對1例丙硫氧嘧啶致ANCA相關性血管炎病例的報道分析

杭嘉吉，張真穩(wěn)

（1. 揚州大學醫(yī)學院，江蘇 揚州 225000 ；2. 揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院內分泌科，江蘇 揚州 225000）

丙硫氧嘧啶（PTU）也叫丙基硫氧嘧啶，是臨床上常用的一種抗甲狀腺藥物。此藥可對甲狀腺內的過氧化物酶系統(tǒng)產生抑制作用，阻止甲狀腺內酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸的縮合反應，從而可抑制甲狀腺激素的合成。此藥常見的不良反應有皮膚瘙癢、皮疹、粒細胞減少、胃腸道反應、關節(jié)痛、頭痛等，PTU 致中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎在臨床上極為少見。多數(shù)臨床醫(yī)生對PTU致ANCA 相關性血管炎缺乏足夠的認識，易造成漏診和誤診。近年來我院收治了1 例PTU 致ANCA 相關性血管炎患者，現(xiàn)將其診治過程報告如下。

1 病例資料

患者女，24 歲，因“間斷性肉眼可見排血尿10 余年，血肌酐增高4 年”入住我院。2005 年該患者在無明顯誘因的情況下間斷出現(xiàn)肉眼可見的排血尿癥狀，于外院進行尿常規(guī)檢查的結果是：尿蛋白（3+）、尿隱血（3+）、尿紅細胞數(shù)量為5個/HP，其血壓升高。外院診斷其病情為“慢性腎小球腎炎”，采用強的松（口服，60 mg/ 次，1次/d）對其進行治療，后逐漸減量至停藥。此后該患者多次復查尿常規(guī)提示尿蛋白在（+）至（+-）間波動，尿隱血一直為（+）。2012 年2 月10 日該患者在我院門診進行腎功能檢查，結果顯示血肌酐為126.6 μmol/L。該患者于2002 年被診斷患有甲狀腺功能亢進癥，長期服用PTU 進行治療，無明顯關節(jié)疼痛，無發(fā)熱、肌痛、乏力、食欲減退等癥狀。之后其進行相關檢查提示尿蛋白（+）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）（+），遂于2012 年2 月21 日接受腎穿刺活檢，結果顯示：1）進行PAS 染色發(fā)現(xiàn)3 條皮- 髓交界腎組織和16 個完整的腎小球，腎小球體積正常，其中有7 個（占43.8%）腎小球發(fā)生球性硬化，有2 個（占12.5%）腎小球發(fā)生節(jié)段性硬化，有2 個（占12.5%）腎小球發(fā)生球囊粘連，未見新月體形成；多灶狀腎小管萎縮、間質纖維化，片狀炎性細胞浸潤，炎性細胞以淋巴細胞和單核細胞為主，有少量蛋白管型；小動脈玻璃樣改變，動脈內膜增厚。2）進行PASM、Masson 染色可見腎小球系膜區(qū)有少量嗜復紅物沉積，基底膜不厚，未見雙軌及分層。3）IgA（++）、IgM（+）、C3（+）、C1q（+），沿系膜區(qū)塊狀沉積；IgG（-）、C4（-）、Fib（-）。其病情的病理診斷結果是：IgA 腎病（Lee 分級為Ⅳ級）。結合其ANCA（+）及腎臟受累的表現(xiàn)（如排血尿、蛋白尿、血肌酐升高等）綜合考慮其發(fā)生PTU 致ANCA 相關性血管炎。讓其停用PTU，并采用強的松（口服，60 mg/次，1 次/d）對其進行治療，后逐漸將此藥減量至10 mg/次，1 次/d。2015 年1月該患者在我院接受同位素治療，治療后其出現(xiàn)甲狀腺功能減退（甲減）的表現(xiàn)，口服優(yōu)甲樂（75 μg/次，1 次/d）進行治療。2016 年1 月該患者為求進一步診治，遂來我院就診。入院查體結果：體溫為36.6℃，脈搏為78 次/min，呼吸頻率為20 次/min，收縮壓為116 mmHg，舒張壓為58 mmHg，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，其余查體結果未見明顯異常。尿常規(guī)檢查結果：尿隱血（+-），尿蛋白（+-），尿紅細胞為8.0 個/μL。腎功能檢查結果：血尿素氮為9.44 mmol/L，血肌酐為132.0 μmol/L，腎小球濾過率為70.36 mL/min，血抗髓過氧化物酶為76.52 RU/mL，CANCA（-） ，PANCA（+）。胸部CT 檢查結果：左肺上葉小結節(jié)，縱隔內及雙側腋窩淋巴結顯示。泌尿系統(tǒng)彩超檢查結果：右腎體積偏小，左腎囊腫。對其進行血常規(guī)檢查、血沉檢查、C- 反應蛋白檢查、通氣功能檢查、CO 彌散量檢查、心電圖檢查、超聲心動圖檢查均未見明顯異常。用優(yōu)甲樂（口服，75 μg/ 次，1 次/d）、強的松（口服，20 mg/ 次，1 次/d）、復方α 酮酸（口服，2.52 g/ 次，3 次/d）、嗎替麥考酚酯（口服，0.5 g/ 次，2 次/d）對其進行治療后，其病情得到控制，于2016 年1 月21 日出院。出院診斷結果：PTU 致ANCA 相關性血管炎，ANCA 相關性腎炎，甲狀腺功能減退癥（繼發(fā)于甲狀腺功能亢進癥）。該患者在出院后多次復查甲狀腺功能，2018 年3 月23 日復查甲狀腺功能的結果是：總三碘甲狀腺原氨酸為1.37 pmol/L，總甲狀腺素為119.4 pmol/L，促甲狀腺激素為7.890 mIU/L。根據(jù)檢查結果將優(yōu)甲樂的用量調整為125 μg/次，1 次/d。之后該患者分別于2019 年3 月29日、2020 年7 月16 日、2020 年10 月22 日、2021 年1 月22 日復查甲狀腺功能，結果均正常，繼續(xù)使用優(yōu)甲樂（口服，125 μg/ 次，1 次/d）進行治療。出院后其多次進行腎功能復查的結果是：血肌酐為137 ～166 μmol/L，血尿素氮為9.45 ～13.4 mmol/L。繼續(xù)使用強的松（口服，15 mg/ 次，1 次/d）+嗎替麥考酚酯（口服，0.25 g/次，2 次/d）進行治療。

2 討論

ANCA 相關性血管炎是指與ANCA 密切相關的以寡或無免疫復合物沉積為主要特征的一種原發(fā)性壞死性小血管炎。此病主要影響小血管（即毛細血管、小靜脈和小動脈），可累及腎臟、皮膚、呼吸道、耳鼻喉、神經(jīng)等多個器官和系統(tǒng)。ANCA 相關性血管炎的發(fā)生主要與抗蛋白酶3 抗體（PR3-）、抗過氧化物酶抗體（MPO-）及補體C5a 的大量生成有關[1]。此病主要分為以下3 種類型：1）顯微鏡下多血管炎（MPA）。MPA 好發(fā)于55 ～75 歲的男性群體，易累及腎臟。此病患者常表現(xiàn)為鏡下血尿、紅細胞管型尿、蛋白尿等，對其進行腎臟活檢多見壞死性腎小球腎炎，其病情可急劇惡化，易發(fā)生腎功能不全。2）肉芽腫性血管炎（GPA）。GPA 好發(fā)于40 ～50 歲的人群，男性的發(fā)病率略高于女性，易累及呼吸道。此病患者可出現(xiàn)鼻腔和口腔潰瘍、鼻腔出血、副鼻竇炎等上呼吸道受累的表現(xiàn)，對其進行X 線胸片檢查可發(fā)現(xiàn)異常，一些患者還可出現(xiàn)不同程度的血肌酐水平升高、排血尿、蛋白尿等腎臟受累的表現(xiàn)。3）嗜酸性肉芽腫性血管炎（EPGA）。EPGA好發(fā)于38 ～54 歲的人群，男性和女性的發(fā)病率相當，易累及神經(jīng)系統(tǒng)（主要為外周神經(jīng)系統(tǒng)）。此病患者可出現(xiàn)支氣管哮喘、過敏性鼻炎、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞升高等表現(xiàn)[2]。抗甲狀腺藥物（ATD）是誘發(fā)血管炎的常見藥物。Balavoine 等[3]研究指出，在ATD 相關性血管炎患者中，約有75% 的患者使用的ATD 為PTU，約有25% 的患者使用的ATD 為甲巰咪唑（MMI）。PTU 相關性血管炎好發(fā)于中青年女性群體。此病患者可出現(xiàn)多器官和系統(tǒng)（如腎臟、肺、關節(jié)、皮膚、血液系統(tǒng)等）損害的表現(xiàn)，對其進行PANCA 檢測的結果多呈陽性或顯示滴度升高，對其進行組織活檢可見血管炎的表現(xiàn)，停藥后其癥狀和體征通?？傻玫骄徑猓贵w滴度會逐漸下降[4]。本例患者為青年女性，有長期服用PTU 史，對其進行相關檢查提示血抗髓過氧化物酶的水平升高、PANCA（+），且其存在腎小球硬化、多灶狀腎小管萎縮、間質纖維化、片狀炎性細胞浸潤、小動脈玻璃樣改變、動脈內膜增厚等血管炎的表現(xiàn)。對該患者進行長期的門診隨診發(fā)現(xiàn)，其停藥多年后血肌酐、血尿素氮的水平仍較高，這可能與PTU 會對腎臟造成長期影響有關。對該患者進行病理活檢除了發(fā)現(xiàn)其存在血管炎的表現(xiàn)外，在其腎小球系膜區(qū)還發(fā)現(xiàn)有IgA沉積。張愛平等[5]研究發(fā)現(xiàn)，血管炎合并IgA 腎病的患者通常有以下特點：1）發(fā)病較急，有排血尿、蛋白尿、腎功能不全等腎臟受累的表現(xiàn)。2）多存在肺部損害，表現(xiàn)為炎性細胞肺部浸潤和肺間質病變。3）腎臟的病理表現(xiàn)多為出現(xiàn)新月體腎小球腎炎，且多伴有腎小管間質炎性細胞浸潤。4）進行免疫病理學檢查可見IgA 多呈陽性表達，而典型血管炎患者的IgA 多呈陰性表達或弱陽性表達。研究指出，約有50% 的PTU 致ANCA 相關性血管炎患者的腎臟內有免疫復合物沉積，因此其腎臟損害具有一定的異質性，而非均為寡免疫復合物型血管炎。另外，對繼發(fā)性IgA 腎病患者進行病理學檢查通?？梢娖淠I組織內有大量炎性細胞浸潤，其腎血管及間質小管的病變較腎小球病變更為突出。對本例患者進行腎活檢可見多灶狀腎小管萎縮、間質纖維化、大量片狀炎性細胞浸潤、IgA（++）、IgM（+）沉積，這提示PTU 致ANCA相關性血管炎患者有出現(xiàn)繼發(fā)性IgA 腎病的可能。目前臨床上針對PTU 致ANCA 相關性血管炎尚無統(tǒng)一的治療方案，但均主張首先要停用PTU。由于PTU、MMI 的結構相似，存在交叉反應，且MMI 也可引起血管炎，因此不主張用MMI 替換PTU，而建議對患者進行外科手術或同位素治療，以緩解其甲狀腺功能亢進癥。針對血管炎，可采用激素+ 免疫抑制劑的方案進行治療。本例患者已停用PTU，改行同位素治療，治療后其發(fā)生甲減，后一直用優(yōu)甲樂來控制甲減，目前其甲狀腺功能基本正常。針對其發(fā)生的血管炎，一直采用小劑量激素+ 免疫抑制劑對其進行維持治療。

綜上所述，對于使用PTU 進行治療的甲狀腺疾病患者，需警惕其發(fā)生ANCA 相關性血管炎，在用藥期間要定期監(jiān)測其ANCA、腎功能指標、尿常規(guī)指標等相關指標。一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)PTU致ANCA 相關性血管炎，應及早停用PTU，并對其進行有針對性的治療，以挽救其殘余腎功能，避免其發(fā)生腎功能衰竭。