PD-1阻斷劑所致皮膚不良反應(yīng)分析及文獻回顧

孫 靚 韓 丹 胡菊麗 劉文麗 周 艷 梁 艷 穆 欣 牟寬厚

1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，陜西西安，710061；2陜西省咸陽市旬邑縣醫(yī)院皮膚科，陜西旬邑，711300

抗程序細胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)及配體(PD-1 ligand，PD-L1)系免疫檢查點抑制劑的治療靶點，其阻斷劑在腫瘤的免疫治療中取得了突破性進展，被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于惡性黑素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療，但隨著PD-1/PD-L1阻斷劑在臨床上逐步推廣，越來越多的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)引起關(guān)注，其中皮膚反應(yīng)可表現(xiàn)為不典型非特異性皮損、濕疹、銀屑病等改變，亦可出現(xiàn)重癥藥疹等嚴重皮膚反應(yīng)，重者可危及生命。本文對一組PD-1阻斷劑在腫瘤免疫治療過程中引起的不同皮膚不良反應(yīng)以及診治進行分析討論并對相關(guān)文獻進行回顧，進一步探討 PD-1抑制劑可能導(dǎo)致的皮膚irAEs及診治，從而提高臨床醫(yī)生對PD-1/PD-L1阻斷劑所致免疫相關(guān)性皮損的認識、診斷、預(yù)防及治療，改善腫瘤患者生存質(zhì)量。

1 材料和方法

1.1 材料 匯總2020-2021年間我院治療的住院患者PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療所致的一組不同表現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)4例，分別為濕疹、多形紅斑、TEN、嗜酸細胞增多性皮炎樣皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)各1例。

1.2 方法 在Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索2015年以內(nèi)發(fā)表的PD-1/PD-L1免疫治療導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的病例報道及文獻回顧中匯總病例126例，進行統(tǒng)計并回顧性分析患者的年齡及性別分布、前驅(qū)發(fā)病時間、致皮膚irAEs的藥物、皮膚irAEs類型、前驅(qū)皮損、合并用藥/治療情況、腫瘤背景等。

2 結(jié)果

2.1 我院收治PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療所致的一組皮膚不良反應(yīng)病例資料 2020-2021年間我院收治PD-1/PD-L1阻斷劑免疫治療所致的一組皮膚不良反應(yīng)4例，其中男3例，女1例，年齡32～71歲，發(fā)病前驅(qū)時間(從開始使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療至出現(xiàn)皮損)3～12周(表1)。

表1 PD-1阻斷劑免疫治療所致的一組皮膚不良反應(yīng)

病例1，男，71歲。確診右肺鱗癌(ypT0N0M0 0期)4個月。替雷麗珠單抗(Tislelizumab)治療約20天后出現(xiàn)雙下肢散在紅斑、丘疹，伴瘙癢、脫屑，后紅斑迅速蔓延至全身，伴四肢皮損部位潮紅、水腫，考慮符合濕疹樣皮損改變(圖1)。實驗室檢查：嗜酸粒細胞計數(shù)、百分比及免疫球蛋白IgE升高。組織病理符合海綿水腫性皮炎改變(圖2)。系統(tǒng)治療給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥，輔以外用藥物，皮損及瘙癢顯著好轉(zhuǎn)。停藥半年未見皮損反復(fù)及嗜酸粒細胞升高。

圖1 病例1臨床濕疹樣皮損(1a：頸后部；1b：軀干部；1c：上肢；1d：下肢) 圖2 病例1組織病理：表皮不規(guī)則增生，角化過度伴角化不全，海綿水腫、漿液滲出，未見明顯壞死角質(zhì)形成細胞，真皮淺層血管周圍可見淋巴細胞、組織細胞及較多嗜酸粒細胞浸潤(HE,2a:×100；2b:×200) 圖3 病例2軀干(3a)、手背(3b)水腫性紅斑，部分紅斑呈靶型損害 圖4 病例3面部(4a), 軀干、上肢(4b)、臀部(4c)、會陰部下肢彌漫性紅斑，散在薄壁水皰、大皰，松弛易破，尼氏征陽性，表皮剝脫;4d：表皮海綿水腫，角質(zhì)形成細胞凋亡、壞死，基底細胞液化變性，真表皮可見明顯裂隙、部分全層分離，淋巴細胞浸潤(HE，×100)

病例2，女，32歲。確診升結(jié)腸癌(T4aN1bM1a IVA)伴肝轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移2年?？ㄈ瘥愔閱慰?Camrelizumab)治療3周后出現(xiàn)全身進行性加重紅斑伴瘙癢、發(fā)熱。體檢：皮溫高，顏面、四肢、軀干可見片狀紅斑，部分融合成片，無明顯破潰、滲出，唇部干燥脫屑，部分紅斑呈靶型損害，符合多形紅斑(圖3)。系統(tǒng)治療給予IVIG(靜脈注射丙種球蛋白)、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥，輔以外用藥物，自覺癥狀及皮損好轉(zhuǎn)。該患者失訪。

病例3，男，58歲。確診右肺鱗癌(T4aN1bM1a IVA)伴右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、縱膈及右鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3個月。信迪利單抗(Sintilimab)治療2個月余后軀干四肢出現(xiàn)散在紅斑，逐漸出現(xiàn)水皰，繼而皮膚黏膜進行性糜爛剝脫，伴發(fā)熱，體溫最高39℃。體檢：顏面腫脹，全身彌漫性紅斑，散在薄壁水皰、大皰，松弛易破，尼氏征陽性，皮膚剝脫>80%BSA，剝脫表皮呈灰褐色皺紋紙樣粘于滲出、糜爛面上；結(jié)膜充血，眼瞼、口鼻糜爛，基底鮮紅潮濕，局部有黑痂及黃白色膿性分泌物，全口內(nèi)黏膜糜爛嚴重，張口、伸舌不能；外生殖器、肛周等部位皮膚均可見不同程度糜爛、水皰、大皰、表皮剝脫，龜頭結(jié)黑痂；手足皮膚可見表皮呈手套、襪套樣剝脫；全身皮膚觸痛明顯、大量滲出(圖4a～4c)。組織病理示：中毒性表皮壞死松解癥(圖4d)。給予抗感染、免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、TNF-α抑制劑、對癥支持、加強護理，皮損愈合。停藥后2個月未見復(fù)發(fā)。

病例4，男，64歲。確診左肺腺癌(T2N3M1b IVA期)伴左鎖骨上窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移11個月。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)繼以卡瑞麗珠單抗(Camrelizumab)治療7個月后四肢及軀干皮膚出現(xiàn)紅斑、丘疹、滲出，瘙癢明顯，口服左西替利嗪、司他斯汀無緩解，皮損逐漸出現(xiàn)泛發(fā)色素沉著、苔蘚樣變、增厚、干燥，有僵硬、束縛感，瘙癢加重，查血嗜酸粒細胞計數(shù)、百分比顯著升高，免疫球蛋白IgE顯著升高，考慮符合嗜酸粒細胞增多性皮炎改變(圖5a～5c)。組織病理符合海綿水腫性皮炎改變(圖5d)。系統(tǒng)給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥，外用糖皮質(zhì)激素軟膏等治療，瘙癢及皮損顯著好轉(zhuǎn)，呼吸科調(diào)整腫瘤治療方案，停藥后1月余未見皮損反復(fù)及嗜酸粒細胞升高。

圖5 病例4側(cè)面頸部(5a)、軀干(5b)、下肢(5c)，泛發(fā)色素沉著、苔蘚樣變；5d：角化過度伴角化不全，表皮不規(guī)則增生，輕度海綿水腫，真皮血管周圍淋巴細胞及組織細胞浸潤(HE，×400)

2.2 國外報道PD-1/PD-L1免疫治療導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)文獻回顧 在Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索2015年以內(nèi)發(fā)表的PD-1/PD-L1免疫治療導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的病例報道及文獻回顧中匯總病例126例，其中男76例，女50例，男女比例1.52∶1；年齡18～85歲，平均年齡約63.8歲，中位年齡63歲；發(fā)病前驅(qū)時間(從開始使用PD-1/PD-L1阻斷劑治療至出現(xiàn)皮損)3天～105周不等，平均時間約17.5周，中位時間約12周[7-9,11,12]。對于部分記載較詳細的病例中患者的年齡及性別分布、前驅(qū)發(fā)病時間、致皮膚irAEs的藥物、皮膚irAEs類型、前驅(qū)皮損、合并用藥/治療情況、腫瘤背景等進行統(tǒng)計并回顧性分析，匯總?cè)绫?。

表2 接受PD-1/PD-L1阻斷劑治療部分國外病例中皮膚不良反應(yīng)回顧性分析

3 討論

隨著對腫瘤機制及腫瘤免疫學(xué)認識的深入，研究者發(fā)現(xiàn)通過阻斷PD-1/PD-L1相互作用解除免疫抑制，恢復(fù)腫瘤抗原特異性T細胞的活化從而阻斷腫瘤免疫逃逸，可以增強患者自身T細胞抗腫瘤效應(yīng)，PD-1/PD-L1免疫治療相關(guān)的研究和臨床應(yīng)用為多種晚期實體腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療提供了重大突破[1-3,5]。隨著PD-1/PD-L1這對負性免疫共刺激分子的阻斷劑逐步在國內(nèi)外腫瘤免疫治療領(lǐng)域臨床應(yīng)用的推廣，越來越多的不良反應(yīng)引起關(guān)注，由于其獨特的作用機制，在增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能影響自身正常免疫耐受，累及到機體正常組織從而出現(xiàn)自身免疫樣炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)副反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)，這主要是由細胞毒性CD4+/CD8+T細胞激活介導(dǎo)，可導(dǎo)致皮膚粘膜、消化、心血管、呼吸甚至內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)受累，其中皮膚不良反應(yīng)往往是最常見也是最早發(fā)生的irAEs，目前沒有irAEs特定分級標準，常遵循美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部2017年頒布的常見不良事件評價標準第5版(Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 , CTCAE)進行評估，此標準將皮膚不良反應(yīng)分為5級，其中中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis, TEN)最嚴重，一旦出現(xiàn)即定義為4級以上不良反應(yīng)[4-7]。

皮膚相關(guān)irAEs多種多樣，其嚴重程度也不盡相同，除本文中濕疹樣、多形紅斑樣皮損以及嚴重的TEN表現(xiàn)外，還有瘙癢、白癜風(fēng)、大皰性類天皰瘡、口腔黏膜改變、脫發(fā)以及蕁麻疹樣、苔蘚樣、銀屑病樣、痤瘡樣、狼瘡樣皮損、皮肌炎或口腔黏膜和指甲改變，以及未分類皮損(not otherwise specified, NOS)等[4-7,11]，同時也有報道導(dǎo)致放療敏感性增強從而引起急性放射性皮炎改變[8]。Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(SJS/TEN)等嚴重不良反應(yīng)在免疫檢查點抑制劑治療后的病例報道中相對罕見。

目前PD-1/PD-L1免疫治療導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的機制尚不明確，研究認為免疫檢查點抑制劑干擾皮膚黏膜免疫耐受的維持，增加免疫相關(guān)不良反應(yīng)的傾向。一項研究表明，炎癥環(huán)境中干擾素-C誘導(dǎo)PD-L1表達，與保護角質(zhì)形成細胞免于受損的機制有關(guān)[9]；另一項研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1信號參與了皮膚完整性的維持，而PD-1/PD-L1抑制劑影響此功能可能導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)發(fā)生[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用藥物和免疫檢查點抑制劑的治療與單一藥物相比，通常與更嚴重和更早發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)相關(guān)[11]。

一項系統(tǒng)回顧免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者SJS/TEN樣的皮膚癥狀往往需要數(shù)周才能出現(xiàn)，其中TEN樣反應(yīng)發(fā)生時間的中位數(shù)為4周(平均5.38周)其中40%在6周及以上出現(xiàn)癥狀；同時部分病例在TEN癥狀出現(xiàn)前也有包括非典型的紅斑、AGEP(急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病)樣皮疹、麻疹樣皮疹和放射性皮炎等前驅(qū)癥狀。該研究還匯總了包括系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、環(huán)孢素為代表的免疫抑制劑、英夫利昔單抗或支持性治療作為SJS(CTCAE≥3級)、TEN(CTCAE≥4級)的治療方案選擇[10]。而對于較輕的皮膚不良反應(yīng)，可以根據(jù)CTCAE分級進行評估，根據(jù)腫瘤治療獲益情況權(quán)衡停藥利弊，并給予皮膚科對癥處理。