生物制劑在銀屑病特殊人群中的應(yīng)用

陳 潔 包 軍

南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京，210000

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，在世界范圍內(nèi)有1.25億人患病，中國銀屑病患者約600萬以上[1]。治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物有甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A等，這些藥物具有一定的療效，但由于其副作用使臨床應(yīng)用在一定范圍內(nèi)受到了限制。目前，我國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已批準(zhǔn)了以下兩類生物制劑用于治療銀屑病-TNF-α抑制劑：依那西普(etanercept，ETA)、英夫利昔單抗(infliximab，INFLI)、阿達(dá)木單抗(adalimumab，ADA)；白介素類抑制劑：烏司奴單抗(ustekinumab，USTK)、司庫奇尤單抗(secukinumab，SECU)、依奇珠單抗(ixekizumab，IXE)、古塞庫單抗(Guselkulmab，GUSK)。相比傳統(tǒng)藥物，這些生物制劑具有更好的安全性和療效[2]。本文主要討論目前已被我國批準(zhǔn)使用的生物制劑在孕婦、哺乳期婦女、兒童、慢性感染患者、惡性腫瘤患者及疫苗接種患者等銀屑病特殊人群中的應(yīng)用。

1 妊娠期

妊娠期體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)改變傾向于減輕銀屑病，但在某些情況下，病情可能會惡化，需要全身治療。理論上，使用ETA、IXE、GUSK、USTK后要求避孕的時間分別為3周、10周、12周、15周；使用ADA及SECU 治療后均需避孕20周；INFLI的半衰期較長，應(yīng)避孕24周后再考慮懷孕。如果沒有其他治療選擇，可以考慮在妊娠期的前三個月使用TNF-α抑制劑。ETA胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)少于ADA或INFLI，因此更推薦在妊娠期使用[3]。

1.1 TNF-α抑制劑 在妊娠期間，單克隆抗體通過胎盤主動轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒，且速率不斷增加，在妊娠晚期趨于高峰。因此，母親接受過生物制劑治療后，有可能通過胎盤轉(zhuǎn)移至嬰兒，出生后的數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)免疫抑制[4]。因此，建議在妊娠第20周停止使用INFLI和ADA；如果在此之后繼續(xù)治療，則嬰兒應(yīng)在分娩后的前6個月內(nèi)不接受減毒活疫苗的接種。ETA的胎盤轉(zhuǎn)移少于INFLI和ADA，因此可以延長給藥時間至妊娠第30～32周[3]。

1.2 白介素類抑制劑 關(guān)于妊娠期使用USTK的研究數(shù)據(jù)較少：Gisbert等[5]一項(xiàng)在獼猴的妊娠和哺乳期間的研究表明，USTK對于胎兒和新生兒在死亡率、生長性和形態(tài)發(fā)育以及免疫系統(tǒng)發(fā)展方面都是安全的。Wieringa等[6]的報道顯示，接受至少一劑USTK治療的65名孕婦自發(fā)性流產(chǎn)或先天性畸形的發(fā)生率沒有增加。與USTK類似，SECU主要在孕晚期通過胎盤轉(zhuǎn)移。Warren等[7]的研究中，共納入292例妊娠期銀屑病患者，均使用至少一劑SECU，其自發(fā)性流產(chǎn)或先天性畸形的發(fā)生率同樣沒有增加。IXE的相關(guān)研究數(shù)據(jù)很少。禮來安全系統(tǒng)中關(guān)于IXE臨床試驗(yàn)的妊娠相關(guān)數(shù)據(jù)，與美國流行病學(xué)和PSOLAR(psoriasis longitudinal assessment and registries，銀屑病縱向評估和登記)登記數(shù)據(jù)中報告的結(jié)果一致[8]，但由于安全性數(shù)據(jù)有限，目前無法對此得出明確的結(jié)論[9]。法國皮膚病學(xué)會銀屑病研究小組建議育齡婦女在GUSK治療期間和停止治療后至少避孕12周[10]。

2 哺乳期

研究數(shù)據(jù)表明，哺乳期使用TNF-α抑制劑對于母乳喂養(yǎng)的新生兒風(fēng)險很??；USTK、SECU、IXE及GUSK暫不推薦在哺乳期使用。

2.1 TNF-α抑制劑 母乳中INFLI和ETA的濃度很低，幾乎檢測不到。ADA在母乳中濃度僅為母親血液濃度的1/100[3]，在哺乳期使用較為安全[11]。由于嬰兒通過胃酸消化母乳可使蛋白質(zhì)降解，因此，哺乳期可考慮使用TNF-α抑制劑[12]。

2.2 白介素類抑制劑 USTK在母乳中的水平非常低，甚至檢測不出，嬰兒的吸收有限，理論上是哺乳期治療銀屑病的安全選擇。Mugheddu等[13]報道了一例哺乳期使用USTK治療的病例，嬰兒沒有任何并發(fā)癥，并且生長曲線正常。SECU是一種大蛋白分子，因此嬰兒不太可能通過母乳吸收。但因?yàn)橄嚓P(guān)數(shù)據(jù)甚少，目前不建議在哺乳期使用SECU進(jìn)行治療[3]。GUSK是單克隆免疫球蛋白抗體，由于免疫球蛋白會從母乳中排出，尚不能排除GUSK治療患者母乳喂養(yǎng)孩子的風(fēng)險，因此建議哺乳期避免使用GUSK[10]。

3 兒童

TNF-α抑制劑的數(shù)據(jù)表明，這類藥物在治療兒童銀屑病方面安全有效。USTK在國外已獲批治療6歲以上兒童中重度斑塊型銀屑病，IXE在美國獲批用于6歲以上兒童中重度銀屑病的治療，SECU在歐洲可用于6歲以上兒童，GUSK暫未獲批相關(guān)適應(yīng)癥。

3.1 TNF-α抑制劑 ETA分別被美國食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(european medicines agency，EMA)批準(zhǔn)用于治療4歲及6歲以上兒童中重度斑塊型銀屑病。在一項(xiàng)包括182例4～17歲的銀屑病患者、長達(dá)264周的研究中，患兒對ETA普遍耐受良好[14]。ADA已被中國NMPA批準(zhǔn)用于治療4歲以上兒童重度斑塊型銀屑病。INFLI未被批準(zhǔn)用于治療兒童銀屑病。

3.2 白介素類抑制劑 USTK已被FDA、歐盟委員會(European Commission，EC)批準(zhǔn)用于6歲以上兒童及青少年中重度斑塊型銀屑病，但國內(nèi)NMPA尚未批準(zhǔn)相關(guān)適應(yīng)癥。IXE已獲FDA批準(zhǔn)用于6歲以上兒童中重度銀屑病的治療。EC已批準(zhǔn)SECU用于治療6歲以上兒童及青少年中重度斑塊型銀屑病。謝輝等人報道了6例8～17歲患兒使用SECU治療銀屑病的病例，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)[15]。GUSK尚未被批準(zhǔn)用于兒童銀屑病的治療，針對兒童銀屑病的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[16]。

4 HIV感染

TNF水平升高與病毒的高水平復(fù)制和疾病發(fā)展程度相關(guān)，因此，與IL-12/23抑制劑相比，感染HIV的銀屑病患者應(yīng)優(yōu)先選擇TNF-α抑制劑[17]。如果沒有其他選擇，并且HIV病毒載量無法持續(xù)檢測時，優(yōu)先考慮使用ETA進(jìn)行治療(優(yōu)先于ADA、USTK、INFLI)[12]。

4.1 TNF-α抑制劑 由于傳統(tǒng)上將HIV陽性患者排除在任何類型的臨床試驗(yàn)之外，因此該人群中TNF-α抑制劑的管理知識主要基于病例報告和病例分析。接受治療ETA和INFLI治療的HIV陽性患者大多數(shù)較為成功，沒有改變CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒載量，未出現(xiàn)其他機(jī)會性感染[9,17]。至今，已報道的7例ADA治療HIV陽性銀屑病患者，沒有出現(xiàn)并發(fā)癥[18]。

4.2 白介素類抑制劑 USTK已應(yīng)用于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV患者，與TNF-α抑制劑一樣，不僅顯示出良好的安全性，目前也取得了良好的療效[19]。Pangilinan等[20]報道了2例紅皮病型銀屑病的艾滋病毒患者分別使用IXE及SUCE治療，顯著清除皮損，并未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或機(jī)會性感染。提示抗IL-17單克隆抗體可能是HIV感染的銀屑病患者有效和潛在的治療選擇。目前尚無在HIV相關(guān)銀屑病患者中使用IL-23抑制劑的公開數(shù)據(jù)，但是與TNF-α抑制劑相比，IL-23抑制劑發(fā)生機(jī)會性感染的風(fēng)險更低[9]。

5 病毒性肝炎

各銀屑病指南均強(qiáng)烈建議在開始使用生物制劑前篩查乙型和丙型病毒性肝炎。對乙型肝炎患者，應(yīng)評估HBsAg、HBc-Ab和HBs-Ab，如果HBsAg或HBcAb陽性，應(yīng)繼續(xù)評估HBV-DNA；丙型肝炎患者應(yīng)評估HCV和HCV-RNA[21]。

5.1 TNF-α抑制劑 TNF-α在清除肝炎病毒過程中起重要作用，因此，TNF-α抑制劑可能導(dǎo)致肝炎再活化或疾病惡化。

5.1.1 乙型肝炎 未感染乙肝或未對乙肝病毒形成免疫的患者可以使用TNF-α抑制劑進(jìn)行治療。但在開始治療前，最好進(jìn)行充分的疫苗接種(首次接種或在抗體滴度低的情況下加強(qiáng)接種)[21]?；顒有砸倚透窝纂A段，不允許使用生物制劑進(jìn)行銀屑病治療[21]。對HBsAg+/抗HBc+或HBsAg-/抗HBc+的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，并且應(yīng)持續(xù)至停止生物制劑治療后6個月[22]。乙肝病毒感染已治愈(HbsAg-，抗Hbc-，抗Hbs-)的患者可以接受生物治療，但必須在監(jiān)測下進(jìn)行，以防止隱匿攜帶者的病毒重新激活。

5.1.2 丙型肝炎 就丙型肝炎而言，TNF-α似乎也參與了HCV病毒的清除[3]。然而，許多臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，TNF-α水平的升高并不總是有利于控制丙型肝炎。因此，一般認(rèn)為在慢性丙型肝炎患者中使用TNF-α抑制劑是相對安全的。但是每3～6個月需監(jiān)測肝功能和HCV-RNA病毒載量[21]。

5.2 白介素類抑制劑 關(guān)于IL-12/23抑制劑對乙型肝炎或丙型肝炎活化的作用，目前臨床資料極少。因?yàn)榇蠖鄶?shù)有病毒性肝炎的銀屑病患者都被排除在IL-12/23抑制劑的臨床研究之外，所以目前只發(fā)表了非常有限的相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，因而無法得出明確的結(jié)論。美國胃腸病協(xié)會(AGA)建議對用USTK治療的HBsAg+/抗HBc+或HBsAg-/抗HBc+患者進(jìn)行抗病毒預(yù)防，并在停止免疫抑制治療后持續(xù)6個月[22]。有文獻(xiàn)報道，分別有5例HBV、3例HCV和1例HBV/HCV合并感染的銀屑病患者使用SECU治療，均未發(fā)現(xiàn)肝酶或病毒載量明顯升高[23]。Duncan等[24]報道了一例HBsAg+/抗HBc+的患者在使用GUSK后未發(fā)現(xiàn)肝酶或病毒載量明顯升高。

6 潛伏結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)

對于LTBI患者，TNF-α抑制劑和USTK應(yīng)在抗結(jié)核治療至少1個月后使用。目前數(shù)據(jù)顯示使用IL-17抑制劑較為安全，而IL-23抑制劑需要更多的臨床數(shù)據(jù)。

6.1 TNF-α抑制劑 接受TNF-α抑制劑的銀屑病患者，可能會重新激活潛伏的結(jié)核感染[25]。因此，需要在治療開始之前對所有患者進(jìn)行LTBI篩查。如果尚不清楚結(jié)核病狀況，則必須強(qiáng)制使用9個月以上的異煙肼進(jìn)行預(yù)防，并在預(yù)防治療至少1個月后開始進(jìn)行生物制劑治療[3]。

6.2 白介素類抑制劑 USTK在Ⅲ期試驗(yàn)開始之前確定了167例LTBI患者，其中僅1例未接受異煙肼預(yù)防的患者出現(xiàn)了LTBI激活。但有個別病例報道稱，即使在患者已接受異煙肼預(yù)防后，仍發(fā)生了LTBI激活[9]。IL-17抑制劑在結(jié)核感染的銀屑病治療中的安全性較好，且尚無潛伏結(jié)核感染再激活的病例報道[25]。目前尚無IL-23抑制劑的相關(guān)數(shù)據(jù)。

7 惡性腫瘤患者

已行根治術(shù)治療5年以上未復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者，可考慮使用生物制劑治療[26]。對于合并淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，不建議使用生物制劑治療[27]。

7.1 TNF-α抑制劑 美國2000-2012年的醫(yī)療保險數(shù)據(jù)顯示，接受TNF-α抑制劑治療的惡性腫瘤患者復(fù)發(fā)風(fēng)險無明顯升高。同時，一項(xiàng)隨訪6.8年的研究顯示，接受TNF-α抑制劑治療的惡性腫瘤患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較非生物治療者相仿[28]。

7.2 白介素類抑制劑 Gkalpakiotis等[29]報道了一例有惡性黑素瘤病史的老年男性，在手術(shù)切除后5年開始使用生物制劑治療，接受USTK治療7年腫瘤無復(fù)發(fā)。7例接受SECU治療、1例接受IXE治療、2例接受SECU及IXE治療的惡性腫瘤患者，在使用生物制劑治療12個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[30]。

8 疫苗接種患者

在使用生物制劑期間可以注射滅活疫苗和基因重組疫苗，但注射前是否應(yīng)停止生物制劑的使用尚無統(tǒng)一結(jié)論。對于TNF-α阻斷劑，建議注射疫苗前停止生物制劑1～2個半衰期，在注射疫苗后1～2周繼續(xù)治療。在使用IL-17抑制劑期間注射滅活疫苗或基因重組疫苗無需停藥[4]。接種活疫苗前建議停用生物制劑6～12個月，接種帶狀皰疹疫苗需在停用生物制劑12個月后[26]。建議在接種活疫苗4周后進(jìn)行生物制劑治療[31]。

9 總結(jié)

生物制劑在特殊銀屑病患者群體，如孕婦、哺乳期婦女、兒童、慢性感染患者、惡性腫瘤患者及疫苗接種患者等通常被排除在臨床試驗(yàn)之外，相關(guān)數(shù)據(jù)和臨床觀察病例有限，導(dǎo)致生物制劑在此類患者的應(yīng)用仍存在局限和一定的難度。本文總結(jié)了近年來相關(guān)的指南建議及病例報告，歸納討論了目前在我國已投入臨床使用的銀屑病相關(guān)生物制劑在上述特殊群體中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)，對臨床有一定的指導(dǎo)意義。但目前仍缺乏白介素類抑制劑在上述特殊患者群體中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，因此需要更多相關(guān)臨床研究，幫助特殊銀屑病患者群體接受更個性化的治療方法。