大氣顆粒物致心律失常的研究進展

韓俊先，李星輝,2，藍慶肅，武鋒超，馬蘭虎

大氣顆粒物（APM）是大氣中存在的各種固態(tài)和液態(tài)顆粒狀物質(zhì)的總稱，其成分復(fù)雜，主要取決于來源，包括自然源和人為源兩種，后者危害更大。按照大小，可將大氣顆粒物分為：總懸浮顆粒物（TSP）：直徑≤100 μm；可吸入顆粒物（PM10）：直徑≤10 μm；細顆粒物（PM2.5）：直徑≤2.5μm。PM2.5是APM中毒性最大的成分，對人類的健康影響較大。

心律失常是心臟電活動的起源和（或）傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致心臟搏動的頻率和（或）節(jié)律異常的一種疾病，嚴重影響人們的生命健康，不僅可出現(xiàn)心慌、心悸癥狀，嚴重者還可導(dǎo)致外周動脈缺血與體循環(huán)靜脈淤血，乃至威脅生命。APM對呼吸系統(tǒng)的影響已被充分研究，有數(shù)據(jù)表明APM還可能引起心血管系統(tǒng)疾病[1]。有學者認為，心律失常、心力衰竭、心肌梗死、動脈血管粥樣硬化等疾病均會受到APM影響[2]。大量流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，人體暴露于APM可引起心律失常；多個研究小組對此過程的發(fā)生機制進行研究，提出了三種不同的致病假設(shè)。本文對國內(nèi)外APM致心律失常的流行病學調(diào)查及機制探究進行綜述。

1 APM與心律失常的相關(guān)性研究

1.1 APM與房性心律失常

1.1.1 APM對房性心律失常有影響的證據(jù)部分學者聚焦于APM與房性心律失常的研究，探索APM與房性心律失常，尤其是心房顫動（房顫）的關(guān)系。一項研究納入了2001～2014年因房顫進入羅馬醫(yī)院急診室的79 892例患者，應(yīng)用時間序列分析方法，得出在立即接觸后，PM2.5與PM10對因房顫進入醫(yī)院急診的人數(shù)的影響分別為（2.95%；95%CI：1.35～4.67）與（1.44%；95%CI：0.65～2.26）[3]。一項北京的病歷交叉研究納入了2013～2014年的100例房顫患者，研究PM2.5與PM10對于房顫的影響，結(jié)果表明PM2.5和PM10升高10 μg/m3，患病風險增加3.8%（95%CI：1.4～6.2）和2.7%（95%CI：0.6～4.8）[4]。此外，還有多地大量數(shù)據(jù)證明APM與房顫的發(fā)生有關(guān)[5]。

1.1.2 APM對房性心律失常的影響無意義的證據(jù)有學者通過研究得出APM對房顫的影響并不顯著。伊朗的伊斯法罕醫(yī)學院收集了369例房顫患者的病歷，應(yīng)用病歷交叉研究的方法探究房顫與大氣污染物之間的關(guān)系，結(jié)果表明PM2.5與PM10增加10個單位與因房顫住院之間存在正相關(guān)關(guān)系，但無統(tǒng)計學意義[6]。考慮此研究的樣本量較小是造成數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義的主要原因。

1.2 APM與室性心律失常

1.2.1 高齡高?；颊咧蠥PM致室性心律失常的證據(jù)在意大利，研究人員對281例具有植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）或心臟再同步化除顫器（ICD-CRT）的高齡（平均年齡為71歲）高?；颊卟±M行前瞻性研究分析，隨訪637～1177 d（中位數(shù)為652 d），得出PM2.5與室性心動過速和室顫呈顯著相關(guān)性（P＜0.000），PM2.5（P=0.002）、PM10（P=0.0057）對室顫的影響均十分顯著[7]。新英格蘭醫(yī)學中心收集了203例老年患者病歷，使用病歷交叉研究，探討APM短期暴露（72 h內(nèi)）對心律失常產(chǎn)生的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)APM與室性心律失常無顯著關(guān)聯(lián)，24～72 hAPM與室性心律失常有關(guān)聯(lián)[8]。我國逐漸步入老齡化，老年人的醫(yī)療保健成本越來越高。研究APM對高齡患者的心血管疾病的影響極為重要，可引起人們對環(huán)境的重視、探究疾病的成因、為應(yīng)對APM產(chǎn)生的疾病提出新的治療方式。

1.2.2 健康人群中APM致室性心律失常的證據(jù)研究人員不僅研究了在高齡高?；颊咧?，APM與室性心律失常的關(guān)系，還在健康居民人群中進行了APM與室性心律失常的相關(guān)性研究。美國的一項研究挑選了4783例無臨床心血管疾病的參與者接受了12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，評估心室電異常，包括存在QT延長和心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲（QRS持續(xù)時間＞120 ms），結(jié)果得出PM2.5每增加10 μg/m3與QT延長的流行幾率增加（OR=1.6，95%CI：1.2～2.2）和室內(nèi)傳導(dǎo)延遲發(fā)生率增加（OR=1.7，95%CI：1.0～2.6）明顯相關(guān)，該結(jié)果獨立于冠狀動脈鈣化分數(shù)，證明了長期暴露于APM與沒有臨床心血管疾病的成年人的心室復(fù)極和傳導(dǎo)異常之間的相關(guān)性，且該結(jié)果與亞臨床冠狀動脈鈣化無關(guān)[9]。

2 APM導(dǎo)致心律失常的機制研究

目前，學術(shù)界普遍認為APM會致使心律失常的產(chǎn)生。我國進行了多中心大數(shù)據(jù)研究，收集了26個大城市中的175 265份病歷，用病例交叉研究的方法也證明了APM對因心律失常入院的患者數(shù)量均有影響[10]。流行病學證據(jù)充分證明了APM與心律失常的聯(lián)系，但具體機制尚不明確，研究者進行了大鼠實驗、細胞實驗等基礎(chǔ)研究來探究APM對心律失常的致病機制。各種研究證據(jù)可總結(jié)為以下三方面：APM沉積于肺部引起肺部炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥因子損傷心肌；APM進入血液循環(huán)，直接損傷心?。籄PM改變心肌自主神經(jīng)功能[11]。

2.1 肺部炎癥和應(yīng)激反應(yīng)大氣顆粒物質(zhì)導(dǎo)致人體炎癥反應(yīng)，釋放炎癥因子，損傷血管內(nèi)皮。有研究通過對暴露于PM2.5后的不同成年人進行血液檢測，發(fā)現(xiàn)循環(huán)CD14+，CD16+，CD4+和CD8+的水平升高?？紤]發(fā)作性PM2.5暴露與內(nèi)皮細胞凋亡增加，血漿抗血管因子生成狀況及循環(huán)單核細胞和T淋巴細胞（而非B淋巴細胞）水平升高有關(guān)[12]。這些因素可能損傷心血管內(nèi)皮細胞，造成心律失常。

除了在人體內(nèi)測量暴露于APM后的炎癥因子水平外，學者們還進行了相應(yīng)的動物研究，一項基于心肌病模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn)PM吸入可引起大鼠PR間隔延長、房室傳導(dǎo)阻滯、心律變異性（HRV）參數(shù)增加，暴露后1 d，肺中性粒細胞，巨噬細胞和總抗氧化劑水平增加[13]。APM不僅會引起炎癥，還會使炎癥持續(xù)時間延長，有實驗表明用PM10氣管滴注大鼠后，大鼠血漿中性粒細胞彈性蛋白酶、vWF增加，并保持6周。由此得出滴注PM可使大鼠全身性炎癥延長，血液白細胞活化以及對血管內(nèi)皮的損害[14]。還有證據(jù)表明APM會使內(nèi)皮素-1（ET-1）表達上調(diào)，從而影響心血管內(nèi)皮功能，引起心律失常[15]。

2.2 APM對心肌的直接損傷世衛(wèi)組織認為，PM10吸入肺中后不能通過氣血交換通道，但可沉積于肺，引起肺部損傷與炎癥反應(yīng)。半徑更小的PM2.5中的一部分可以通過氣血交換，直接影響心血管系統(tǒng)。

2.2.1 APM對心肌鈣離子通道及電勢通道的影響近年來，越來越多的實驗聚焦于PM2.5對心血管系統(tǒng)的直接影響。我國某課題組研究了非毒性濃度PM2.5對人誘導(dǎo)多功能干細胞源性心肌細胞（hiPSC-CMs）的直接作用，通過一系列實驗得出，100 μg/ml的PM2.5可使hiPSC-CMs早期去極化發(fā)生率增加、動作電位持續(xù)時間縮短、L型鈣峰值電流密度降低，深入研究PM2.5處理后的hiPSC-CMs蛋白及基因表達，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典性瞬時受體電勢通道3（TRPC3）在PM2.5引起心肌電生理改變過程中起到重要作用[16]。

2.2.2 APM對鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2的影響研究人員用柴油機排氣顆粒（DEP）染毒成年雄性，通過對照發(fā)現(xiàn)DEP可引起大鼠室性心律失常，而后對心律失常大鼠心肌細胞進行離體培養(yǎng)鑒定，得出DEP可提高大鼠體內(nèi)活性氧，激活鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2（CaMKⅡ），誘導(dǎo)心肌細胞凋亡[17]。

2.2.3 APM對核因子類胡蘿卜素2相關(guān)因子2的影響活性氧的產(chǎn)生會間接或直接損傷細胞，而核因子類胡蘿卜素2相關(guān)因子2（Nrf2）在抗炎反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激中起關(guān)鍵作用，可進入細胞核調(diào)控抗氧化劑、解毒酶的表達[18]。有研究認為PM不僅會誘導(dǎo)心肌細胞產(chǎn)生過多的活性氧，還通過間接作用抑制Nrf2進入細胞核，從而削弱細胞抵抗氧化應(yīng)激的能力[19]。

2.2.4 APM對縫隙連接的影響縫隙連接是心肌細胞之間的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，可快速傳遞電信號，使心肌細胞得以同步收縮。有證據(jù)表明PM2.5可能影響縫隙連接蛋白Cx-43的分布與表達[20]，從而引起傳導(dǎo)速度和方向發(fā)生改變, 導(dǎo)致折返和傳導(dǎo)阻滯等心律失常的發(fā)生[21]。

2.3 APM改變心肌自主神經(jīng)功能心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)分為交感神經(jīng)系統(tǒng)與副交感神經(jīng)系統(tǒng)，它們在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的變化及其對人體各種功能的適應(yīng)性方面起著關(guān)鍵作用?，F(xiàn)在普遍使用心率（HR）及心率變異率（HRV）的指標（包括24 h時域分析的全部竇性心搏的RR間期SDNN、RR間期平均值標準差SDANN、相鄰RR間期差值的均方根RMSSD和靜態(tài)仰臥位5 min記錄的功率譜分析，頻域指標中的總能量TP、低頻帶LF、高頻帶HF）來反應(yīng)心臟自主神經(jīng)功能。有證據(jù)顯示老年人群中，心臟自主神經(jīng)功能衰退會導(dǎo)致心律失常[22]。

為研究APM是否改變自主神經(jīng)功能并探究其發(fā)生機制，研究者們進行了大量的大鼠實驗，在對6～8周的大鼠進行PM2.5呼吸道直接染毒4 h的實驗中，結(jié)果顯示HR升高，HRV增加[23]；在其他相似實驗中，有學者得出了不同結(jié)果，PM2.5使大鼠HR降低，HRV降低[24]；此外，還有學者進行了相同實驗，但結(jié)果顯示PM2.5造成的HR及HRV改變均無統(tǒng)計學意義[25]。PM2.5染毒大鼠后測量大鼠HR及HRV的實驗結(jié)果出現(xiàn)了較大差異，出現(xiàn)這種差異的原因可能是PM2.5顆粒的成分不同。動物實驗中的結(jié)果分歧，使得學者對PM2.5影響自主神經(jīng)的機制研究停滯于此。

3 總結(jié)與展望

APM大量存在，廣泛分布于世界各地，其與健康的關(guān)系也逐漸被人重視。有研究表明，PM2.5是2015年排名第五的死亡風險因素，造成全球總死亡人數(shù)7.6%的死亡[26]。已有大量流行病學證據(jù)證明APM與心律失常的發(fā)生存在聯(lián)系，但引起該過程的機制還不明確?？諝忸w粒物質(zhì)造成的肺部炎癥反應(yīng)、進入血液的PM2.5直接攻擊心臟、PM2.5引起自主神經(jīng)功能失調(diào)，三者可能協(xié)同發(fā)生作用，也可能分別造成影響，使APM引起心律失常。

目前，在該領(lǐng)域中的流行病學研究成果主要是APM與心律失常的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，但鮮有研究數(shù)據(jù)說明其中是否存在劑量效應(yīng)關(guān)系，在了解了APM致病的劑量效應(yīng)關(guān)系后，才能更科學的制定空氣質(zhì)量標準。同時需要對比不同地區(qū)的APM致心律失常數(shù)據(jù)，分析不同人群對APM的敏感性是否不同。機制研究中所用的PM2.5是混合物，并未對其性質(zhì)進行鑒定分類。為了探究PM2.5致心律失常的具體機制，有必要將PM2.5進行細致的分類，分別研究每一類的致病機制。探究機制的實驗動物大部分采用短期暴露于高濃度PM2.5下的大鼠模型，但人類的接觸方式是小劑量長期接觸，故該模型大鼠的致病機制可能與人類不同。

環(huán)境與人類的健康息息相關(guān)，在日常生活中，提高人們對大氣顆粒物致心律失常作用的認識，加強環(huán)保意識，改善生活習慣，做好個人防護和環(huán)境保護，對控制致命性心律失常的發(fā)生是極為有利的。在認識大氣顆粒物與心律失常關(guān)系的同時，還需進一步研究大氣顆粒物引起心律失常的機制，以便為將來的分類治療提供支持。