xiàn)典型但抗體呈低滴度的樣本進(jìn)行重新檢測[2，32]?？贵w滴度隨病程發(fā)展會有變化，因此抗體檢測的時機應(yīng)在臨床發(fā)作后3個月以內(nèi)[32]，需要注意的是抗體陰性并不能排除MOGAD。

5 治療及預(yù)后

目前國內(nèi)MOGAD的治療主要參考《抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國專家共識》[2]。近期研究指出與接受較長時間免疫抑制治療的患者比較，僅接受短期免疫抑制治療（＜3個月）的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高[33-34]。此外使用利妥昔單抗治療的MOGAD患者的復(fù)發(fā)有所減少，其作用機制與消耗記憶B細(xì)胞無關(guān)[33]。2020年的一項前瞻性觀察研究顯示，長期霉芬酸酯治療的中位隨訪時間為400 d，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了86.0%，并且不良反應(yīng)罕見[34]。IL-6抑制劑妥珠單抗可能是MOGAD治療的候選藥物[35]。皮下免疫球蛋白注射治療也是MOGAD治療的方法之一[36]。利妥昔單抗可降低MOGAD患者的疾病復(fù)發(fā)率[29]?；谛∈蟮幕A(chǔ)研究顯示，選擇性靶向新生兒Fc受體治療可能是 MOGAD的一種治療方法[37-38]。MOGAD患者的預(yù)后與臨床表型、年齡等均有相關(guān)性。混合隊列的MOGAD患者中有78%好轉(zhuǎn)或痊愈，兒童隊列75%～96%的患者完全康復(fù)，ADEM表型有79%完全康復(fù)，類NMOSD樣表型有68%完全康復(fù)[5]。目前的研究限于單中心、病例數(shù)少、治療及評估參數(shù)等的影響，并未準(zhǔn)確描述MOGAD的預(yù)后。

6 展望

首先MOGAD的臨床表型譜需要進(jìn)一步擴展。其次應(yīng)著重研究早期類固醇激素給藥的最佳劑量和持續(xù)時間，以及不同臨床表型的最佳時機和最有效的治療方案。另外，需要明確MOG-IgG抗體滴度及陽性持續(xù)時間與復(fù)發(fā)病程的關(guān)聯(lián)，以確定隨訪期間血清陰性是否可以用于指導(dǎo)治療降級。最后，評估神經(jīng)絲輕鏈、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、IL-6等新的生物標(biāo)志物在臨床應(yīng)用中的價值對于明確預(yù)后和指導(dǎo)治療至關(guān)重要[8，33]。