前列腺素F2α衍生物在皮膚科的應用

劉泠汐 金 雙 陳 崑

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病醫(yī)院理療科，南京，210042

2008年12月，0.03%比馬前列素滴眼液獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準，用于治療睫毛少毛癥[1]。自1997年起，陸續(xù)有文獻報道[2,3]比馬前列素和拉坦前列素在眼科治療開角型青光眼過程中出現(xiàn)眼瞼、虹膜色素沉著，以及局部毛發(fā)變粗、數(shù)量增多的不良反應。

比馬前列素和拉坦前列素是合成的前列腺素F2α衍生物。花生四烯酸經磷脂酶A2催化后經細胞膜磷脂釋放，在環(huán)氧化酶-2的環(huán)氧化活性和過氧化活性的作用下，轉變?yōu)镻GH2，后經PGF2α合成酶的作用代謝生成前列腺素F2α，后者與特異的受體結合后可發(fā)揮多種生理學功能。

近年來，已有許多報道闡述了臨床應用前列腺素F2α衍生物治療脫發(fā)及色素減退性皮膚病時具有較顯著的療效，現(xiàn)將其可能的機制、適應證及不良反應介紹如下。

1 毛發(fā)增長機制研究

Colombe等[4]的研究結果顯示人毛細胞中存在復雜的前列腺素代謝機制，毛乳頭上皮是前列腺素PGE2與PGF2α合成和相互轉化的主要場所，表明前列腺素極可能參與了毛發(fā)生長及毛囊分化過程。在一項小鼠模型的研究中，10只小鼠接受0.03%比馬前列素滴眼液治療，每日1次，連續(xù)14天。對瞼睫毛毛囊進行計數(shù)和分類，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組生長期毛囊比例增加，休止期和退行期毛囊比例明顯減少，該項研究結果表明比馬前列素可使生長期明顯延長，致睫毛增長，但并未發(fā)現(xiàn)毛囊新生的跡象[5]。另一項研究提出拉坦前列素可促進休止期毛囊進入生長期，觀察發(fā)現(xiàn)拉坦前列素治療后7天內，小鼠毛囊即可進入生長期[6]。因睫毛休止期毛囊比例高，該研究結果與臨床上比馬前列素治療睫毛少毛癥的有效性相一致。PGF2α類似物可能通過促進毛囊生長期轉化并延長生長期，從而增加毛發(fā)的數(shù)量、粗細和長度。范衛(wèi)新等[7]的研究將不同濃度的拉坦前列素作用于體外培養(yǎng)的人毛乳頭細胞，72 h后，毛乳頭細胞增殖較對照組無明顯變化，但毛乳頭細胞分泌血管內皮細胞生長因子(VEGF)水平呈劑量依賴性升高，進而推測拉坦前列素可能通過VEGF促進毛發(fā)生長。

1.1 雄激素性脫發(fā) 雄激素性脫發(fā)(AGA)是臨床上最常見的脫發(fā)疾病，表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少，終毛毛囊逐漸轉化為毳毛毛囊，最終消失?，F(xiàn)今用于治療男性AGA的方法有：5%米諾地爾溶液/泡沫每日2次外用、非那雄胺1 mg每日1次口服。女性AGA推薦的治療方法是：1%米諾地爾溶液1 mL每日2次或5%米諾地爾泡沫每日1次外用[8]。

從病理生理學角度來看，PGF2α衍生物可延長毛囊生長期并促進休止期毛囊進入生長期，因此適合治療雄激素性脫發(fā)以及休止期毛囊比例高的睫毛部位發(fā)生的少毛癥。既往研究所涉及的藥物濃度主要包括：比馬前列素溶液(0.03%；0.01%)、拉坦前列素溶液(0.005%；0.1%)。目前，6項針對比馬前列素治療男性和女性雄激素性脫發(fā)的臨床試驗已完成，其中僅1項公開了比馬前列素的具體濃度和劑型，因此，PGF2α衍生物引起的毛發(fā)生長是否存在濃度依賴性，其與現(xiàn)有的5%米諾地爾相比療效如何仍不得而知。

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，Blume-Peytavi等[9]對16例雄激素性脫發(fā)患者額顳部予0.1%拉坦前列素溶液，每日1次外用，24周后治療組患者較治療前毛發(fā)密度平均增加51 hairs/cm2，對照組僅增加8 hairs/cm2。

目前已有6項評估比馬前列素治療AGA安全性及有效性的臨床試驗中；其中一項試驗，應用0.03%比馬前列素溶液治療16周后，再給予空白對照治療16周，洗脫期為10天。結果顯示，17周時毛發(fā)數(shù)量較基線增加27%，終毛數(shù)量增加12%，毳毛數(shù)量增加78%；34周時毛發(fā)數(shù)量較17周時減少6%，終毛數(shù)量減少8%，毳毛數(shù)量增加3%。

針對男性脫發(fā)的臨床試驗中，應用比馬前列素A制劑(濃度不詳)每日1次，治療24周后毛發(fā)密度較治療前平均增加13 hairs/cm2，而5%米諾地爾溶液每日2次外用，毛發(fā)密度平均增加22 hairs/cm2，比馬前列素組不良反應較米諾地爾組少見。另一項試驗結果顯示，比馬前列素1號溶液(濃度不詳)每日2次外用，治療24周后毛發(fā)密度較基線增加13 hairs/cm2，空白對照組為6 hairs/cm2。

針對女性脫發(fā)的臨床試驗中，5%米諾地爾溶液每日2次外用，治療24周后毛發(fā)密度較治療前平均增加14 hairs/cm2，而比馬前列素C制劑組(濃度不詳)僅增加4.3 hairs/cm2。

比馬前列素治療AGA過程中，主要的不良反應有：瘙癢、接觸性皮炎、皮膚干燥等。

1.2 斑禿 斑禿(AA)是由T細胞介導的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為突然發(fā)生的局限性脫發(fā)。PGF2α衍生物在斑禿中的應用主要為普禿累及眉毛和睫毛的患者，其單獨應用療效并不顯著，可作為聯(lián)合用藥的選擇。

El-Ashmawy等[10]將100例斑禿患者分為5組：0.1%拉坦前列素洗劑組、5%米諾地爾洗劑組、0.1%戊酸倍他米松溶液組、拉坦前列素聯(lián)合戊酸倍他米松組和安慰劑組，結果表明拉坦前列素治療斑禿安全有效，聯(lián)用時可顯著增加戊酸倍他米松的治療療效。

Zaher等[11]對30例成人斑禿患者進行自身對照研究，分區(qū)域分別給予0.1%糠酸莫米松乳膏每日1次、0.03%比馬前列素溶液每日2次外用，3個月后，通過脫發(fā)嚴重程度評分系統(tǒng)(SALT)進行評估。比馬前列素治療區(qū)域平均頭發(fā)再生率為49%，糠酸莫米松治療區(qū)域僅為22%，此外，比馬前列素較糠酸莫米松治療后更早出現(xiàn)頭發(fā)再生，不良反應和治療抵抗的發(fā)生率分別為4%和17%，均低于糠酸莫米松治療。

Li等[12]報道1例頭皮斑禿兒童在皮損內注射曲安奈德聯(lián)合外用氯倍他索治療2個月后，因后期療效不明顯，改為0.03%比馬前列素滴眼液每日2次外用，治療7個月后頭發(fā)完全再生。

0.03%比馬前列素每日1次應用于睫毛已證明是安全的，成人和兒童均耐受性良好，幾乎沒有因不良事件而停藥的病例。臨床試驗報道的不良事件多為輕度、局限于應用部位且在停藥后好轉。常見的不良反應有：結膜充血、眼瞼瘙癢、眼瞼色素沉著、鼻咽炎、眼瞼紅斑和點狀角膜炎。虹膜色素沉著被認為是不可逆的不良反應，未觀察到眼內壓或視力的明顯變化[13]。

1.3 化療后脫發(fā) 靶向化療藥物化療后出現(xiàn)生長期毛囊非免疫介導的凋亡，表現(xiàn)為應用化療藥物較短時間內，大量生長期毛發(fā)脫落。此類脫發(fā)對PGF2a類似物反應良好，目前已有注冊的臨床試驗完成。

一項多中心、隨機、雙盲、平行分組研究[14]將130例化療后脫發(fā)累及睫毛的患者分為2組，第一階段治療(6個月)：分別給予0.03%比馬前列素溶液或賦形劑，第二階段治療(6個月)：給予0.03%比馬前列素溶液，每晚1次，12個月后0.03%比馬前列素組臨床改善率為37.5%，而對照組僅18.2%。該結果表明延長比馬前列素的治療時間可取得更明顯的療效，長期應用藥物耐受性良好。

1.4 眉毛減少癥 Suchonwanit等[15]回顧了48例應用0.01%比馬前列素治療眉毛減少的患者，治療4周后，眉尾部先于眉中部、尾部出現(xiàn)毛發(fā)密度增加，24周后，平均毛發(fā)密度增加43 hairs/cm2，直徑增加18 μm。

Murad等[16]報道 1 例絕經后前額纖維性脫發(fā)累及眉毛的患者，在口服羥氯喹200 mg每日1次，聯(lián)合外用0.05%丙酸氯倍他索洗劑、0.1%他克莫司軟膏治療8個月失效后，改用0.03%比馬前列素滴眼液日2次，治療6個月后觀察到明顯的眉毛生長。

2 色沉作用機制

前列腺素F2α衍生物導致色素沉著的不良反應可能為色素減退性疾病提供一種全新的治療方法。研究[17]證實人表皮黑素細胞存在前列腺素F受體，前列腺素F2α及其類似物可與之結合后使其活化，進而促進黑素細胞樹突的形成。在另一項研究[18]中，培養(yǎng)的人皮膚黑素細胞用強效PGF2α類似物氟前列醇，連續(xù)治療5天，使用5、10和100 nmol/L氟前列醇處理的黑素細胞酪氨酸酶活性分別增加了1.6、1.9和2.2倍，黑素細胞數(shù)量較對照組無顯著差別。結果表明PGF2α類似物所導致色素沉著是黑素合成增加的結果，而非黑素細胞增殖，因此并不會增加黑色素瘤的患病風險。

2.1 白癜風 白癜風是一種由黑素細胞減少或喪失引起的常見的色素脫失性疾病，傳統(tǒng)治療方法包括糖皮質激素、鈣調磷酸酶抑制劑、光療、手術等，但既有的治療方法均難達到一致的滿意療效。已有的研究結果顯示PGF2α衍生物治療白癜風安全有效，尤其眼瞼部位，臨床上可將其作為經典治療的一個補充。

Jha等[19]報道了8例面部穩(wěn)定期白癜風患者應用0.03%比馬前列素滴眼液治療12周，50%的患者獲得75%以上的復色。

在一項應用拉坦前列素治療的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，Nowroozpoor等[20]將31例眼瞼周圍穩(wěn)定期白癜風分成治療組(15例，0.005%拉坦前列素凝膠，每日2次外用)和空白對照組(16例)，12周后治療組復色率為45%，對照組僅為2%。

在一項隨機、雙盲、對照研究中，Grimes等[21]將32例非面部白癜風患者分為3組：0.03%比馬前列素滴眼液組、比馬前列素聯(lián)合莫米松組、0.1%莫米松乳膏組，每日2次外用，12周的結果表明比馬前列素單藥或與莫米松聯(lián)合的療效均優(yōu)于莫米松單藥。

Sharm等[22]對25例具有左右對稱皮損的穩(wěn)定期白癜風患者，左側皮損使用0.03%比馬前列素滴眼液(2～3滴，每日2次)聯(lián)合NB-UVB(標準初始劑量為280 mJ/cm2，每周3次)，右側單獨NB-UVB治療。聯(lián)合治療側較單獨治療側復色更早，4個月后，聯(lián)合治療側52%的皮損實現(xiàn)超過50%的復色，單獨NB-UVB治療側為40%，其中，軀干皮損效果最佳。

Korobko等[23]的研究結果表明，0.005%拉坦前列素溶液聯(lián)合NB-UVB治療非節(jié)段型白癜風，療效與0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合治療相當，復色率大于75%的患者數(shù)多于他克莫司聯(lián)合治療組。Eldelee等[24]對27例穩(wěn)定期白癜風患者進行自身對照試驗，治療側給予0.005%拉坦前列素每周1次皮損內注射并聯(lián)合NB-UVB每周2次，對照側僅予NB-UVB治療，12周后96%的患者治療側實現(xiàn)了復色，其中22%的患者復色率大于75%，最常見的不良反應為注射局部疼痛。同時有研究表明，拉坦前列素聯(lián)合NB-UVB對部分治療抵抗的白癜風有效[25]。

另一項隨機、單盲、自身對照12周的研究評價了比馬前列素治療面部非節(jié)段型白癜風的療效，共納入10例患者，治療側予0.01%比馬前列素溶液，對照側予0.1%他克莫司軟膏，每日2次外用，結果20%的患者治療側獲得50%以上的復色率，10%的患者對照側達此療效[26]。

2.2 炎癥后色素減退 Waibel等[27]報道了一項含40例中度至重度色素減退癥患者的前瞻性雙盲研究，結果顯示剝脫激光聯(lián)合比馬前列素的療效明顯優(yōu)于單純應用剝脫激光和非剝脫激光，76%的患者在治療后實現(xiàn)超過50%的復色。

Regis[28]等報道2例患者于800 nm雙極激光、IPL治療后出現(xiàn)炎癥后色素減退，給予比馬前列素溶液每日2次，聯(lián)合1550 nm、1927 nm非剝脫激光，每月3次，治療3個月后該2例患者均實現(xiàn)較滿意的復色。

Massaki等[29]應用比馬前列素聯(lián)合1550 nm鉺玻璃點陣激光治療14例色素減退性瘢痕，每4～8周進行1個療程1550 nm鉺玻璃點陣激光治療，平均4.5個療程，激光后給予0.03%比馬前列素滴眼液每日2次外用，治療持續(xù)至少3個月，0.05%維A酸在激光術后第3天開始應用，每晚1次。最后1次激光治療后4周的隨訪結果顯示，5例患者改善率大于75%，11例改善率大于50%，患者對治療的耐受良好。

3 結語

PF2α衍生物是一類有效治療開角型青光眼的藥物，副作用主要為多毛癥和眼周色素沉著?；诟弊饔?，PGF2α衍生物已被研究用于治療脫發(fā)和色素減退性疾病，但除AGA和斑禿外，均缺乏足夠的對照研究，從少數(shù)病例報告和小規(guī)模研究中得出的結論有限。既有的臨床研究結果初步認證了PF2α衍生物治療AGA、斑禿和化療后脫發(fā)的療效及安全性，但在色素減退性疾病中的應用目前尚未得到充分研究，有望在未來為脫發(fā)和色素減退性疾病患者帶來更優(yōu)的治療可能。