大道至簡
——2021年最新抗栓熱點解析

李曉冉，趙笑男，李浪漫，李俊峽

隨著強(qiáng)效抗血小板藥物的應(yīng)用，急性冠脈綜合征（ACS）患者缺血事件發(fā)生率逐漸降低，但相關(guān)出血事件發(fā)生率則逐漸增加。因此，在平衡ACS治療的缺血與出血風(fēng)險時，抗血小板的降階治療方案需引起臨床上的重視。

1 不曲不撓——降低ACS患者的缺血事件發(fā)生率

易損斑塊破裂導(dǎo)致的血栓形成是ACS重要的病理生理機(jī)制，血小板則在血栓形成過程中發(fā)揮了重要作用，因此抗血小板治療是ACS治療的基石。阿司匹林被證明在ACS患者中可以獲益，至今仍是ACS抗栓治療的基礎(chǔ)。隨后的CURE研究[1]表明在阿司匹林的基礎(chǔ)上，加用P2Y12受體拮抗劑可使ACS患者的不良事件發(fā)生率降低。CURE研究也為ACS患者12個月雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近年來，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┛顾ㄖ委熞恢痹谧觥凹臃ā?，從單藥到雙藥再到三聯(lián)抗栓藥物的應(yīng)用，并逐漸使用抗血小板強(qiáng)度更高的藥物。2009年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上，一項頭對頭比較強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛與氯吡格雷在ACS中應(yīng)用的研究-PLATO研究[2]結(jié)果公布，提示替格瑞洛有比目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案更好的療效，可顯著降低ACS患者心血管事件發(fā)生率，而不增加大出血風(fēng)險。

在應(yīng)用更強(qiáng)抗血小板藥物的同時，DAPT的時程也逐漸延長。關(guān)于延長DAPT時程的研究，其中DAPT研究[3]對比了12個月 vs.30個月治療的差異，結(jié)果提示延長治療組心肌梗死（心梗）和支架內(nèi)血栓發(fā)生率均有明顯降低。

2 峰回路轉(zhuǎn)——關(guān)注ACS治療中缺血與出血的平衡

抗栓治療是一把雙刃劍，降低缺血事件的同時也顯著增加患者的出血風(fēng)險，因此不斷增強(qiáng)抗血小板力度或延長時程并不適宜，特別是隨著介入新技術(shù)的應(yīng)用、新理念的普及、評價手段的進(jìn)步、危險因素的控制，患者缺血事件發(fā)生率逐漸降低。

一項探究PCI術(shù)后患者出院后出血發(fā)生率、預(yù)測因子和影響的研究發(fā)現(xiàn)[4]，出血可顯著增加PCI術(shù)后全因死亡和心血管死亡風(fēng)險。而繼PLATO研究后，KAMIR-NIH[5]和PHILO研究[6]等在亞洲人群中開展的研究并未證實替格瑞洛的優(yōu)勢。ESC2018大會上發(fā)布的COSTIC研究[7]結(jié)果表明，替格瑞洛并未為中國ACS患者帶來更多臨床獲益，且增加出血風(fēng)險。

3 柳暗花明——關(guān)注ACS抗栓的降階方案

薈萃分析顯示，東亞患者在抗血小板治療期間缺血事件更少，出血事件更多[8]?？紤]到東亞患者抗栓藥物的代謝差異及低缺血風(fēng)險和高出血風(fēng)險的趨勢，多國專家立場聲明提出了東亞抗栓策略[9]，強(qiáng)調(diào)了在東亞患者中，關(guān)注高出血風(fēng)險和抗血小板降階治療的重要性，指出在抗血小板治療方面，冠狀動脈（冠脈）介入治療后最好采取短程（1～3個月）雙聯(lián)抗血小板治療，而后單用P2Y12受體拮抗劑或阿司匹林；強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑應(yīng)減量；急性期后，可將強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑換成氯吡格雷。

隨著對抗血小板治療出血風(fēng)險的關(guān)注，臨床上在PCI治療術(shù)后3個月進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板治療，隨后進(jìn)行降階梯治療，多個大型研究證實了降階治療在平衡缺血/出血風(fēng)險方面的有效性。降階治療的方法包括：縮短DAPT時程、雙抗降低強(qiáng)度、減少劑量、單抗變?nèi)醯确桨?。一項薈萃分析[10]共納入五項隨機(jī)臨床試驗（GLOBAL LEADERS、TWLIGHT、TICO、SMART-CHOICE、STOP-DAPT 2），在接受第二代藥物洗脫支架PCI治療的患者中，比較PCI后12個月DAPT方案與PCI后1～3個月DAPT治療，之后P2Y12受體拮抗劑單藥治療的獲益。結(jié)果顯示，從DAPT切換至P2Y12受體拮抗劑單藥治療方案顯著降低了出血風(fēng)險。

4 大道至簡——2021年最新抗栓熱點解析

4.1 抗血小板藥從高強(qiáng)度降階為低強(qiáng)度TALOS AMI研究[11]是韓國一項開放標(biāo)簽的前瞻性、隨機(jī)對照研究，納入患者全部為急性心?；颊?，探索1個月替格瑞洛雙抗后降階為氯吡格雷雙抗的療效和安全性。研究納入2697例AMI患者，其中STEMI及NSTEMI比例分別為54%和46%，PCI術(shù)后接受阿司匹林100 mg 1/d+替格瑞洛90 mg 2/d，治療30 d。無不良事件患者隨機(jī)分為DAPT降階組（阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg）或維持組（阿司匹林100 mg 1/d+替格瑞洛90 mg 2/d）。結(jié)果表明，降階組 vs.維持組的主要的心血管不良事件（MACE）為4.6% vs.8.2%（HR為0.55，P＜0.001），即降階為氯吡格雷組的臨床凈獲益不僅非劣于維持組，而且優(yōu)效于維持組。同時降階組顯著降低了BARC≥2級出血事件，缺血事件也有降低的趨勢。該研究入組患者全部為東亞人群，提示在東亞患者中，阿司匹林+氯吡格雷的降階方案臨床凈獲益更大。

4.2 從雙聯(lián)治療切換至P2Y12受體拮抗劑單藥治療STOPDAPT-2 ACS研究[12]是日本一項多中心、開放標(biāo)簽的RCT研究，研究方案參照STOPDAPT-2研究，共納入4169例ACS患者。一組持續(xù)DAPT，另一組DAPT在1月后改為氯吡格雷單藥治療，探討PCI術(shù)后1年時評估主要終點（MACE）的非劣效性。結(jié)果示ACS患者PCI術(shù)后1年時，1個月DAPT與12個月DAPT相比，在MACE終點方面（心血管死亡/心梗/明確的支架血栓/卒中/TIMI定義的大出血和小出血）未達(dá)到非劣效性（3.2% vs.2.83%，P=0.06）?？紤]STOPDAPT-2 ACS研究未得到陽性結(jié)果的可能原因為1個月的雙抗治療時間過短。

TWILIGHT研究[13]是國際多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對照研究，納入PCI術(shù)后雙高（高缺血風(fēng)險及高出血風(fēng)險）患者，其中ACS患者占64.8%，但不包含STEMI患者（STEMI是排除標(biāo)準(zhǔn)之一），探討術(shù)后3個月應(yīng)用替格瑞洛單藥的可行性。研究結(jié)果顯示：PCI術(shù)后雙高的患者3個月替格瑞洛雙抗后降階為替格瑞洛單藥，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，顯著降低了出血風(fēng)險（P＜0.001），且不增加缺血事件（HR=0.99；95%CI：0.78～1.25）。TWILIGHT研究：奠定了PCI術(shù)后患者3個月強(qiáng)效雙抗后替格瑞洛單藥治療的可行性。

TICO研究[14]是韓國多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、優(yōu)效性的隨機(jī)對照研究，納入置入第二代DES支架的PCI術(shù)后患者，全部是ACS，探討術(shù)后3個月應(yīng)用替格瑞洛單藥的臨床凈獲益（NACE）。研究結(jié)果示：對于PCI術(shù)后的ACS患者，3個月替格瑞洛雙抗后應(yīng)用替格瑞洛單藥，在MACE方面顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組（P=0.01）。

5 結(jié)語

東亞人群在抗栓治療中有出血風(fēng)險高、缺血風(fēng)險低的特征，因此更應(yīng)謹(jǐn)慎使用強(qiáng)效抗栓藥物，重視降階梯治療的理念。ACS患者，缺血風(fēng)險相對較高，研究顯示可行的降階方案：1個月強(qiáng)效雙抗后降階為氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療、或3個月強(qiáng)效雙抗后降階為P2Y12受體拮抗劑單藥（替格瑞洛），可顯著降低出血風(fēng)險、不增加缺血風(fēng)險。對于CCS患者，可在短期（1～3個月）DAPT治療后，降階為P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷）單藥治療，降低出血風(fēng)險的同時不增加缺血風(fēng)險。