超聲溶栓技術(shù)在STEMI患者急診PCI治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

金星，陳靜，劉根，王贇，柳小佩，陳祥洲，胡正，張博方

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲滤缆首罡叩囊活?，嚴(yán)重威脅人們的身心健康，且?guī)砹司薮蟮尼t(yī)療負(fù)擔(dān)，其主要原因是冠狀動(dòng)脈（冠脈）內(nèi)粥樣硬化斑塊的急性破裂、侵蝕至血小板激活，導(dǎo)致冠脈內(nèi)血栓阻塞，引發(fā)心肌缺血缺氧、損傷及壞死所導(dǎo)致[1]。目前，STEMI的主要治療手段為急診經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）和藥物溶栓治療。隨著我國胸痛中心不斷建設(shè)，STEMI患者在救治窗口期內(nèi)行急診PCI的幾率不斷提高。雖然急診PCI的STEMI患者心外膜血管獲得再灌注治療，仍存在不同程度的微血管阻塞和微血管延遲再灌注，導(dǎo)致心肌梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大，心室重構(gòu)，發(fā)生不良心血管事件的幾率大幅提升[2]。另外，冠脈溶栓治療藥物因其嚴(yán)格的治療時(shí)間窗、對(duì)富血小板血栓的溶栓效果有限、可至嚴(yán)重顱內(nèi)出血等事件，其有效性和安全性受到了很大挑戰(zhàn)。超聲溶栓技術(shù)通過超聲換能器發(fā)出的高機(jī)械指數(shù)（MI）脈沖與靜脈輸注的微泡的共同作用，引發(fā)機(jī)械應(yīng)力作用和空化效應(yīng)，溶解冠脈和微血管內(nèi)血栓，縮小出院時(shí)的心肌梗死面積，增加PCI后的左室射血分?jǐn)?shù)，顯著改善患者的預(yù)后[3]。

1 超聲溶栓原理及特點(diǎn)

超聲溶栓技術(shù)主要通過機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)和熱效應(yīng)等三種途徑的聯(lián)合作用對(duì)血栓起到溶解作用。

1.1 機(jī)械效應(yīng)超聲波所產(chǎn)生的的聲輻射力從橫向和縱向兩個(gè)方向強(qiáng)烈震蕩血栓，使血栓表面變形、坍塌，纖維蛋白結(jié)構(gòu)松解，從而起到溶栓效果[4]。另外，超聲輻射力可加速血栓周圍液體的軸流并產(chǎn)生“聲流”現(xiàn)象，在血栓表面產(chǎn)生高速度梯度后形成剪切力，機(jī)械性的破壞血栓表面，增加纖維蛋白表面對(duì)纖溶酶的暴露面積，加速溶栓進(jìn)程[5]。超聲溶栓過程中應(yīng)用不同超聲參數(shù)可出現(xiàn)不同的溶栓效果。Niu等[6]對(duì)STEMI患者PCI前、后分別給予低MI超聲（n=199）和高M(jìn)I超聲（n=251）檢查操作，對(duì)比結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于低MI超聲組，高M(jìn)I超聲組的PCI后出院前48 h（P=0.015）和出院后標(biāo)準(zhǔn)化治療1個(gè)月（P=0.043）后的梗死相關(guān)血管的數(shù)量顯著減少。Lauren等[7]的研究顯示，隨著超聲波頻率的降低，微泡最大半徑和變形幅度增加，可加強(qiáng)其溶栓效果。此外，Suo等[8]指出，在相同功率條件下，相對(duì)于單頻超聲激勵(lì)系統(tǒng)，多頻超聲激勵(lì)系統(tǒng)可通過降低微泡的空化閾值，增強(qiáng)瞬態(tài)空化效應(yīng)而提高溶栓效率。此外，超聲波聲壓、占空比、功率及超聲輻照時(shí)間等均可影響溶栓效率。

1.2 空化效應(yīng)空化效應(yīng)是指液體中的微泡在超聲波能量作用下產(chǎn)生收縮、膨脹、振蕩及爆裂等一系列復(fù)雜動(dòng)力學(xué)過程，引起血栓的破壞和溶解，是超聲溶栓的主要機(jī)制[8]。根據(jù)不同聲壓強(qiáng)度所觸發(fā)的空化效應(yīng)，可分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬態(tài)空化兩種形式。

穩(wěn)態(tài)空化是由于超聲諧波的非線性震蕩使微泡膨脹、收縮所產(chǎn)生的空化效應(yīng)[9]。穩(wěn)態(tài)空化相對(duì)于瞬態(tài)空化可持續(xù)性更高，超聲溶栓的主要機(jī)制歸因于微泡的穩(wěn)態(tài)空化[10,11]。在低聲壓超聲波作用下，微泡除了可規(guī)律的振蕩并攪動(dòng)周圍的液體流動(dòng)，引起局部液體形成渦流以外，還可通過膨脹和收縮促進(jìn)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的釋放，暴露出更多的纖溶酶結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)血栓的溶解作用[12]。Kenneth等[13]應(yīng)用脈沖式超聲波加強(qiáng)穩(wěn)態(tài)空化超諧波信號(hào)，顯著提高了溶栓效果。

瞬態(tài)空化是由較強(qiáng)的超聲聲壓使微泡振動(dòng)和爆裂所引起的微射流、剪切力導(dǎo)致的空化作用[9]。瞬態(tài)空化相對(duì)于穩(wěn)態(tài)空化需要更強(qiáng)的聲壓所觸發(fā)，由于微泡爆裂后無法及時(shí)補(bǔ)充，持續(xù)時(shí)間較短，溶栓作用受到了一定限制。較強(qiáng)聲壓下發(fā)生的瞬態(tài)空化通過微泡爆裂產(chǎn)生的噴射力及沖擊波產(chǎn)生二次機(jī)械作用，加強(qiáng)溶栓藥物與血栓的融合并可提高藥物在循環(huán)中的輸送效率[14]。Suo等[8]的研究證實(shí)了多頻超聲激勵(lì)下微泡的瞬態(tài)空化作用增強(qiáng)溶栓效果的現(xiàn)象。此外，利用瞬態(tài)空化的超聲靶向微泡破壞技術(shù)在許多正在研究的血管再灌注相關(guān)基因療法的臨床轉(zhuǎn)化中也展示出了廣闊的發(fā)展前景[9]。

1.3 熱效應(yīng)超聲生物物理效應(yīng)可分為熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)，其中熱效應(yīng)是由超聲波產(chǎn)生的能量轉(zhuǎn)化為熱能并由組織吸收所產(chǎn)生[15]。另外，超聲波會(huì)引起組織中分子或部分大分子的振動(dòng)或旋轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)生摩擦熱，促進(jìn)熱效應(yīng)[16]。熱效應(yīng)使血栓周圍產(chǎn)生熱量，局部血液循環(huán)加快，提高纖溶酶活性，加快血栓的溶解。大量臨床前研究表明，高強(qiáng)度聚焦超聲通過其空化效應(yīng)及熱效應(yīng)等的溶栓作用已成為不使用tPA的情況下治療急性缺血性卒中的一種有利選擇[16]。

2 超聲溶栓在STEMI患者急診PCI中的應(yīng)用

最初，Slikkerveer等[17]納入10例初發(fā)STEMI患者為研究對(duì)象，給予10例患者應(yīng)用阿司匹林、肝素及tPA后，隨機(jī)選擇實(shí)驗(yàn)組5例患者予以靜脈輸注微泡的同時(shí)進(jìn)行經(jīng)胸三維高M(jìn)I（MI=1.18）超聲輻照15 min，對(duì)照組5例患者則予以超聲假照。同時(shí)，10例患者在治療時(shí)間窗內(nèi)均進(jìn)行了急診PCI。其結(jié)果兩組間TIMI血流、心肌梗死面積、ST段回落情況、嚴(yán)重不良事件及糖蛋白ⅡB/ⅢA抑制劑使用量等結(jié)局事件可能因樣本量過小，未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但通過此次研究，首次證明了STEMI患者行急診PCI前使用經(jīng)胸超聲聯(lián)合微泡治療的安全性和可行性。

Mathias等[18]的MRUSMI研究為了驗(yàn)證靜脈輸注微泡同時(shí)予以高M(jìn)I診斷超聲脈沖對(duì)初發(fā)STEMI患者急性期心外膜和微血管血流再灌注的恢復(fù)潛力，在不影響行急診PCI治療及術(shù)前準(zhǔn)備的前提下納入100例初發(fā)STEMI患者，將其中30例按1:2的比例在急診PCI前、后30 min內(nèi)隨機(jī)分為低MI超聲+PCI組（n=10）或高M(jìn)I超聲+PCI組（n=20）。各組在持續(xù)靜脈輸注微泡的情況下，低MI超聲+PCI組予以MI=0.18的超聲輻照，評(píng)估急診PCI前、后室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)和微血管灌注情況；高M(jìn)I超聲+PCI組予以MI=1.1～1.3、脈寬=3 μs的超聲輻照（n=10）或者是MI=1.3、脈寬=5 μs或20 μs的超聲輻照（n=10）。其余70例STEMI患者作為對(duì)照組，因入院時(shí)間在夜間或周末，按常規(guī)急診PCI流程治療。結(jié)果顯示，高M(jìn)I超聲+PCI組60%的患者的急診PCI前的冠脈造影顯示冠脈血運(yùn)再通，而低MI超聲+PCI組和對(duì)照組分別為10%和23%（P=0.002）。各組的急診PCI治療前微血管阻塞節(jié)段未顯示出差異，但高M(jìn)I超聲+PCI組的1個(gè)月時(shí)微血管阻塞節(jié)段的所占比例顯著降低（P=0.001），且左心室射血分?jǐn)?shù)獲得了明顯提高（P＜0.005）。此項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)組樣本量雖少，但充分體現(xiàn)了經(jīng)胸高M(jìn)I超聲聯(lián)合微泡治療在STEMI患者急診PCI當(dāng)中作為改善心外膜及微血管循環(huán)再灌注的重要作用。

Mathias等[3]的MRUSMI研究進(jìn)一步深入，從2014年5月至2018年7月，由圣保羅大學(xué)心臟研究所急診科收治的1857例確診為STEMI的患者中按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出303例符合研究方案的患者，將100例可在急診PCI前、后可進(jìn)行超聲溶栓治療的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=50）和對(duì)照組（n=50），其余203例患者因在夜間或周末就診而不便行超聲溶栓治療，故作為參考組。所有患者給予阿司匹林，氯吡格雷，肝素及阿托伐他汀，按2013年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)STEMI管理指南做急診PCI術(shù)前準(zhǔn)備。除非有禁忌癥，均給予β-受體阻滯劑治療。期間，實(shí)驗(yàn)組予以高M(jìn)I診斷超聲輻照（1.8 MHz；MI=1.1～1.3；脈寬＜5 μs）于心尖4，3，2腔切面對(duì)比增強(qiáng)區(qū)域。對(duì)照組予以低MI（MI＜0.2）診斷超聲輻照評(píng)估急診PCI前、后的室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)及微血管血流灌注。兩組在超聲輻照同時(shí)均以1～2 ml/min的速度給與靜脈輸注微泡。結(jié)果顯示，根據(jù)心電圖，相對(duì)于急診PCI前對(duì)照組的4%的ST段回落≥50%比率，實(shí)驗(yàn)組的ST段回落≥50%的比率為32%；根據(jù)術(shù)前冠脈造影結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組冠脈再通率為48%，對(duì)照組和參考組冠脈再通率分別為20%和21%（P＜0.001）；術(shù)前TIMI血流3級(jí)比率在實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組和參考組中分別為32%、14%和16%（P=0.02）。心臟核磁評(píng)估的心肌梗死面積結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組梗死面積為（29±22）g，對(duì)照組心肌梗死面積為（40±20）g，實(shí)驗(yàn)組心肌梗死面積顯著降低（P=0.026）。另外，相對(duì)于對(duì)照組，急診PCI術(shù)后實(shí)驗(yàn)組左室射血分?jǐn)?shù)快速上升（P=0.03），并且在出院6個(gè)月后仍保持這種趨勢(shì)（P=0.015）。該研究表明急診PCI結(jié)合高M(jìn)I診斷超聲聯(lián)合微泡溶栓可顯著提高STEMI患者的冠脈血流再灌注，降低梗死面積，改善心室收縮功能。

最近，MRUSMI研究的又一項(xiàng)亞組研究報(bào)道稱，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪結(jié)果，得出了高M(jìn)I超聲聯(lián)合微泡，可以顯著改善微血管血流，從而改善心肌力學(xué)，減少左心室重構(gòu)的結(jié)論[19]。該研究仍用Mathias等[3]研究的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，采用實(shí)時(shí)心肌超聲造影檢測(cè)急診PCI術(shù)前、術(shù)后即刻、48～72 h后、1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)的左心室容積、左心室射血分?jǐn)?shù)。在未做任何處理之前對(duì)照組和治療組在左心室容積和功能方面未顯示出差異。超聲溶栓后即刻，實(shí)驗(yàn)組顯示出了較高的左心室射血分?jǐn)?shù)（P=0.032），在48～72 h、1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)仍如此。實(shí)驗(yàn)組左心室收縮末期容積在48～72 h時(shí)表現(xiàn)出較低值，6個(gè)月時(shí)的隨訪結(jié)果也一致同前（P=0.003）。另外，術(shù)前以灌注缺損區(qū)域?yàn)槲ｋU(xiǎn)區(qū)，術(shù)后以心肌梗死面積為標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后即刻、48～72 h后、1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)行斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室整體縱向變應(yīng)值。術(shù)前對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的危險(xiǎn)區(qū)域面積未見明顯差異，但兩組術(shù)后即刻、6個(gè)月后的左室整體縱向變應(yīng)值分別為（14.1±4.1% vs.12.0±3.3%，P=0.012），（17.1±3.5% vs.13.6±3.6%，P＜0.001），實(shí)驗(yàn)組左室整體縱向變應(yīng)值明顯更高。

近期，由河北省三家醫(yī)院胸痛中心組成的研究對(duì)初發(fā)STMEI患者（n=450）進(jìn)行了超聲溶栓試驗(yàn)[6]。按照特定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，納入450例STEMI患者，分為低聲能組（n=199）和高聲能組（n=251）。在PCI術(shù)前及術(shù)后，低聲能組予以1.8 MHz經(jīng)胸診斷超聲輻照（MI=0.18），高聲能組予以1.8 MHz經(jīng)胸超聲輻照（MI=1.1～1.3；脈寬＜5 μs）于心尖4，3，2腔切面對(duì)比增強(qiáng)區(qū)域，評(píng)估心臟室壁運(yùn)動(dòng)及冠脈微循環(huán)血流。結(jié)果為高聲能組患者相比于低聲能組患者出院前48 h和出院1個(gè)月時(shí)的ST段回落情況和左室射血分?jǐn)?shù)值均有所提高，并且心肌梗死相關(guān)血管的微循環(huán)阻塞也有所改善，同時(shí)對(duì)心率和氧飽和度未造成影響。由此得出了高聲能超聲即安全并且可能具有潛在的治療價(jià)值的結(jié)論。

3 超聲溶栓面臨的挑戰(zhàn)

盡管STEMI患者急診PCI結(jié)合超聲聯(lián)合微泡治療的臨床試驗(yàn)不斷的進(jìn)行，并有望投入到臨床診療當(dāng)中，但其安全性仍是不容忽視的問題。有研究表明，高強(qiáng)度聚焦超聲產(chǎn)生的瞬態(tài)空化易引發(fā)血小板激活。其可能導(dǎo)致血栓的進(jìn)一步聚集，使病情惡化[20]。另外，目前仍面臨著高強(qiáng)度超聲對(duì)正常血管的穿透作用及長脈寬超聲造影導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈痙攣等等問題[21,22]。因此，超聲溶栓安全性問題有待更多的研究去發(fā)現(xiàn)及克服，以便保證在臨床中的安全、有效應(yīng)用。

4 結(jié)語和展望

STEMI患者越早獲得超聲溶栓治療，可能會(huì)有越好的臨床結(jié)局。目前，有最新研究正在籌備研究在救護(hù)車上實(shí)施超聲溶栓技術(shù)治療的安全性和可行性。如果研究成果獲得成功，STEMI患者的微循環(huán)再灌注及減少左室重構(gòu)定會(huì)有進(jìn)一步改善。另外，通過靶向微泡提高與血栓的融合、經(jīng)空化反饋系統(tǒng)確保在超聲輻照聚焦點(diǎn)處實(shí)現(xiàn)持續(xù)短脈沖瞬態(tài)空化、設(shè)計(jì)更好的超聲換能器及微泡配方等等技術(shù)方面的改良會(huì)不斷優(yōu)化超聲溶栓在STEMI患者急診PCI中的應(yīng)用前景。相信在不久的將來，在國內(nèi)外學(xué)者共同努力探索的過程中，會(huì)有不斷的創(chuàng)新及改良的超聲溶栓技術(shù)，大幅改善STEMI患者的近、遠(yuǎn)期預(yù)后。