心血管病高風(fēng)險(xiǎn)患者血脂管理的新選擇-PCSK9抑制劑

胡曉惠，牛夢(mèng)瑤，張靜

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是包含急性冠脈綜合征（ACS）、既往心肌梗死、心絞痛、行冠狀動(dòng)脈（冠脈）血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、外周動(dòng)脈疾病等動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的總稱，具有高發(fā)病率和高死亡率[1]，血脂管理是其關(guān)鍵預(yù)防及治療方案。2010年膽固醇治療試驗(yàn)合作組研究發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）每下降1 mmol/L，可使接受他汀類藥物治療的患者5年內(nèi)主要心血管事件下降22%，其中基線LDL-C＜2.0 mmol/L的患者可下降29%[2]。當(dāng)前主要降脂方案為他汀類或與依折麥布聯(lián)合治療，但血脂達(dá)標(biāo)率并不令人滿意。有研究納入了121例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后遵醫(yī)囑服用他汀類藥物（其中15例與依折麥布聯(lián)用）的ACS患者，旨在評(píng)估其血脂管理狀況。該研究發(fā)現(xiàn)降脂目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C＜1.8 mmol/L時(shí)的達(dá)標(biāo)率在1～3個(gè)月、3～6個(gè)月、6～12個(gè)月、＞12個(gè)月分別為46.3%、47.8%、57.2%和37.6%[3]。基于此，以前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）為靶標(biāo)的新型降脂藥PCSK9抑制劑陸續(xù)面世，為血脂管理帶來(lái)了新的治療選擇。當(dāng)前我國(guó)批準(zhǔn)上市的PCSK9抑制劑為依洛尤單抗和阿利西尤單抗，二者均為全人源的PCSK9特異性單克隆抗體，可有效抑制PCSK9，使LDL-C水平顯著下降。本文就此類藥物的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PCSK9抑制劑作用機(jī)制

PCSK9是肝臟、腎臟及胃腸道等部位分泌的絲氨酸轉(zhuǎn)化酶，參與脂質(zhì)代謝過(guò)程。循環(huán)中低密度脂蛋白（LDL）被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟后，與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDL-R）結(jié)合進(jìn)而被攝取、降解。PCSK9與LDL-R結(jié)合并促進(jìn)LDL-R降解，使溶酶體介導(dǎo)的LDL降解減少，升高循環(huán)中LDL水平，加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[4]。此外新近發(fā)現(xiàn)PCSK9可直接引起動(dòng)脈粥樣硬化：PCSK9通過(guò)誘導(dǎo)炎癥因子、黏附分子及化學(xué)誘導(dǎo)物的表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈管壁單核細(xì)胞的聚集和炎癥細(xì)胞的黏附，加重動(dòng)脈壁的炎癥；通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)OX-LDL攝取、抑制脂質(zhì)從巨噬細(xì)胞外流使泡沫細(xì)胞形成增多；PCSK9還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，刺激平滑肌細(xì)胞從收縮表型向分泌表型分化，促進(jìn)膠原分泌和脂質(zhì)合成[5]。

PCSK9抑制劑通過(guò)抑制PCSK9上述作用或抑制PCSK9生成起到降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展作用。目前臨床多應(yīng)用依洛尤單抗和阿利西尤單抗，能特異性結(jié)合PCSK9，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷其與LDL-R結(jié)合，有效改善LDL-R降解，從而顯著降低循環(huán)中的LDL-C水平。

2 PCSK9抑制劑的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 依洛尤單抗依洛尤單抗是我國(guó)上市的第一個(gè)全人源的PCSK9單克隆抗體，用于≥12歲純合子型家族性高膽固醇血癥以及成人ASCVD的治療，推薦劑量為每?jī)芍?40 mg或每月420 mg，皮下注射。

OSLER研究[6]發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)他汀類藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用依洛尤單抗能使LDL-C水平自基線由3 mmol/L降至1.2 mmol/L，降幅為61%，同時(shí)顯著降低非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B（Apo B）、三酰甘油（TG）及脂蛋白a[Lp(a)]的水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。FOURIER研究[7]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)除能顯著降低血脂外，依洛尤單抗可使主要有效終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院及冠脈血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率降幅達(dá)15%和關(guān)鍵次要有效終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率降幅達(dá)20%。安全性方面，除注射部位反應(yīng)依洛尤單抗組發(fā)生率高于對(duì)照組外，其余不良反應(yīng)發(fā)生率相似。但一項(xiàng)薈萃分析顯示PCSK9抑制劑與更高風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知不良反應(yīng)有關(guān)[8]，且既往關(guān)于極低水平LDL-C安全性的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。為進(jìn)一步評(píng)估依洛尤單抗及其導(dǎo)致的極低水平LDL-C安全性，有研究納入了FOURIER研究的1204例研究對(duì)象，采用CANTAB評(píng)分評(píng)估認(rèn)知功能，在平均19個(gè)月的隨訪期內(nèi)并未觀察到依洛尤單抗或LDL-C水平與認(rèn)知功能失調(diào)存在關(guān)聯(lián)，即便在極低水平LDL-C患者（LDL-C≤0.52 mmol/L）中也如此[9]，進(jìn)一步驗(yàn)證了依洛尤單抗及其導(dǎo)致的極低水平LDL-C的安全性，為強(qiáng)化降脂治療提供了強(qiáng)有力依據(jù)。另一項(xiàng)研究表明，與阿托伐他汀相比，依洛尤單抗可更好地改善高脂飲食肥胖大鼠的代謝功能，降低海馬區(qū)的PCSK9水平、修復(fù)LDL-R表達(dá)，通過(guò)改善海馬區(qū)氧化應(yīng)激水平及血腦屏障破壞而改善損傷的認(rèn)知功能，依洛尤單抗有望成為肥胖患者停用他汀類藥物后的可用藥物，以改善代謝及認(rèn)知功能[10]。

GLAGOV等[11]納入了970例冠脈造影示至少有一支冠脈狹窄≥20%，且隨機(jī)化分組前使用穩(wěn)定劑量他汀類藥物治療至少4周，但LDL-C≥2.0 mmol/L或LDL-C水平為1.5～1.8 mmol/L伴1個(gè)主要或3個(gè)次要冠脈危險(xiǎn)因素患者，1:1隨機(jī)分為對(duì)照組和依洛尤單抗組（420 mg/月），利用血管內(nèi)超聲分別測(cè)定基線及76周時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比（PAV）、總動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積（TAV），主要有效終點(diǎn)為76周時(shí)PAV較基線變化值，次要有效終點(diǎn)包括76周時(shí)TAV較基線變化值及PAV較基線下降患者百分比。該研究發(fā)現(xiàn)76周時(shí)依洛尤單抗組PAV、TAV分別下降0.95%和5.8 mm3，對(duì)照組未見明顯改變；PAV較基線下降的患者占比在依洛尤單抗組為64%，對(duì)照組為47%，亞組分析示在基線LDL-C≤1.8 mmol/L的患者中PAV較基線下降百分比可達(dá)80%。GLAGOV等研究表明，依洛尤單抗可逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊，在規(guī)律應(yīng)用他汀類藥物基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展作用，但需后續(xù)研究以探究其對(duì)臨床結(jié)局的影響。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗可通過(guò)升高HDL-C水平，降低TG水平起到抗頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的作用[12]。

依洛尤單抗在雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）兒童患者中應(yīng)用資料有限。為探究其在HeFH兒童患者中應(yīng)用的有效性及安全性，HAUSER研究[13]納入了10～17歲、LDL-C≥3.4 mmol/L的HeFH患者157例，接受依洛尤單抗治療（420 mg/月）24周后，試驗(yàn)組平均LDL-C下降達(dá)44.5%，安慰劑組為6.2%；LDL-C水平變化絕對(duì)值在試驗(yàn)組為2.0 mmol/L，安慰劑組為0.2 mmol/L。兩組不良事件發(fā)生率、青春期發(fā)育和生長(zhǎng)指標(biāo)相似。該研究提示應(yīng)用他汀類藥物、依折麥布及膽汁酸結(jié)合樹脂但LDL-C仍未達(dá)到目標(biāo)水平的HeFH兒童患者，可考慮聯(lián)合依洛尤單抗治療。但該研究的研究對(duì)象主要為白種人，研究時(shí)間較短，需后續(xù)進(jìn)一步研究以驗(yàn)證依洛尤單抗在HeFH兒童患者中應(yīng)用的有效性和安全性。

2.2 阿利西尤單抗阿利西尤單抗是國(guó)內(nèi)上市的第二個(gè)全人源的PCSK9單克隆抗體，用于雜合子原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異?；颊呓档蚅DL-C的治療，以及用于ASCVD患者的心血管事件預(yù)防，推薦劑量為每2周皮下注射75 mg或150 mg。

相關(guān)研究表明[14,15]阿利西尤單抗降脂效果與依洛尤單抗相當(dāng)。阿利西尤單抗可使LDL-C水平下降達(dá)61%，Lp(a)下降達(dá)26%，并能減少心血管事件發(fā)生率。ODYSSEY OUTCOMES研究[16]納入了18 924例應(yīng)用高強(qiáng)度他汀治療的新近發(fā)生ACS且血脂異?；颊撸撗芯勘砻髋c安慰劑相比，阿利西尤單抗可降低此類患者主要終點(diǎn)事件（冠心病所致死亡、非致命性心肌梗死、致命性或致命性缺血性卒中及因不穩(wěn)定型心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率。安全性方面，除注射部位反應(yīng)外，包括中樞認(rèn)知事件在內(nèi)的其余不良反應(yīng)發(fā)生率相似。亞組分析表明在LDL-C≥2.6 mmol/L患者組，阿利西尤單抗可帶來(lái)更大的絕對(duì)獲益。另有研究[16]發(fā)現(xiàn)，阿利西尤單抗能以中等價(jià)值的成本改善心血管結(jié)局，對(duì)基線LDL-C≥2.6 mmol/L的患者具有良好的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，但在2.6 mmol/L的患者中經(jīng)濟(jì)價(jià)值較低，該發(fā)現(xiàn)或能為不同血脂水平的血脂異常患者在降脂藥物選擇方面提供參考。

與既往研究一致，阿利西尤單抗不會(huì)使ACS患者腎功惡化，eGFR水平也未影響阿利西尤單抗應(yīng)用的安全性及耐受性。無(wú)論基線eGFR水平[未納入eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）的患者]，阿利西尤單抗均可降低ACS患者心血管事件和死亡發(fā)生率，在eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）的患者中心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低幅度更大[17]。在年齡亞組，阿利西尤單抗組降脂效果在＜65歲和≥65歲患者中相當(dāng)，主要和次要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低在兩組也相近。值得注意的是，各心血管事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加，因此≥65歲患者應(yīng)用阿利西尤單抗的絕對(duì)獲益高于＜60歲患者。在不良事件方面，盡管≥60歲的患者不良反應(yīng)發(fā)生率更高，但此差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明阿利西尤單抗在各年齡階段均可安全地減少ACS患者缺血性事件的發(fā)生率和死亡率，且隨年齡增長(zhǎng)阿利西尤單抗帶來(lái)的絕對(duì)獲益更大[18]，為老年患者應(yīng)用阿利西尤單抗的安全性提供了依據(jù)。近期研究表明，基線Lp(a)水平可獨(dú)立于LDL-C預(yù)測(cè)ACS患者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，Lp(a)水平每降低5 mg/dl，心血管事件相對(duì)減少2.5%，提示其可能成為ACS患者治療靶標(biāo)之一且應(yīng)用阿利西尤單抗降低Lp(a)的患者能從中獲得較大的絕對(duì)和相對(duì)獲益[19]。最近發(fā)表的《急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識(shí)》[20]也提出了對(duì)高水平Lp(a)進(jìn)行藥物治療。

既往相關(guān)研究均未發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗有致肝腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，但在重度肝腎功能不全患者中的應(yīng)用仍缺乏可用數(shù)據(jù)。最近國(guó)外有學(xué)者報(bào)道對(duì)1例行血液透析的進(jìn)展期終末期腎病且感染HCV致肝功能不全的心血管高危風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用阿利西尤單抗（150 mg/2周）2個(gè)月，可使LDL-C水平從6.8 mmol/L降至正常范圍且安全性良好[21]，但阿利西尤單抗在重度肝腎功能不全患者的應(yīng)用仍有待于進(jìn)一步研究。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)關(guān)于ASCVD患者血脂管理和PCSK9抑制劑臨床應(yīng)用的專家建議陸續(xù)發(fā)表。《中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃調(diào)脂治療降低心血管事件專家建議（2019）》[22]提出血脂管理的主要靶標(biāo)為L(zhǎng)DL-C，次要靶標(biāo)為非HDL-C，并采用“超高危”ASCVD患者代替心血管風(fēng)險(xiǎn)特別高的“極高?！被颊撸ㄗhASCVD 超高?；颊哐芾砟繕?biāo)為L(zhǎng)DL-C≤1.4 mmol/L或較基線下降＞50%，非HDL-C＜2.2 mmol/L；極高?；颊邽長(zhǎng)DL-C≤1.8 mmol/L或較基線下降＞50%，非HDL-C＜2.6 mmol/L?！冻呶?dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國(guó)專家共識(shí)》[1]將“超高?！盇SCVD患者定義為發(fā)生過(guò)2次或以上嚴(yán)重的ASCVD事件或發(fā)生過(guò)1次嚴(yán)重的ASCVD事件合并2個(gè)或以上高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。共識(shí)還建議將LDL-C≤1.0 mmol/L且較基線下降＞50%作為2年內(nèi)發(fā)生2次或以上MACE患者的降脂目標(biāo)。為達(dá)到上述降脂目標(biāo)，共識(shí)建議在改善生活方式基礎(chǔ)上應(yīng)用最大耐受劑量他汀類藥物治療，4～6周后不能達(dá)標(biāo)者建議與依折麥布或PCSK9單克隆抗體聯(lián)合治療?！都毙怨跔顒?dòng)脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識(shí)》[20]提出了對(duì)Lp(a)水平升高相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注，建議對(duì)已規(guī)律應(yīng)用他汀類藥物但Lp(a)水平≥30 mg/dl（75.0 nmol/L）且LDL-C≥1.8 mmol/L的患者，優(yōu)先聯(lián)用PCSK9抑制劑（推薦依洛尤單抗或阿利西尤單抗）治療。

3 PCSK9抑制劑研究進(jìn)展

除已應(yīng)用于臨床的上述藥物外，PCSK9抑制劑還有Inclisiran、疫苗等新藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。

3.1 inclisiran

3.1.1 作用機(jī)制Inclisiran是針對(duì)PCSK9的一種長(zhǎng)效、經(jīng)皮下遞送的合成siRNA，通過(guò)與三烯N-乙酰半乳糖胺碳水化合物綴合被肝細(xì)胞特異性攝取，隨后與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)結(jié)合，參與RNA干擾的天然途徑，特異性切割PCSK9的信使RNA分子使其無(wú)法進(jìn)行翻譯，降低PCSK9蛋白水平，從而降低LDL-C水平[23]。

Inclisiran的臨床2期試驗(yàn)[24]表明，于第1 d和第90 d分別給予inclisiran300 mg皮下注射可使第180 d時(shí)LDL-C水平較基線下降52.5%，PCSK9水平下降70%，在第240 d LDL-C降幅達(dá)47.2%，PCSK9達(dá)56.1%。其新近發(fā)表的臨床3期試驗(yàn)[25]包括ORION 10試驗(yàn)和ORION11試驗(yàn)，其中ORION10納入1561例LDL-C≥1.8 mmol/L的ASCVD成年患者，ORION11納入1617例LDL-C≥1.8 mmol/L的ASCVD成年患者或LDL-C≥2.6 mmol/L的ASCVD等效風(fēng)險(xiǎn)患者（2型糖尿病、家族性高膽固醇血癥及心血管事件10年風(fēng)險(xiǎn)≥20%患者）。試驗(yàn)組分別于第1 d、第90 d、第270 d及第540 d給予284 mg的inclisiran，其中ORION10組在第510 d LDL-C、PCSK9分別下降51.3%、69.8%，ORION11組分別下降45.8%、63.6%，此外Inclisiran可降低TG和Lp(a)水平，升高HDL-C水平。

3.1.2 安全性與藥代動(dòng)力學(xué)與對(duì)照組（0.5%）相比，inclisiran組注射部位反應(yīng)發(fā)生率（4.7%）更高，其余不良反應(yīng)發(fā)生率相似，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕中度。除注射部位反應(yīng)外，常見的不良反應(yīng)為肌痛、頭痛、鼻咽炎、背痛、高血壓、腹瀉、眩暈。inclisiran于注射后4 h達(dá)最高血藥濃度，大部分經(jīng)腎臟排出，注射后24～48 h在血漿中檢測(cè)不到[25]。

在停止注射inclisiran后，其對(duì)LDL-C的降低作用是可逆的，LDL-C水平約以2%/月的速度回升，意味著inclisiran作用效果大概可持續(xù)2年?？傮w來(lái)說(shuō)，inclisiran能夠以6月一次的給藥頻率安全、持續(xù)降低LDL-C水平達(dá)50%，但能否像PCSK9單克隆抗體一樣改善心血管事件結(jié)局，降低ASCVD患者及其高危人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 AT04A疫苗有研究[26]報(bào)道對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的APOE*3Leiden.CETP模型小鼠應(yīng)用AT04A疫苗可產(chǎn)生強(qiáng)效的抗PCSK9體液免疫，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年。與對(duì)照組相比在高脂飲食小鼠中，AT04A疫苗可使TC暴露量下降達(dá)53%，TC水平下降30%，LDL-C降幅50%，HDL-C水平未受影響。ATO4疫苗還可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積下降達(dá)64%（P=0.004），斑塊數(shù)量減少35%，（P=0.037），其中嚴(yán)重斑塊（美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)指南定義的Ⅳ型及Ⅴ型斑塊）數(shù)量下降達(dá)64%，（P=0.051）。ATO4疫苗還可降低干細(xì)胞因子（SCF）、巨細(xì)胞源趨化因子（MDC/CCL22）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）等炎性標(biāo)志物水平，減輕血管壁炎癥。在安全性方面，包括生存期、肝臟體重、食物攝入量、體重等在內(nèi)的指標(biāo)與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)前該疫苗的臨床一期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

4 總結(jié)與展望

PCSK9抑制劑是單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布治療但血脂難以達(dá)標(biāo)的ASCVD極高危和高危患者降低血脂的有效方案。已上市的依洛尤單抗與阿利西尤單抗可安全、顯著降低LDL-C和非HDL-C水平，抗動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而降低心血管事件發(fā)生率，使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者從中獲益，有望改善我國(guó)當(dāng)前血脂管理達(dá)標(biāo)率。但與他汀類等傳統(tǒng)降脂藥物相比，PCSK9單克隆抗體價(jià)格昂貴，且在人體內(nèi)半衰期短，需以每月1次或2次的頻率頻繁給藥，限制了其在國(guó)內(nèi)的廣泛應(yīng)用。臨床試驗(yàn)階段的PCSK9抑制劑如inclisiran、AT04A疫苗或能安全、有效且持久發(fā)揮降脂作用，為降脂治療帶來(lái)全新的局面。