封閉治療致膿腫分枝桿菌感染3 例

黃美虹，陸海鵬，楊小葉，曾尚勇，林素梅

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院，廣西 南寧 530001)

膿腫分枝桿菌是一種快速生長(zhǎng)的非結(jié)核分枝桿菌，通常在水和土壤中分離[1]。該菌是結(jié)構(gòu)性肺病患者慢性肺部感染的常見(jiàn)病原菌，肺外感染以皮膚及軟組織感染為主，患者多因存在傷口并接觸到受污染的物質(zhì)或水而感染[2]。近來(lái)，我們收治了3 例在同一診所行封閉治療后膿腫分枝桿菌感染病例，分泌物培養(yǎng)出膿腫分枝桿菌并鑒定到亞種，根據(jù)亞種分型給予了針對(duì)性治療并取得良好效果。

1 病例資料

病例1，女，63 歲，自訴2017年10月下旬因右踝關(guān)節(jié)疼痛到當(dāng)?shù)卦\所行右踝關(guān)節(jié)封閉注射治療，封閉注射后右踝部出現(xiàn)數(shù)個(gè)膿包伴疼痛，到該診所復(fù)診后癥狀無(wú)緩解并出現(xiàn)皮膚破潰，有較多暗黃色液體滲出，腫痛加劇，伴畏寒發(fā)熱，最高體溫40.0 ℃，以“右踝關(guān)節(jié)化膿性感染”收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予“右踝、足切開(kāi)清創(chuàng)探查和炎癥病灶清除及封閉負(fù)壓引流(VSD)置入術(shù)”及抗感染治療(具體不詳)，患處分泌物培養(yǎng)出腐生葡萄球菌，因癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，于2017年12月5日轉(zhuǎn)至我院。

入院時(shí)查體可見(jiàn)右足內(nèi)踝有長(zhǎng)約8 cm的斜行傷口，最深達(dá)肌層，肌肉膨出，傷口內(nèi)可見(jiàn)較多膿性分泌物，少量滲血，右足內(nèi)踝處皮膚腫脹，皮溫升高，余正常。右足背B超：右足外踝及足背處皮下組織局部彌漫性改變。右踝關(guān)節(jié)MRI：考慮跟骨骨髓炎并周圍軟組織感染。

入院后給予萬(wàn)古霉素1 g靜脈滴注，每12 h 1次(12月7日至12月14日，12月27日至12月31日)及莫西沙星0.4 g靜脈滴注，每日1次(12月13日至12月20日)治療。12月28日分泌物涂片：抗酸桿菌(++)，加用異煙肼+利福平+乙胺丁醇抗結(jié)核治療，患者仍反復(fù)高熱，傷口愈合不佳。2018年1月1日加用頭孢哌酮舒巴坦鈉2 g靜脈滴注，每日2 次，取分泌物送至外院行靶向脫氧核糖核酸(DNA)測(cè)序。2018年1月4日患處分泌物培養(yǎng)出快速生長(zhǎng)型非結(jié)核分枝桿菌，當(dāng)時(shí)考慮污染可能，未調(diào)整抗感染方案。2018年1月10日DNA測(cè)序結(jié)果回報(bào)：膿腫分枝桿菌(馬賽分枝桿菌)。根據(jù)指南及膿腫分枝桿菌藥物體外敏感性數(shù)據(jù)[3-6]，2018年1月11日治療方案調(diào)整為克拉霉素分散片0.5 g，每12 h 1次口服，聯(lián)合頭孢西丁(2 g，每6 h靜脈滴注1 次)+阿米卡星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)+莫西沙星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)。7 d后，患者體溫降至正常，右足外踝關(guān)節(jié)腫脹較前消退。2018年2月1日，患者再次出現(xiàn)高熱(39.4 ℃)，分析認(rèn)為經(jīng)治療患者體溫已正常多日，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，現(xiàn)突發(fā)高熱，不排除藥物因素。梳理患者使用藥物，其中頭孢西丁常見(jiàn)不良反應(yīng)包括發(fā)熱、白細(xì)胞(WBC)減少等[3]，急查患者血常規(guī)示W(wǎng)BC 2.87×109/L，確實(shí)存在白細(xì)胞減少現(xiàn)象。2018年2月4日將頭孢西丁換為亞胺培南西司他丁鈉(簡(jiǎn)稱亞胺培南)0.5 g，每8 h靜脈滴注1 次。2018年2月6日，患者體溫及白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。治療過(guò)程中分別于2018年1月6日、1月13日、4月21日行“右跟骨骨髓炎清創(chuàng)+VSD負(fù)壓吸引術(shù)”，4月28日行“右跟骨骨髓炎清創(chuàng)+VSD拆除術(shù)”。2018年5月28日患者體溫正常，右踝關(guān)節(jié)愈合良好，好轉(zhuǎn)出院。出院囑患者繼續(xù)口服克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h 1 次及鹽酸莫西沙星片0.4 g，每日1 次。兩種藥物均口服滿6個(gè)月。

病例2，女，87 歲，病例1母親，自訴2017年10月下旬因左膝關(guān)節(jié)疼痛至當(dāng)?shù)卦\所(同病例1)行關(guān)節(jié)封閉注射治療，數(shù)日后左膝關(guān)節(jié)區(qū)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛，患處局部皮膚破潰，伴左膝關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行切開(kāi)排膿引流及抗感染等治療(具體不詳)，癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。2017年12月26日以“左膝關(guān)節(jié)化膿性感染2月余”轉(zhuǎn)入我院治療。

入院檢查患者膝關(guān)節(jié)前外側(cè)可見(jiàn)一3 cm×2 cm傷口，有少量膿性分泌物，周圍皮膚腫脹，皮溫升高，左膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，余未見(jiàn)異常。MRI示左膝關(guān)節(jié)髕下脂肪墊及周圍軟組織水腫改變(炎癥？)。

入院后取深部膿性分泌物行細(xì)菌、真菌涂片及培養(yǎng)，予頭孢替安2 g，每日靜脈滴注2 次。2018年1月2日分泌物培養(yǎng)回報(bào)多重耐藥屎腸球菌，停用頭孢替安，改為萬(wàn)古霉素1 g，每日靜脈滴注1 次，并每日予傷口清創(chuàng)、碘伏紗布敷傷口，促進(jìn)傷口愈合。2018年1月4日行“左膝關(guān)節(jié)清創(chuàng)+膿腫切開(kāi)+關(guān)節(jié)囊修補(bǔ)+肌腱血管探查+髕骨成形+對(duì)口引流沖洗術(shù)”。術(shù)后切開(kāi)分泌物涂片抗酸桿菌(+)，當(dāng)時(shí)同樣考慮污染可能，未調(diào)整藥物。后患者反復(fù)存在中低熱，傷口分泌物未見(jiàn)明顯減少。膿性分泌物病原學(xué)結(jié)果再次回報(bào)：抗酸染色陽(yáng)性(++)，為快速生長(zhǎng)型非結(jié)核分枝桿菌。考慮患者病史與病例1類似，不排除同一感染源可能，參考病例1治療方案，2018年1月11日停用萬(wàn)古霉素，改為克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h口服1次，聯(lián)合頭孢西丁(2 g，每6 h靜脈滴注1 次)+阿米卡星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)+莫西沙星(0.4 g，每日靜脈滴注1 次)，繼續(xù)左膝關(guān)節(jié)引流沖洗，定期術(shù)口換藥，后患者體溫逐漸降至正常。2018年2月16日患者已無(wú)發(fā)熱，但左膝部仍有少量黃色液體滲出，將頭孢西丁改為亞胺培南0.5 g，每8 h靜脈滴注1 次。2018年3月6日患者訴耳鳴，患者既往無(wú)耳鳴史，考慮阿米卡星有前庭/聽(tīng)覺(jué)毒性，表現(xiàn)為耳鳴，聽(tīng)力下降[3]，其余合用藥物耳鳴癥狀不常見(jiàn)，故停用阿米卡星觀察，余治療同前，后患者耳鳴癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。2018年3月24日和4月6日分泌物培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，患者自述左膝部術(shù)口疼痛較前明顯減輕，要求出院，囑患者出院繼續(xù)服用克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h口服1 次及鹽酸莫西沙星片0.4 g，每日口服1 次。兩種藥物均口服滿6個(gè)月。

病例3，女，56 歲，病例1妹妹，2017年10月下旬因右肩部疼痛至當(dāng)?shù)卦\所(同病例1)行右肩周區(qū)封閉注射治療，后右肩胛區(qū)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛，伴右肩關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療無(wú)緩解，腫痛加劇，偶有發(fā)熱，患處局部皮膚破潰，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行切開(kāi)排膿引流及抗感染等治療，并于2017年12月26日轉(zhuǎn)至我院，診斷“右肩胛區(qū)傷口感染”。

入院查體右肩胛區(qū)可見(jiàn)一2 cm×2 cm傷口，有少量膿性分泌物，少量滲血，周圍皮膚腫脹，皮溫升高，右上肢外展稍受限，余未見(jiàn)異常。2017年12月30日行右肩胛背膿腫清創(chuàng)+切開(kāi)引流+VSD負(fù)壓吸引術(shù)，術(shù)后予頭孢替安2 g靜脈滴注，每日2 次。2018年1月6日行右肩背部VSD拆除+清創(chuàng)縫合術(shù)。根據(jù)病史，同樣考慮與病例1同源性感染可能性大。2018年1月11日改用克拉霉素分散片0.5 g，每12 h口服1 次。1月12日停用頭孢替安，加用頭孢西丁[2 g靜脈滴注，每8 h 1 次(1月20日—1月26 日每6 h 1次)]+阿米卡星(0.4 g，靜脈滴注，每日1 次)+莫西沙星(0.4 g，靜脈滴注，每日1 次)。1月26日患者右肩背傷口愈合良好，辦理出院。囑患者出院繼續(xù)口服克拉霉素緩釋片0.5 g，每12 h 1 次，療程至少10 周。

2 討 論

膿腫分枝桿菌是一種人類易感的快速生長(zhǎng)型非結(jié)核分枝桿菌，是胞內(nèi)寄生菌，在土壤和水中普遍存在。1953年首次從膝蓋膿腫中分離出來(lái)，因其可致皮下膿腫得名[7]。膿腫分岐桿菌以肺部感染為主，皮膚和軟組織感染較少見(jiàn)，主要發(fā)生在外傷、整容或外科術(shù)后，多因傷口暴露于膿腫分枝桿菌污染的土壤、水或醫(yī)療設(shè)備中所致[2，8]。追溯病史，本文所述的3 個(gè)病例曾在同一時(shí)期同一診所行封閉治療，后都在相應(yīng)注射部位出現(xiàn)不同程度膿腫分枝桿菌皮膚感染，同源性感染可能性大，這與先前韓國(guó)報(bào)道的一項(xiàng)較大規(guī)模的針灸后因消毒不徹底而造成膿腫分枝桿菌皮膚和軟組織感染事件相似[9]。我們認(rèn)為此病例是獨(dú)特的，因?yàn)槟撃[分枝桿菌不僅影響到了皮膚軟組織，還延伸到更深的區(qū)域，導(dǎo)致跟骨骨髓、膝關(guān)節(jié)和肩胛骨感染。據(jù)我們所知，這種涉及更深區(qū)域的膿腫分枝桿菌群體皮膚軟組織感染并不常見(jiàn)[10-12]。

臨床上治療膿腫分枝桿菌感染的藥物有限，不僅一線抗結(jié)核藥物對(duì)其不敏感(這可解釋在病例1的前期治療中，采用抗結(jié)核治療患者，病情并未改善)，大多數(shù)抗生素對(duì)其也不敏感。Nessar等[13]指出，具有抗膿腫分枝桿菌體外活性的藥物很少，高于組織或血清最小抑菌濃度(MIC)水平的僅有克拉霉素、氨基糖苷類、頭孢西丁、替加環(huán)素和TMC-207。Lee等[2]研究顯示，克拉霉素的耐藥率為0～38.0%，頭孢西丁和阿米卡星耐藥率相對(duì)低，分別約為15.1%和7.7%，而多西環(huán)素、喹諾酮類藥物(包括莫西沙星和環(huán)丙沙星)和亞胺培南則具有較高的耐藥率。一項(xiàng)法國(guó)研究表明[14]，多數(shù)膿腫分枝桿菌對(duì)頭孢西丁和亞胺培南僅具有中等敏感性，二者的MIC分布非常接近折點(diǎn)。此外，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和傳染病學(xué)會(huì)(ATS/IDSA)指南建議[3]，在基于藥物敏感性測(cè)試結(jié)果的情況下，推薦以大環(huán)內(nèi)酯類為基礎(chǔ)，結(jié)合靜脈注射阿米卡星和頭孢西丁或亞胺培南的抗生素療法。中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識(shí)2012》未明確推薦具體藥物組合，但提到因單藥容易誘發(fā)耐藥，建議可選擇5～6種藥物聯(lián)合治療[15]。因此，在初始治療方案中，我們選擇對(duì)膿腫分枝桿菌敏感性較好的克拉霉素、頭孢西丁、阿米卡星和在骨骼濃度較高的莫西沙星4藥聯(lián)合方案治療。

此外，查閱文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與膿腫分枝桿菌感染患者早期治療失敗高度相關(guān)的危險(xiǎn)因素之一為對(duì)克拉霉素的耐藥。現(xiàn)有資料表明[16]，在膿腫分枝桿菌中發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)性的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥現(xiàn)象，紅霉素核糖體甲基轉(zhuǎn)移酶erm(41)基因賦予了該物種對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥性。目前劃分出的三個(gè)膿腫分枝桿菌亞種(膿腫分枝桿菌膿腫亞種，膿腫分枝桿菌bolletii亞種和膿腫分枝桿菌massiliens亞種)中，膿腫分枝桿菌膿腫亞種和膿腫分枝桿菌bolletii亞種存在功能性erm(41)基因，它們可誘導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥性，而膿腫分枝桿菌massiliense亞種則具有無(wú)功能的erm(41)基因[17-18]。因此在經(jīng)驗(yàn)性治療中，基于大環(huán)內(nèi)酯類藥物的治療方案對(duì)于前兩者敏感性差，不推薦經(jīng)驗(yàn)性使用大環(huán)內(nèi)酯類治療，但對(duì)后者可產(chǎn)生較理想的結(jié)果[4-6]。本文的病例1通過(guò)高通量DNA測(cè)序方法鑒定出為膿腫分枝桿菌massiliense亞種，通常對(duì)克拉霉素敏感，因此初始治療方案選用以克拉霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，并堅(jiān)定信心堅(jiān)持治療，取得了較好的治療效果，從而進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)對(duì)于膿腫分枝桿菌的治療而言，能鑒定至亞種水平，將有助于取得理想療效。

療程方面，ATS/IDSA建議，肺外膿腫分枝桿菌感染，例如皮膚、軟組織和骨骼感染，需進(jìn)行4～6個(gè)月的抗生素治療，并至少初始聯(lián)合使用非腸道抗生素2周[3]。2017年英國(guó)胸科協(xié)會(huì)治療非結(jié)核分枝桿菌肺病的指南建議[19]，對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物敏感的膿腫分枝桿菌感染，初始治療方案應(yīng)包括靜脈注射阿米卡星、替加環(huán)素和亞胺培南，口服克拉霉素或阿奇霉素至少4 周；對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的膿腫分枝桿菌復(fù)合分離株，初始治療方案應(yīng)包括靜脈注射阿米卡星、替加環(huán)素和亞胺培南最少4 周，延續(xù)階段口服下列抗菌藥物中的2～4 種：氯法齊明、利奈唑胺、米諾環(huán)素或多西環(huán)素、莫西沙星或環(huán)丙沙星、復(fù)方新諾明，至少12個(gè)月。根據(jù)指南建議和患者病情及經(jīng)濟(jì)能力，我們采用以口服克拉霉素為基礎(chǔ)，聯(lián)合阿米卡星+頭孢西丁(亞胺培南)+莫西沙星的方案進(jìn)行治療，期間不斷堅(jiān)定患者信心，經(jīng)過(guò)4個(gè)多月的治療，取得了一定的療效，患者相繼好轉(zhuǎn)出院，并囑感染較重的病例1和病例2患者出院后繼續(xù)堅(jiān)持用藥至6個(gè)月。在后續(xù)的電話隨訪中，患者皆訴恢復(fù)良好。

回顧整個(gè)治療過(guò)程，我們認(rèn)為，此次治療成功，除了對(duì)感染組織的外科清創(chuàng)及處理外，培養(yǎng)出致病菌并鑒定至亞種水平，根據(jù)鑒定結(jié)果正確選擇敏感的抗生素進(jìn)行數(shù)月的治療功不可沒(méi)。為此，我們建議要提高對(duì)膿腫分枝桿菌疾病的認(rèn)識(shí)，遇到此類病例，要將膿腫分歧桿菌鑒定到亞種水平，以取得理想的治療效果。