乳腺癌靶向治療的研究進展

古裕鋒

（中山大學附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院，廣東 梅州 514000）

乳腺癌是一種嚴重威脅患者身心健康的惡性腫瘤。近幾年，乳腺癌的發(fā)病率逐漸增高。乳腺癌的治療方案成為近幾年臨床上研究的熱門課題。在過去的幾十年中，臨床上主要使用內(nèi)分泌療法、手術療法、化學療法及放射療法等治療乳腺癌。近幾年，乳腺癌的致死率已經(jīng)明顯降低[1]。隨著基因測序及分子生物學技術的不斷發(fā)展，臨床上對多種疾病發(fā)生和發(fā)展的分子機制有了進一步的認識。乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展與癌基因表達產(chǎn)物的增加及信號通路發(fā)生異常有著十分密切的關系。臨床上針對癌基因表達產(chǎn)物及信號通路的靶向治療的藥物越來越多，關于乳腺癌靶向治療的研究也大量增加。隨著多項乳腺癌靶向治療方案在臨床上的應用，該病患者的臨床治療效果得到顯著的提高[2]。本文主要對乳腺癌靶向治療的研究進展進行綜述。

1 乳腺癌的分子分型

乳腺癌患者的病灶組織形態(tài)比較復雜，部分乳腺癌患者甚至會出現(xiàn)同一癌組織中存在兩種以上乳腺癌類型的情況。隨著基因定量檢測技術的發(fā)展，人們對乳腺癌的認識程度不斷加深，乳腺癌的分類也更加科學。目前，臨床上根據(jù)患者病灶組織中孕激素受體（progesterone receptors，PR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是否表達將乳腺癌分為三陰性乳腺癌、luminal A 型乳腺癌、luminal B型乳腺癌及HER-2 陽性乳腺癌。其中，三陰性乳腺癌是指患者進行病灶組織免疫組化檢查結果中ER、PR 及HER-2 均為陰性的乳腺癌[3]。luminal A 型乳腺癌是指患者進行病灶組織免疫組化檢查結果中ER 及PR 為陽性，但HER-2 為陰性的乳腺癌。luminal B 型乳腺癌是指患者進行病灶組織免疫組化檢查結果中ER、PR 及HER-2 均為陽性的乳腺癌。HER-2 陽性乳腺癌是指患者進行病灶組織免疫組化檢查結果中ER 及PR 為陰性，但HER-2 為陽性的乳腺癌。臨床醫(yī)生需根據(jù)乳腺癌患者病情的具體類型對其采取有針對性的治療[4]。

2 針對HER-2 的靶向治療藥物

HER-2 是受體酪氨酸激酶家族的一員。既往的研究結果顯示，有20% ～30% 的乳腺癌患者存在HER-2 基因過表達的情況。近年來，HER-2 靶向治療藥物已成為臨床上最具有研究意義的乳腺癌治療藥物。臨床上常用于治療乳腺癌的HER-2 靶向治療藥物包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、曲妥珠單抗—藥物共軛物（adotrastuzumab emtansine，T-DM1）及來那替尼。

2.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是首個全世界范圍內(nèi)獲批上市的乳腺癌靶向治療藥物。相關的研究結果顯示，進行手術治療的乳腺癌患者術后遵醫(yī)囑使用曲妥珠單抗治療1 年，其死亡率及病情復發(fā)率均較低，其中晚期乳腺癌患者的中位生存期為10 個月。另有研究結果證實，使用常規(guī)化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療乳腺癌可提高患者病情的完全緩解率，有效地改善其預后。使用曲妥珠單抗對HER-2 陽性乳腺癌患者進行術前及術后輔助治療均可獲得良好的效果[5]。但該藥僅在治療HER-2 陽性乳腺癌時可獲得良好的效果。曲妥珠單抗具有一定的心臟毒性，這導致該藥的臨床應用率不高。

2.2 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗為人源化單克隆抗體，可對HER-2 過表達起到一定的抑制作用，且抑制作用不受HER-2 表達水平的限制。相關的研究結果顯示，為HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者及早期HER-2 陽性乳腺癌患者使用帕妥珠單抗進行治療均可獲得良好的治療效果。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的治療方案已成為治療HER-2陽性轉移性乳腺癌的一線用藥方案。帕妥珠單抗的毒性較小，無心臟毒性，但使用該藥進行治療的患者可出現(xiàn)腹瀉等不良反應。

2.3 拉帕替尼

拉帕替尼可通過人體的血腦屏障，因此常與其他化療藥物聯(lián)合用于對發(fā)生腦轉移的乳腺癌患者進行治療，且可獲得良好的治療效果。使用該藥治療HER-2 陽性乳腺癌可延長患者的總生存期和無事件生存期。有學者認為，使用拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER-2 陽性乳腺癌可起到雙重抗HER-2 的作用，從而獲得良好的療效。

2.4 T-DM1

T-DM1 是由曲妥珠單抗和美坦新通過硫醚連接子連接而成的抗體偶聯(lián)物，其副作用較小，殺傷腫瘤細胞的能力較強[6]。相關的研究結果顯示，使用T-DM1 治療乳腺癌可將患者的無進展生存期延長9.6個月，將其總生存期延長30.9 個月，而為其使用卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼進行治療，僅可將其無進展生存期及總生存期分別延長6.4 個月、25.1 個月。T-DM1適用于使用紫杉醇及曲妥珠單抗治療后未獲得良好療效的HER-2 陽性轉移性乳腺癌患者。

2.5 來那替尼

來那替尼是一種可口服的酪氨酸激酶不可逆抑制劑。相關的研究結果顯示，為HER-2 陽性乳腺癌患者在使用曲妥珠單抗進行治療后使用來那替尼進行1 年的強化輔助治療可有效地延長其無侵襲性疾病生存期，降低其病情的復發(fā)率[7]。

3 針對表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的靶向治療藥物

EGFR 是具有受體功能的酪氨酸蛋白激酶家族的亞型，與腫瘤侵襲、增殖及血管生成均存在密切的聯(lián)系。三陰性乳腺癌患者病灶組織中人表皮生長因子受體1（human epidermal growth factor receptor 1，HER-1）的表達過度，這也是導致其預后較差的原因之一。臨床上常用于治療乳腺癌的EGFR 靶向治療藥物包括西妥昔單抗、吉非替尼及厄洛替尼。

3.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種單克隆抗體，可阻斷EGFR 的磷酸化過程和細胞內(nèi)信號傳導途徑，從而起到抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡的作用。西妥昔單抗在臨床上常用于治療三陰性乳腺癌。相關的研究結果顯示，使用西妥昔單抗聯(lián)合鉑類藥物進行治療的三陰性乳腺癌患者病情的緩解率明顯高于單用西妥昔單抗進行治療的該病患者。還有研究證實，使用伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療乳腺癌可有效地緩解患者的病情。但上述研究中所選取的病例數(shù)量均不多，這可導致研究結果具有一定的局限性。

3.2 吉非替尼及厄洛替尼。

吉非替尼及厄洛替尼均為EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，具有可逆、可口服、分子小等特點。但相關的研究結果證實，使用吉非替尼及厄洛替尼治療乳腺癌的臨床效果并不明顯。這兩種藥物的使用方法和適用患者等問題還需臨床進行進一步的研究。

4 針對血管內(nèi)皮生長因子（vascularendoth elialgrowthfactor，VEGF）的靶向治療藥物

腫瘤的形成和增大與腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)新生血管有關。VEGF 是促使血管生成的關鍵因子之一[8]。貝伐珠單抗是一種VEGF 靶向治療藥物，可用于治療結直腸癌、非小細胞肺癌及乳腺癌等。但使用貝伐珠單抗進行治療的乳腺癌患者發(fā)生嚴重不良反應的幾率較高。2011 年，美國食品藥品管理局撤銷了貝伐珠單抗用于治療轉移性乳腺癌的適應證。

5 針對哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白（mam maliantargetofrapamycin，mTOR）的靶向治療藥物

磷脂酰肌醇3 激酶—蛋白激酶B—mTOR 信號通路在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。若乳腺癌患者的該信號通路異常活躍，可導致其預后不良、腫瘤細胞轉移、對化療藥物及內(nèi)分泌治療出現(xiàn)抵抗性等[9]。依維莫司是一種mTOR 抑制劑。依維莫斯可通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶—蛋白激酶B—mTOR 信號通路的活性，逆轉患者對芳香化酶抑制劑耐藥的情況。相關的研究結果顯示，使用曲妥珠單抗聯(lián)合依維莫司治療HER-2陽性轉移性乳腺癌可逆轉患者對曲妥珠單抗的耐藥性，治療的有效性和安全性均較高。

6 針對乳腺癌1 號基因（breastcancer1，BRCA1）和乳腺癌2 號基因（breastcancer2，BRCA2）的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔Poly（ADP-ribose）polymerase-1,PARP〕抑制劑

PARP 是促進腫瘤細胞DNA 修復和腫瘤細胞增殖的重要酶[10]?；颊甙l(fā)生BRCA1 及BRCA2 突變可導致其乳腺癌的發(fā)生率增高。家族遺傳性乳腺癌患者常存在BRCA1 及BRCA2 突變的情況。他唑帕利及奧拉帕利均為PARP 抑制劑，可抑制BRCA1 及BRCA2 誘導的同源重組DNA 修復。相關的研究結果顯示，使用他唑帕利、奧拉帕利對BRCA1 及BRCA2 突變的三陰性乳腺癌患者進行治療可延長其無進展生存期，但無法延長其總生存期。這兩種藥物還可用于治療攜帶胚系BRCA1 及BRCA2 突變、且HER-2 為陰性的轉移性乳腺癌。

7 乳腺癌潛在治療靶點——腫瘤相關纖維母細胞(cancerassociatedfibroblasts，CAFs)

惡性腫瘤生長的基礎是腫瘤微環(huán)境的形成。CAFs 是乳腺癌患者腫瘤微環(huán)境中的重要細胞，能調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的免疫應答反應。CAFs 可作為對乳腺癌患者進行免疫治療的新靶點。目前，相關的研究人員正在研發(fā)一系列針對CAFs 的靶向治療藥物。然而CAFs 存在抑瘤和促瘤兩種作用，有時將CAFs 消除可能會使乳腺癌患者的病情進展加速。臨床在針對CAFs 進行靶向治療時，應選擇性消除促瘤CAFs 亞群，保留抑瘤CAFs 亞群，這樣才能阻止腫瘤細胞的免疫逃逸，增加免疫細胞對腫瘤的浸潤數(shù)量。針對CAFs 靶向治療藥物的研究方向包括：將CAFs 促瘤表型向抑瘤表型逆轉、針對性消除促瘤CAFs 亞群、抑制CAFs 的激活、將CAFs 逆轉為正常成纖維細胞（normal fibroblasts，NFs）等。

8 結語

乳腺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一。近50 年來，全世界乳腺癌的發(fā)病率不斷上升，關于乳腺癌的診治問題越來越受到臨床的關注。一般來說，乳腺癌患者經(jīng)過及時、有效的診斷和治療可獲得較長的生存期。近幾年，乳腺癌靶向治療藥物的研發(fā)和應用有效地提高了該病患者治療的效果。但相關科研工作人員也應看到目前臨床治療乳腺癌的困難之處，如靶向治療藥物價格昂貴、部分患者對靶向治療藥物存在耐藥性等。因此，相關的工作人員應繼續(xù)努力研制、開發(fā)出更多的乳腺癌靶向治療藥物及治療靶點，使乳腺癌靶向治療更加精準，提高臨床治療乳腺癌的效果及患者的生活質(zhì)量，延長其生存期，減輕疾病和治療為其帶來的痛苦。