再生障礙性貧血的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

胡英英，代興斌，朱學(xué)軍

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

再生障礙性貧血（aplastic anemia）是一種由多種原因引起的骨髓造血功能衰竭癥。此病患者的主要表現(xiàn)是骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少及其導(dǎo)致的貧血、出血、感染綜合征等。此病在任何年齡段的人群中均可發(fā)生，且其患病率沒(méi)有明顯的性別差異[1]。根據(jù)再生障礙性貧血患者的病情、血象、骨髓象及預(yù)后，通常將此病分為重型、極重型和非重型三型。從再生障礙性貧血的病因上進(jìn)行分類，可將其分為先天性和獲得性兩大類。先天性再生障礙性貧血患者常有本病家族史，多為兒童期發(fā)病。獲得性再生障礙性貧血根據(jù)病因是否明確可分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩大類。本文主要就獲得性再生障礙性貧血進(jìn)行論述。根據(jù)再生障礙性貧血的發(fā)病情況及病情緩急，可將其分為急性再生障礙性貧血和慢性再生障礙性貧血。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，再生障礙性貧血可歸于“虛勞”“血證”“髓勞”等范疇。此病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療難度較大?，F(xiàn)將再生障礙性貧血的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)對(duì)再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)

1.1 造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞異常

造血干細(xì)胞具有自我更新能力，并具有多能性，可分化為多種造血譜系細(xì)胞，在造血系統(tǒng)的維持和再生中發(fā)揮著重要作用[2]。諸多研究者均認(rèn)為造血干細(xì)胞數(shù)量、質(zhì)量的異常及缺陷是再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制之一。對(duì)再生障礙性貧血患者進(jìn)行骨髓活檢，不僅可發(fā)現(xiàn)造血細(xì)胞數(shù)量減少，還可見(jiàn)骨髓“脂肪化”。再生障礙性貧血患者骨髓前體細(xì)胞（lin-c-kit+sca-1+CD34+）凋亡增加可能與造血干細(xì)胞缺乏有關(guān)[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，與正常人相比，再生障礙性貧血患者的骨髓造血祖細(xì)胞集落形成能力較低，CD34+細(xì)胞的數(shù)量較少，且CD34+細(xì)胞的功能也存在缺陷[4]。雖然再生障礙性貧血患者血液中的大部分造血生長(zhǎng)因子如促紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞集落刺激因子等都處于較高水平，但造血前體細(xì)胞表面表達(dá)的生長(zhǎng)因子受體減少，可導(dǎo)致造血干細(xì)胞/ 祖細(xì)胞的增殖和分化功能出現(xiàn)障礙[5]。

1.2 骨髓造血微環(huán)境異常

再生障礙性貧血的另一發(fā)病機(jī)制可能是骨髓造血微環(huán)境異常。通常情況下，骨髓造血組織中的非造血細(xì)胞成分包括微血管系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及其他結(jié)締組織被統(tǒng)稱為造血微環(huán)境。骨髓造血微環(huán)境是向造血組織輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和排泄代謝產(chǎn)物的重要組織，對(duì)促進(jìn)造血干細(xì)胞的正常生長(zhǎng)、發(fā)育和分化具有重要的意義。骨髓造血微環(huán)境主要由內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等組成。其中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，并分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞[6]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，對(duì)造血系統(tǒng)發(fā)揮支持和調(diào)控的作用。有研究者對(duì)骨髓衰竭的BALB/c 鼠進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射，發(fā)現(xiàn)注射后24 ～72 h 內(nèi)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)移至受傷的骨髓內(nèi)，促進(jìn)了BALB/c 鼠造血功能的恢復(fù)[7]。研究指出，再生障礙性貧血患者體外培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖能力下降、分化異常且凋亡增加。

1.3 免疫異常

當(dāng)前，免疫異常成為再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制研究的焦點(diǎn)。研究顯示，再生障礙性貧血患者體內(nèi)異常激活的T 淋巴細(xì)胞數(shù)量高于正常人，這會(huì)在一定程度上抑制造血細(xì)胞的正常生長(zhǎng)[8]，同時(shí)其體內(nèi)包括干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在內(nèi)的造血負(fù)調(diào)控因子的分泌量明顯增加。IFN-γ 由骨髓中活化的T 細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)造血系統(tǒng)有重大影響，可抑制B 細(xì)胞、紅細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等造血細(xì)胞的產(chǎn)生。IFN-γ 過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)骨髓CD34+細(xì)胞Fas的表達(dá)，導(dǎo)致骨髓造血干細(xì)胞破壞，刺激T 細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α 和核因子κB 受體活化因子配基（RANKL），進(jìn)而導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭。臨床研究表明，重型再生障礙性貧血患者骨髓中未成熟的DC 細(xì)胞亞群可轉(zhuǎn)化為大量活化的DC1，使輔助性T 細(xì)胞0（Th0）分化為Th1，進(jìn)而導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，影響造血功能[9]。文獻(xiàn)報(bào)道，重型再生障礙性貧血患者體內(nèi)自然殺傷（NK）細(xì)胞的比例明顯下降，而對(duì)其進(jìn)行免疫抑制治療可恢復(fù)其體內(nèi)NK 細(xì)胞的數(shù)量[10]。

1.4 遺傳因素

遺傳因素（如體細(xì)胞突變、端粒酶基因突變、遺傳易感性等）在再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。研究指出，人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因與再生障礙性貧血有一定關(guān)系。Hiroyuki Maruyama 等[11]采用高靈敏度流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)了144 例再生障礙性貧血患者HLA-A等位基因缺失白細(xì)胞的情況，發(fā)現(xiàn)71 例新診斷的再生障礙性貧血患者中有18 例（占25.4%）患者、73 例既往治療的再生障礙性貧血患者中有25 例（占34.2%）患者存在HLA-A 等位基因缺失白細(xì)胞的情況，這提示HLA 參與了再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)隨著研究的深入，造血細(xì)胞端粒酶基因突變和端粒酶活性異常越來(lái)越受到血液學(xué)學(xué)者的重視。研究發(fā)現(xiàn)，約有9% 的再生障礙性貧血患者存在如端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和端粒酶RNA 基因（TERC）的端粒酶復(fù)合體基因突變[12]。有1% ～2% 的再生障礙性貧血患者可能存在端粒延長(zhǎng)解旋酶1（RTEL1）的雙等位基因突變，而端粒結(jié)合蛋白TRF1 和TRF2 的基因突變?cè)谠偕系K性貧血患者中也偶有報(bào)道[13]。再生障礙性貧血患者也經(jīng)常發(fā)生克隆性造血，表現(xiàn)形式通常為體細(xì)胞突變。研究指出，約有1/3 的再生障礙性貧血患者在骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病或兩者的候選基因中都有突變。Yoshizato等[14]對(duì)156 例再生障礙性貧血患者進(jìn)行靶向測(cè)序，結(jié)果顯示在1 ～7 個(gè)突變范圍內(nèi)有多個(gè)體細(xì)胞突變的患者占36%，其中BCOR 和BCORL1 基因突變患者占9.3%，PIGA 基因突變患者占7.5%，DNMT3A 基因突變患者占8.4%，ASXL1 基因突變患者占6.2%。該研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)較好的為PIGA、BCOR 和BCORL1 基因突變患者，而DNMT3A、ASXL1 基因突變患者對(duì)免疫抑制治療的反應(yīng)較差。

2 西醫(yī)對(duì)再生障礙性貧血的治療

目前，西醫(yī)多采用免疫抑制劑、雄激素、造血刺激因子、造血干細(xì)胞移植療法等治療再生障礙性貧血。

2.1 免疫抑制劑

臨床上用于治療再生障礙性貧血的免疫抑制劑主要包括環(huán)孢素（CsA）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）、抗胸腺球蛋白（ATG）等。其中CsA 能抑制活化的效應(yīng)T 細(xì)胞及TNF-γ、白細(xì)胞介素-2（IL-2）等造血負(fù)調(diào)控因子的生成，從而可促進(jìn)患者造血功能的恢復(fù)[15]。臨床上在使用免疫抑制劑時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化用藥的原則，定期監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能和血藥濃度，隨時(shí)調(diào)整用藥劑量及用藥時(shí)間，最大限度地提高患者治療的安全性和有效性。盡管多數(shù)再生障礙性貧血患者應(yīng)用免疫抑制劑治療有效，但仍有1/3 左右的患者治療無(wú)效或治療后病情復(fù)發(fā)[16]，因此需嘗試采取其他治療方案。

2.2 雄激素

用雄激素治療再生障礙性貧血始于20 世紀(jì)60 年代。有學(xué)者用雄激素治療再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征患者共27 例，其中83% 的患者在治療24 個(gè)月后獲得血液學(xué)改善，92% 的患者在治療24 個(gè)月后外周血白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度平均延長(zhǎng)386 bp。這提示端?？s短、經(jīng)免疫抑制治療無(wú)效或效果較差的再生障礙性貧血患者可能更適合進(jìn)行雄激素治療[17]。

2.3 造血刺激因子

目前臨床上常使用的造血刺激因子包括促紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞集落刺激因子等。Tichelli等[18]研究證實(shí)，接受標(biāo)準(zhǔn)ATG 和CsA 治療但未接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療的慢性再生障礙性貧血患者，一旦接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療，其在4 年時(shí)間內(nèi)可獲得更高的總有效率和更低的病情復(fù)發(fā)率。

2.4 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植是再生障礙性貧血的根治性療法，其在國(guó)外應(yīng)用較為廣泛。接受造血干細(xì)胞移植后，患者的造血功能恢復(fù)較快，生活質(zhì)量能得到顯著提升，治療效果明顯優(yōu)于非移植性治療。閆洪敏等[19]的研究結(jié)果即證實(shí)了這一點(diǎn)。但國(guó)內(nèi)大多數(shù)家庭負(fù)擔(dān)不起造血干細(xì)胞移植治療的高昂費(fèi)用，且70% 以上的患者沒(méi)有合適的供體，另外與移植有關(guān)的死亡事件和并發(fā)癥的出現(xiàn)也是影響該療法推廣的一大問(wèn)題。

3 中醫(yī)對(duì)再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制的研究及治療方法

中醫(yī)對(duì)再生障礙性貧血的研究有近60 年的歷史，尤其在慢性再生障礙性貧血的治療方面取得了明顯成效，為本病的治療開(kāi)辟了一條新途徑。中醫(yī)根據(jù)再生障礙性貧血的臨床特點(diǎn)，通常將其歸于“虛勞”“血證”“髓勞”等范疇，認(rèn)為其基本病機(jī)為正氣不足。吳正翔教授指出，慢性髓勞病的發(fā)病機(jī)制是腎精不足，應(yīng)以溫補(bǔ)腎陽(yáng)為治療大法，其善用鹿角膠、紫河車等血肉有情之品治療本病[20]。黃振翹教授認(rèn)為再生障礙性貧血的病機(jī)以脾腎虧損為本，以髓海瘀阻、毒入骨髓、肝火伏熱為標(biāo)，提出早期要注意調(diào)達(dá)肝腎、顧及脾胃、平補(bǔ)氣血、調(diào)理陰陽(yáng)，后期應(yīng)重視補(bǔ)益肝腎、填精益髓，以達(dá)到平衡陰陽(yáng)、強(qiáng)化氣血的目的[21]。隨著中醫(yī)對(duì)再生障礙性貧血病因病機(jī)認(rèn)識(shí)的不斷深入，許多學(xué)者亦提出了一些新的見(jiàn)解。劉大同教授指出，再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制主要是熱毒內(nèi)陷骨髓，耗血、動(dòng)血導(dǎo)致血源匱竭，認(rèn)為治療本病的首要任務(wù)是清熱解毒[22]。孫偉正教授認(rèn)為再生障礙性貧血以腎虛髓枯、氣血虧虛為本，以毒邪和瘀血阻絡(luò)為標(biāo)，治療時(shí)應(yīng)注重補(bǔ)腎陰、溫腎陽(yáng)、益氣養(yǎng)血、解毒活血。孫教授憑借多年臨床經(jīng)驗(yàn)及科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，制成補(bǔ)腎生血方，被廣泛應(yīng)用于再生障礙性貧血的治療中。周郁鴻教授認(rèn)為髓勞的病機(jī)以脾腎之虛為本，以痰瘀之實(shí)為標(biāo)，認(rèn)為“痰瘀同源”，提出“髓勞痰論”，并自擬祛痰補(bǔ)腎湯Ⅰ號(hào)方及祛痰補(bǔ)腎湯Ⅱ號(hào)方治療本病[23]。裴正學(xué)教授認(rèn)為病久及絡(luò)、血瘀而新血難生，遂將活血化瘀法應(yīng)用于慢性髓勞病的臨床治療中[24]。

4 中醫(yī)治療再生障礙性貧血的新探索

中醫(yī)在治療再生障礙性貧血方面不斷有新的認(rèn)識(shí)。朱學(xué)軍導(dǎo)師及其團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，再生障礙性貧血的病因，一方面由于正氣虧損，不能抵御外邪，邪毒乘虛客入，進(jìn)一步耗損正氣，影響血液化生；另一方面由于邪毒內(nèi)陷骨髓，灼傷營(yíng)血，傷精毀髓，以致血源耗竭。因虛染毒，因毒愈虛，由此形成惡性循環(huán)。因此，本病的主要病理因素概括起來(lái)則為虛、毒、瘀三者，其病機(jī)具有本虛與標(biāo)實(shí)的變化特點(diǎn)。在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，導(dǎo)師及其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立了養(yǎng)血平障湯，用于治療慢性再生障礙性貧血[25]。該方由24 味中藥組成，包括：熟地黃30 g、山萸肉30 g、山藥30 g、茯苓15 g、制何首烏10 g、女貞子15 g、墨旱蓮30 g、補(bǔ)骨脂15 g、仙茅15 g、淫羊藿15 g、鹿角膠10 g、紫河車10 g、肉蓯蓉10 g、炮附片3 g、肉桂3 g、黃芪15 g、人參5 g、當(dāng)歸10 g、雞血藤15 g、腫節(jié)風(fēng)15 g、夏枯草10 g、金錢草30 g、雷公藤5 g、炙甘草5 g。該方以健脾益腎為本，配以解毒、活血之藥，立足于脾腎本虛，兼顧伏毒、瘀血等標(biāo)實(shí)，將慢性再生障礙性貧血的復(fù)雜病理因素各個(gè)擊破。在整方化裁時(shí)，首先以腎氣丸為基礎(chǔ)，加用多味補(bǔ)益肝腎之藥，著重滋補(bǔ)肝腎?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，補(bǔ)腎中藥可促進(jìn)骨髓細(xì)胞的增殖及造血干細(xì)胞的發(fā)育[26]。本方還著重溫陽(yáng)，善用辛熱藥如附子、肉桂等。導(dǎo)師認(rèn)為，陽(yáng)氣及正氣是人體抵御疾病根本之所在，遣方用藥時(shí)應(yīng)重視培補(bǔ)陽(yáng)氣。正如火神派創(chuàng)始人鄭欽安提出的“元?dú)鉃槿松庩?yáng)之主宰”“萬(wàn)病皆損于一元陽(yáng)氣”“治病重在扶陽(yáng)”等理論[27]。臨床實(shí)踐證實(shí)，溫補(bǔ)腎陽(yáng)法能通過(guò)改善骨髓多系有核細(xì)胞的病態(tài)造血來(lái)促進(jìn)骨髓細(xì)胞的分化及改善骨髓的微環(huán)境等[21]。本方中輔以活血化瘀藥如雞血藤、當(dāng)歸等，意在祛邪生新，達(dá)到“以通為用”的目的。研究表明，活血化瘀藥可改善骨髓的造血功能，調(diào)節(jié)免疫力，有利于促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)[28]。本方中還加入了腫節(jié)風(fēng)、夏枯草、金錢草、雷公藤等清熱解毒藥，意在祛除內(nèi)陷血分、骨髓之客邪對(duì)骨髓的侵害。研究證實(shí)，清熱解毒藥能進(jìn)一步減少慢性再生障礙性貧血患者感染的機(jī)會(huì)，減輕其感染的程度，改善其免疫功能，減輕炎癥介質(zhì)對(duì)骨髓組織的損傷，從而促進(jìn)患者造血功能的恢復(fù)[29]。本方所用的24 味中藥全面兼顧慢性再生障礙性貧血虛、毒、瘀等病理因素，并能在造血干細(xì)胞增殖、造血微環(huán)境及免疫功能改善的各環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。導(dǎo)師及其團(tuán)隊(duì)用本方對(duì)21 例再生障礙性貧血患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，在西醫(yī)療效方面患者治療的總有效率為52.39%，在中醫(yī)證候療效方面患者治療的總有效率高達(dá)71.43%，且治療后患者的三系血象均有明顯改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。綜上所述，用養(yǎng)血平障湯治療慢性再生障礙性貧血的療效值得肯定，可改善患者的臨床癥狀，且用藥后患者無(wú)明顯的不良反應(yīng)，治療的有效性和安全性均能得到保障。

5 小結(jié)

再生障礙性貧血是臨床上常見(jiàn)的慢性、難治性血液疾病之一，具有病程長(zhǎng)、遷延不愈等特點(diǎn)。因此，探尋有效的治療方案對(duì)再生障礙性貧血患者來(lái)說(shuō)具有重要的意義。再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全闡明。西醫(yī)已知的發(fā)病機(jī)制主要有造血干細(xì)胞/ 祖細(xì)胞異常、造血微環(huán)境異常、免疫異常、遺傳因素等。目前西醫(yī)多采用免疫抑制劑、雄激素、造血刺激因子、造血干細(xì)胞移植療法等治療再生障礙性貧血。以往中醫(yī)多認(rèn)為再生障礙性貧血的病機(jī)主要為正氣虧虛，治療上多以補(bǔ)腎為主。近年來(lái)隨著中醫(yī)對(duì)本病病因病機(jī)研究的不斷深入，熱毒、瘀血等發(fā)病機(jī)制也逐漸被認(rèn)識(shí)，解毒、活血化瘀等治法逐漸得到重視。導(dǎo)師及其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立的養(yǎng)血平障湯兼顧虛、毒、瘀等病理因素，以健脾益腎為本，配合解毒、活血，有效提高了再生障礙性貧血患者的療效，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。現(xiàn)階段，如何有效結(jié)合再生障礙性貧血的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制，系統(tǒng)探索中西醫(yī)結(jié)合治療本病的療效機(jī)制，以達(dá)到最佳的治療效果，減少藥物的毒副作用，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，是未來(lái)我們需要探索的新課題。