對孤立性小腿肌間靜脈血栓治療方法的研究進展

劉 靜，王 菲

（重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402160）

孤立性小腿深靜脈血栓（ICDVT）是一種周圍型下肢深靜脈血栓。其定義為局限在膝下深靜脈系統(tǒng)中的血栓，包括脛前靜脈血栓、脛后靜脈血栓、腓靜脈血栓及小腿肌間靜脈血栓（CMVT）[1]。孤立性小腿肌間靜脈血栓（IMCVT）是ICDVT 的一個分支，其泛指局限于小腿比目魚肌及腓腸肌靜脈叢內(nèi)的血栓。在此病初發(fā)時，由于患者病變靜脈叢管腔細小且不對小腿整體靜脈回流產(chǎn)生影響，其相關(guān)炎癥反應(yīng)相對較輕[2]。此病患者的臨床表現(xiàn)較為隱匿，因此常被忽視。早在20 世紀60 年代，研究人員就已提出，比目魚肌靜脈叢是小腿深靜脈血栓患者最常見的病變靜脈[3]。近年來，隨著超聲影像學技術(shù)的發(fā)展，IMCVT 的檢出率不斷提高。IMCVT 患者若未能及時接受治療，其靜脈血栓可能會向近心端蔓延，嚴重時甚至可導致其發(fā)生肺栓塞。但目前臨床上關(guān)于IMCVT 的規(guī)范治療仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。本文現(xiàn)就IMCVT 臨床治療的研究進展綜述如下。

1 IMCVT 的臨床治療

1.1 抗凝治療

抗凝治療是IMCVT 的基礎(chǔ)治療方法，通過進行抗凝治療可延長患者的凝血時間，并抑制血栓的形成與蔓延。國外第一個關(guān)于IMCVT 治療原則的研究是2001 年Schwarz 等[4]進行的一項小樣本隨機研究。在該研究中，研究者將80 例IMCVT 患者分為彈力支持治療組和抗凝組，分別進行10 d的抗凝治療和彈力支持治療。研究結(jié)果顯示，彈力支持治療組患者中約有25% 左右的患者發(fā)生了下肢深靜脈血栓形成，抗凝組患者未發(fā)生下肢深靜脈血栓形成?？梢?，抗凝治療可阻止IMCVT 進一步發(fā)展為下肢深靜脈血栓形成。有研究人員[5]將406 例IMCVT 患者分為未抗凝組、預防性抗凝組及抗凝治療組。對預防性抗凝患者進行預防性抗凝處理，對抗凝治療組患者進行抗凝治療，對未抗凝組患者不進行任何抗凝干預。然后對各組人員進行長達7.5 個月的隨訪。結(jié)果顯示，與其余兩組患者相比，抗凝治療組患者深靜脈血栓事件的發(fā)生率更低，其血管再通率更高。有研究指出，進行抗凝治療不僅可顯著降低IMCVT 繼發(fā)靜脈血栓事件的發(fā)生率，并可提高相關(guān)血管的再通率[6]。而對于如何進行抗凝治療及抗凝治療的時限目前臨床上尚未得出統(tǒng)一定論。國外研究人員[7]提出，無較大出血風險的IMCVT 患者應(yīng)考慮進行抗凝治療15 ～30 d。存在深靜脈血栓形成高危因素的IMCVT 患者，則可考慮進行更長時間的抗凝治療?？鼓龝r間長短還應(yīng)進一步根據(jù)患者靜脈血栓相關(guān)危險因素、出血風險、激發(fā)靜脈血栓事件的危險因素（腫瘤、長期臥床等）及相關(guān)多中心、大樣本、前瞻性研究的經(jīng)驗來制定。美國胸科醫(yī)師學會制定的第十版《靜脈血栓類疾病抗血栓治療指南》（ACCP-10）中指出，無癥狀、無血栓蔓延危險因素的患者可考慮不進行抗凝治療，改為進行為期2 周的影像學隨訪；若血栓向近心端蔓延則需進行抗凝治療，以延長凝血時間，預防血栓繼續(xù)進展及復發(fā)[8]。國外研究人員[9]對49 例存在并發(fā)小腿深靜脈血栓風險的骨科疾病患者進行了長達3 年的回訪研究（其中約有一半的患者接受了抗凝治療）。結(jié)果顯示，進行及時有效的抗凝處理可降低血栓并發(fā)癥的發(fā)生風險。有研究證實，目前臨床上常用的抗凝藥物（包括肝素、低分子肝素及華法林等）均可在IMCVT 的預防方面發(fā)揮較好的作用。肝素是經(jīng)典胃腸外應(yīng)用抗凝藥，可作用于抗凝血酶，抑制凝血酶及凝血X 因子的活性。近年來，此藥被廣泛應(yīng)用于體外循環(huán)、介入治療及血液透析中[10]。低分子肝素具有應(yīng)用方便、出血等不良反應(yīng)較少的優(yōu)勢，是治療下肢深靜脈血栓最常用的胃腸外應(yīng)用抗凝藥物。國內(nèi)研究人員[11]在研究中分別于術(shù)前48 h、24 h、12 h及術(shù)后12 h 應(yīng)用低分子肝素對骨折患者進行治療。結(jié)果顯示，術(shù)前48 h、24 h、12 h 及術(shù)后12 h接受治療的患者發(fā)生靜脈血栓的概率分別為4%、12.5%、14.78% 及34.78%。國外研究人員[12]通過對454 例ICDVT 患者進行分組研究，為治療組患者聯(lián)用華法林與肝素等進行至少30 d 的抗凝治療，對對照組患者進行常規(guī)的抗凝處理。結(jié)果顯示，治療組患者血栓向近心端蔓延及肺栓塞的發(fā)生率顯著低于對照組患者。這表明，聯(lián)用華法林與肝素等對ICDVT 患者進行長時間的抗凝治療可顯著降低其血栓向近心端蔓延及肺栓塞的發(fā)生風險。華法林需將體內(nèi)有活性的凝血因子盡數(shù)消耗后才可起效，顯效較慢，治療時間窗較窄。在應(yīng)用此藥期間，需定期抽血檢測凝血功能[13]。與傳統(tǒng)的抗凝劑相比，新型抗凝劑（如凝血酶直接抑制劑及Xa 因子抑制劑）具有諸多優(yōu)勢。凝血酶直接抑制劑可將血纖維蛋白原特異性水解為纖維蛋白，從而可抑制血小板的聚集。目前臨床上常用的凝血酶直接抑制劑包括水蛭素、阿加曲班等[14]。但這類藥物治療窗口狹窄且需經(jīng)靜脈途徑給藥。相比之下，Xa 因子抑制劑具有更好的抗凝效果，可阻滯凝血放大效應(yīng)。目前臨床上常用的此類藥物包括黃達肝葵鈉、利伐沙班等。利伐沙班已在2012 年被FDA 批準用于防治下肢深靜脈血栓及肺栓塞。國內(nèi)研究人員[15]將100 例脊柱手術(shù)后出現(xiàn)MCVT 的患者分為三組，并分別應(yīng)用利伐沙班（術(shù)后6 h 開始口服，10 mg/次，1 次/d）、依諾肝素（術(shù)后6 h 開始皮下注射，4000 UI/次，1 次/d）及低分子肝素鈣（術(shù)后12 h 開始皮下注射，5000 UI/次，1 次/d）進行治療。結(jié)果顯示，用利伐沙班與低分子肝素鈣對MCVT 患者進行治療的效果較好，且安全性較高。國外研究人員也通過試驗對利伐沙班抗凝的作用與安全性給予了證實。研究人員認為，利伐沙班可顯著提高周圍型下肢深靜脈血栓患者的血栓清除率。此藥可在短時間內(nèi)達到血漿峰濃度且生物利用度較高。有研究指出，利伐沙班可與Xa 因子的活性位點結(jié)合，激活組織凝血酶原，從而可發(fā)揮抗凝作用。近年來，臨床上開始嘗試采用中西醫(yī)結(jié)合療法對IMCVT 患者進行治療。國內(nèi)研究人員在進行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上對骨折術(shù)后患者進行脈絡(luò)寧針劑靜脈滴注及低分子肝素鈣皮下注射。治療1 個月后，患者的各項凝血功能指標均顯著優(yōu)于單獨應(yīng)用低分子肝素鈣進行治療的患者?？梢?，用中西醫(yī)結(jié)合療法治療IMCVT 可有效地消融患者的血栓，改善其下肢功能，且安全性較高。

1.2 溶栓治療

進行溶栓治療主要是指經(jīng)靜脈注射溶栓藥物，以溶解血栓，使阻塞的血管再通。目前臨床上常用的溶栓藥物以鏈激酶、尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活物為主，尤其以尿激酶的應(yīng)用最為廣泛[16]。以往臨床上多認為在血栓患者發(fā)病1 周內(nèi)對其進行治療的效果最佳。在血栓患者的病程超過1 個月后，對其進行溶栓治療的效果往往較差。而現(xiàn)階段臨床上多認為，對于部分慢性血栓形成患者，在其病程的各個階段對其進行溶栓治療均可獲得不同程度的效果。一般來說，臨床上多采用經(jīng)患肢足背靜脈注入尿激酶的方式對下肢靜脈血栓患者進行治療。國內(nèi)研究人員[17]將43 例IMCVT 患者分為對照組和觀察組，對對照組患者進行單純抗凝治療，在此基礎(chǔ)上對觀察組患者進行尿激酶溶栓治療。結(jié)果顯示，觀察組患者出院時及出院后3 個月血栓的清除率均達到95.00%，對照組患者出院時及出院后3 個月血栓的清除率分別為65.22%、78.26%，觀察組患者出院時及出院后3 個月血栓的清除率均顯著高于對照組患者。這表明，應(yīng)用尿激酶溶栓聯(lián)合抗凝療法治療IMCVT 的效果較好，可提高患者血栓的清除率。重組鏈激酶多通過基因工程技術(shù)合成后獲得，可使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶并溶解血栓，但該藥的價格較為昂貴，其臨床應(yīng)用相對受限。重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）多用于沖擊治療，具有療效好、溶栓作用強的優(yōu)點。

1.3 下腔靜脈濾器（IVCF）的臨床應(yīng)用

ICVF 早在二十世紀六十年代就已經(jīng)開始應(yīng)用于對肺栓塞的預防。大量的研究表明，為存在肺栓塞高危因素的患者應(yīng)用IVCF 預防肺栓塞可有效地降低其肺栓塞的發(fā)生風險。近年來，隨著臨床研究的不斷深入及相關(guān)技術(shù)的改進與更新，ICVF 已廣泛應(yīng)用于對來自下肢的大塊脫落血栓進行攔截，從而可在預防致命性肺栓塞的發(fā)生方面發(fā)揮重要作用。但目前臨床上對于ICVF 置入術(shù)的適應(yīng)證仍存在較大爭議。部分學者[18]認為，接受大型外科手術(shù)的患者發(fā)生肺栓塞的風險較高，應(yīng)為其留置臨時型IVCF，以預防其發(fā)生肺栓塞。而對于已并發(fā)IMCVT 的患者是否應(yīng)于接受大型外科手術(shù)前留置IVCF 來預防肺栓塞目前臨床上仍無統(tǒng)一意見。在下腔靜脈內(nèi)成功留置IVCF 理論上來說可實現(xiàn)對直徑超過3 mm 栓子的攔截（直徑不超過3 mm 的栓子誘發(fā)肺栓塞的風險較低）。研究人員[19]采用彩超技術(shù)對MCVT 患者比目魚肌靜脈叢內(nèi)的血栓及腓腸肌靜脈叢內(nèi)血栓的大小進行測量后發(fā)現(xiàn)，158 處比目魚肌靜脈血栓的平均直徑為（7.9±3.1）mm，平均長度為（2.1±0.7）cm ；147 處腓腸肌靜脈血栓的平均直徑為（6.4±2.0）mm，平均長度為（1.7±0.5）cm。一項研究指出，MCVT 的直徑一旦超過7 mm，將成為誘發(fā)肺栓塞的高危因素。當MCVT 直徑小于IVCF 的最大通過直徑，IVCF 是否還能發(fā)揮預防肺栓塞的作用是目前臨床上研究的重點。目前大部分研究人員均認為，對大部分栓子較大的下肢靜脈血栓患者來說，留置IVCF 是有效且必要的，但在應(yīng)用前應(yīng)先對患者的病情及手術(shù)指征進行詳細、綜合的分析，然后制定出有針對性的治療方案，并嚴格執(zhí)行治療方案，以有效地預防肺栓塞的發(fā)生。

2 小結(jié)

IMCVT 具有初期癥狀隱匿、患者自覺癥狀輕、臨床體征不明顯的特點，若不及時發(fā)現(xiàn)與治療將進一步誘發(fā)下肢深靜脈血栓形成與肺動脈栓塞。這不僅會對患者的臨床治療效果及預后造成影響，嚴重時甚至可危及其生命。近年來，隨著輔助診斷技術(shù)的應(yīng)用與推廣，IMCVT 的診斷率也不斷提高。但臨床上對此病仍缺乏足夠的認識。目前，國內(nèi)外對于IMCVT 的治療方法也尚未達成共識。筆者認為，IMCVT 的發(fā)病機制、更加安全有效的IMCVT 治療方式是未來臨床上研究的重點。