70例免疫球蛋白輔助治療老年膿毒癥患者效果的研究

李虎明，韓志海，陳旭昕，孟激光，李泳群，張 燕，張春陽，陳 韋

膿毒癥是指由感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)，可導(dǎo)致器官功能障礙，并發(fā)展為膿毒性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡[1]。膿毒癥和膿毒性休克是重癥醫(yī)學(xué)面臨的難題，全球每年膿毒癥患者超過1 900萬，病死率超過1/4[2]，因此治療膿毒癥是臨床面臨的重要課題。目前治療膿毒癥以抗感染和液體復(fù)蘇等治療為主，尚無特別有效的治療手段[3]。膿毒癥病理生理復(fù)雜，涉及一系列免疫系統(tǒng)的激活過程，最終導(dǎo)致免疫功能失衡[4]。免疫球蛋白是有抗體活性，并能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合的一類蛋白，具有抗炎、增強免疫等作用，可用于膿毒癥的免疫調(diào)理及救治[5]。與年輕患者相比，老年人多存在免疫狀態(tài)異常，更易發(fā)生感染并導(dǎo)致死亡，而肺部感染是較常見、重要的感染性疾病。本研究以肺部感染引起的老年膿毒癥患者為研究對象，分析免疫球蛋白輔助治療的療效，并探討常見臨床指標(biāo)對膿毒癥患者預(yù)后的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月-2020年5月解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心診治的肺部感染引起膿毒癥患者140例，回顧性分析免疫球蛋白治療效果。研究組70例，行免疫球蛋白治療+常規(guī)治療；對照組70例，未使用免疫球蛋白，進(jìn)行常規(guī)治療。其中研究組男性40例，女性30例；年齡81（76.0～86.0）歲；對照組男性38例，女性32例；年齡83（73.8～86.3）歲，患者入院時膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評分（SOFA）、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞65歲；②所有患者均存在肺部感染；③所有患者均符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在感染的基礎(chǔ)上SOFA≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫缺陷疾病者；②風(fēng)濕結(jié)締組織疾病者；③急、慢性白血病者；④對免疫球蛋白過敏或有嚴(yán)重過敏史者；⑤正在參加其他任何治療的臨床試驗者。

1.3 診療方法 所有患者給予抗感染、補液、控制血糖、維持電解質(zhì)及酸堿平衡、營養(yǎng)及臟器功能保護(hù)等治療措施，研究組加用靜脈注射用免疫球蛋白（貴州泰邦生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20023034），根據(jù)既往研究，大劑量免疫球蛋白對重癥肺炎療效較好[6-7]，故本實驗免疫球蛋白劑量300～500 mg/kg，靜脈滴注，1/d，連用3～5 d。

1.4 觀察指標(biāo) 根據(jù)患者病情和臨床資料進(jìn)行SOFA評分、APACHEⅡ評分。靜脈采血測定相關(guān)指標(biāo)：①流式細(xì)胞術(shù)檢測白細(xì)胞，電阻抗法檢測血小板；②炎性指標(biāo)：免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白（c-reactive protein,CRP），化學(xué)發(fā)光法測定降鈣素原（procalcitonin,PCT）及白介素6（interleukin 6,IL-6），魏氏法測定紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR），電極法測定動脈血乳酸（lactic acid,Lac）；③免疫比濁法測定免疫球蛋白G(IgG)，免疫球蛋白M(IgM)。臨床上廣泛使用28 d死亡率評估膿毒癥患者預(yù)后[8-9]，因此本研究以28 d死亡率作為預(yù)后指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計軟件，定性資料用例數(shù)和率[n(%)]表示，采用χ2檢驗；定量資料不滿足正態(tài)分布和方差齊性檢驗，用中位數(shù)和四分位間距［中位數(shù)（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗；治療前后比較采用配對t檢驗；單因素檢驗后采用Logistic回歸分析影響預(yù)后的危險因素；繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），計算曲線下面積（area under curve of ROC，AUC）。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療28 d預(yù)后情況 研究組28 d存活46例（65.7%），死亡24例（34.3%），對照組存活40例（57.1%），死亡30例（42.9%），研究組28 d死亡率下降，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.085，P=0.298）。表1。

表1 兩組患者28 d預(yù)后情況[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較 研究組中SOFA、APACHEⅡ、CRP、PCT和IL-6治療前、后差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對照組APACHEⅡ、CRP、PCT和IL-6治療前、后差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者治療前臨床指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者治療后CRP和PCT差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表2。

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

2.3 患者臨床指標(biāo)對預(yù)后影響的單因素分析 所有患者根據(jù)28 d預(yù)后分為存活和死亡亞組，對患者治療前指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示死亡組SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT和血小板與存活組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表3。

表3 影響患者預(yù)后的單因素分析[M(P25,P75)]

2.4 臨床指標(biāo)對預(yù)后影響的logistic分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，對患者的SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT、血小板和是否免疫球蛋白治療進(jìn)行多因素logistic分析，結(jié)果顯示SOFA、APACHEⅡ、Lac是影響老年膿毒癥患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），而PCT、血小板以及是否免疫球蛋白治療對預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義；將該模型預(yù)測值納入ROC曲線分析，結(jié)果顯示AUC為0.854，95%置信區(qū)間為（0.789～0.919），對患者死亡診斷意義較好。表4，圖1。

圖1 臨床指標(biāo)預(yù)測患者死亡率的ROC曲線

表4 影響患者預(yù)后因素的logistic分析

3 討論

膿毒癥是由于感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)，嚴(yán)重者可發(fā)生代謝紊亂，甚至循環(huán)衰竭導(dǎo)致膿毒性休克[1]。膿毒癥和膿毒性休克病死率高，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)。膿毒癥病理生理復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)失衡和免疫系統(tǒng)異常[4]，研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重感染者血清免疫球蛋白更低，而且IgG、IgM水平低的患者病死率更高[10]。老年人普遍存在免疫功能障礙，膿毒癥的發(fā)病率及病死率均明顯增高[11]，其中肺部感染是膿毒癥較常見病因。膿毒癥患者常存在免疫系統(tǒng)異常激活和免疫系統(tǒng)失衡[4]，與此同時，免疫球蛋白在膿毒癥患者中使用價值仍存在較大爭議。2013年Cochrane開展的一項系統(tǒng)回顧顯示，與安慰劑相比，免疫球蛋白可以顯著降低患者的病死率，但剔除偏倚風(fēng)險研究后，該研究中免疫球蛋白并不能降低病死率[12]，而王凡等的研究中免疫球蛋白能降低成人重癥感染患者的病死率[13]。由于免疫球蛋白治療效果存在爭議，現(xiàn)在拯救膿毒癥運動倡議[8]和中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南[9]均未建議使用免疫球蛋白治療膿毒癥。

本研究顯示免疫球蛋白治療組28 d死亡率下降，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步分析治療前后臨床指標(biāo)，結(jié)果顯示，研究組免疫球蛋白治療前后SOFA、APACHEⅡ、CRP、PCT和IL-6差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且研究組治療后部分指標(biāo)（CRP、PCT）與對照組治療后差異也有統(tǒng)計學(xué)意義，表明免疫球蛋白治療雖然未能改變患者預(yù)后，但可以改善患者炎性指標(biāo)。免疫球蛋白是從健康人血漿中提取的免疫成分，可以增加機體免疫功能，一方面，免疫球蛋白作為天然保護(hù)抗體，能與病原體結(jié)合，發(fā)揮良好的抗病毒、細(xì)菌作用，另外一方面，免疫球蛋白能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的免疫作用，激活補體等活性，通過提高全身免疫作用而發(fā)揮作用。在本研究中，免疫球蛋白治療改善了部分炎性指標(biāo)。

患者根據(jù)28 d預(yù)后分為存活和死亡兩亞組，單因素分析死亡患者的臨床特征，結(jié)果顯示，死亡組SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT和血小板與存活組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步將SOFA、APACHEⅡ、Lac、PCT、血小板和是否免疫球蛋白納入logistic分析，結(jié)果示SOFA、APACHEⅡ和Lac是影響預(yù)后的獨立危險因素。將預(yù)測值納入ROC曲線，結(jié)果顯示AUC為0.854，95%置信區(qū)間為（0.789～0.919），對患者預(yù)后預(yù)測效能較好。

APACHEⅡ評分是重癥患者常用的評分系統(tǒng)，包括年齡、急性生理和慢性健康評分三部分，研究表明APACHEⅡ評分能夠很好的預(yù)測患者的危險程度、病死率[14]。SOFA評分廣泛應(yīng)用于膿毒癥、多器官功能障礙預(yù)后的評估，既往研究表明SOFA評分與病死率有良好的相關(guān)性。Lac是組織無氧代謝的產(chǎn)物，是反映組織灌注不足和細(xì)胞缺氧的敏感指標(biāo)[15]，當(dāng)機體無法獲得足夠的氧氣，或清除效率降低時就會導(dǎo)致Lac升高。研究表明Lac水平與患者的預(yù)后相關(guān)，膿毒癥患者早期Lac升高提示預(yù)后不良，動態(tài)監(jiān)測Lac水平可以評估臨床治療效果和判斷預(yù)后[16]，本研究中SOFA、APACHEⅡ和Lac是老年肺部感染引起的膿毒癥患者預(yù)后的獨立危險因素。另外有研究顯示嚴(yán)重膿毒癥患者血小板生成減少，且消耗明顯增加[17]，膿毒癥患者常見血小板降低，并且血小板降低與不良預(yù)后相關(guān)[18]。PCT是細(xì)菌感染的標(biāo)志物，廣泛用于細(xì)菌感染的診斷和治療，研究表明PCT與感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，對診斷膿毒癥具有較高的敏感度和特異度[19]，本研究中單因素分析顯示血小板和PCT差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而logistic回歸中無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，雖然是否免疫球蛋白治療在單因素分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但將其納入logistic分析顯示P臨近檢驗水準(zhǔn)，下一步可擴大樣本量繼續(xù)研究。而CRP、IL-6等指標(biāo)不僅在細(xì)菌感染時升高，在急性炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病也可以明顯升高[20]，因此，CRP、IL-6對預(yù)后的預(yù)測效果欠佳。

綜上所述，免疫球蛋白可以改善肺部感染致老年膿毒癥患者的部分臨床指標(biāo)，免疫球蛋白治療組28 d死亡率下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；分析臨床指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測價值，結(jié)果示SOFA、APACHEⅡ和Lac是預(yù)后的獨立危險因素。