腸道微生態(tài)對腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾的調(diào)控作用及其與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

陳海彬,周紅光,邱雯莉,李文婷,周洪立

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)科技處實驗動物中心，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所，江蘇 南京 210046；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210009；4.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210009）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）是最常見和最具破壞性的惡性腫瘤之一，雖然在CRC早期診斷和治療策略方面取得了進(jìn)步，但轉(zhuǎn)移性CRC（metastatic colorectal cancer，mCRC） 患者的中位總生存期仍然不超過30個月［1］。2020年數(shù)據(jù)［2］表明：CRC已成為男性發(fā)病順位第3、女性發(fā)病順位第2和死亡率位居第3的高發(fā)惡性腫瘤，CRC在全球和中國的負(fù)擔(dān)均在迅速增加。發(fā)生在50歲以下人群中的早發(fā)性CRC（early-onset colorectal cancer， EOCRC）在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈明顯上升趨勢［3］。到目前為止，CRC發(fā)生發(fā)展的真正原因尚未完全明確。大量研究［4-6］顯示：CRC的發(fā)生發(fā)展與多種宿主和環(huán)境暴露因素有關(guān)，Lynch綜合征、家族性腺瘤性息肉病和Peutz-Jeghers綜合征等影響CRC的總體風(fēng)險。CRC的病因涉及遺傳、心理和環(huán)境因素，同時與腸道屏障功能（intestinal barrier function， IBF）有密切關(guān)聯(lián)，IBF包括腸道微生態(tài)、腸道免疫穩(wěn)態(tài)、黏液層和上皮細(xì)胞4大要素［7］。正常結(jié)直腸上皮中表觀遺傳改變的逐步積累可促進(jìn)CRC的發(fā)生，表觀遺傳修飾還可引發(fā)基因組不穩(wěn)定性，通過組織侵襲和轉(zhuǎn)移等過程參與CRC的啟動和進(jìn)展過程［8］。腸道微生態(tài)影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾，參與CRC的發(fā)病，腸道微生態(tài)與CRC發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究越來越成為熱點［9-10］。現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)和CRC的腸道微生態(tài)特點，探討腸道微生態(tài)對腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾的影響，深入了解CRC的腸道微生態(tài)特點和CRC高度富集微生物及其相關(guān)致病機(jī)制，尤其是腸道微生態(tài)在腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳調(diào)控中的作用，以期為更有效預(yù)防、診斷和治療CRC提供理論依據(jù)。

1 腸道微生態(tài)、腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾

腸道微生物從新生兒期開始出現(xiàn)，在幼年逐漸成熟并形成一個大型的、復(fù)雜而相對穩(wěn)定的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，既受飲食、藥物、遺傳、免疫、代謝、健康和疾病等多種因素影響，也影響著上述過程，表現(xiàn)出時間、空間和個體的變異性以及個體中整體組成的差異性，腸道微生態(tài)在宿主健康和疾病中發(fā)揮基礎(chǔ)性作用，對人類健康產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響［11］。腸道免疫穩(wěn)態(tài)是指腸道微生物、腸道黏膜、營養(yǎng)和代謝產(chǎn)物之間相互作用所構(gòu)成的一種動態(tài)平衡狀態(tài)，既可保證宿主對有害入侵病原微生物的有效識別及免疫反應(yīng)的啟動，又可對自身成分或共生微生物形成免疫耐受；腸道免疫穩(wěn)態(tài)失衡會誘發(fā)各種疾病，如免疫反應(yīng)過強(qiáng)容易罹患自身免疫性疾病，而免疫反應(yīng)過弱則容易罹患腫瘤性疾?。?2］。表觀遺傳修飾是指繼發(fā)于基因表達(dá)變化的表型變化，雖然不涉及DNA序列的永久改變，但影響和操縱宿主的染色質(zhì)配置和功能，強(qiáng)調(diào)基因和環(huán)境的相互作用。研究［13-15］表明：表觀遺傳修飾是可遺傳的，表觀遺傳修飾可使后代適應(yīng)特定的環(huán)境暴露；腸道微生態(tài)可以調(diào)節(jié)宿主的表觀遺傳修飾，特定的環(huán)境暴露又可通過表觀遺傳修飾塑造腸道微生態(tài)，影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)。健康狀態(tài)下，腸道微生態(tài)自身平衡，并與宿主保持動態(tài)平衡，在腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾中發(fā)揮重要作用。腸道微生態(tài)與人體健康和疾病的關(guān)系是目前微生物組學(xué)研究的熱點。

2 腸道微生態(tài)紊亂促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展的假說

腸道微生態(tài)與CRC發(fā)生發(fā)展的相互作用和關(guān)聯(lián)性一直是研究的熱點。1997年的一項研究［16］顯示：無菌ApcMin/+小鼠中段小腸腫瘤數(shù)量較普通環(huán)境下ApcMin/+小鼠明顯減少，驗證了腸道細(xì)菌是C57BL/6-ApcMin/+小鼠腸腺瘤形成所必需的假設(shè)，首次明確了腸道微生態(tài)與腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)，構(gòu)建了腸道微生態(tài)紊亂可以促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展的假說。在CRC動物模型和患者中檢測腸道微生物的研究［17］表明：不同階段的CRC進(jìn)展往往與明顯的腸道微生態(tài)紊亂有關(guān)，高通量技術(shù)進(jìn)一步揭示了腸道微生態(tài)的改變參與了結(jié)直腸黏膜緩慢發(fā)展成腺瘤并最終演變成CRC的整個過程，正常黏膜和癌前病變發(fā)展為CRC的多階段疾病進(jìn)展過程中腸道微生態(tài)發(fā)生了明顯改變。對來自于中國、奧地利、美國、德國和法國的526份宏基因組樣本的綜合分析［18］顯示：CRC患者與健康對照者的糞便總體細(xì)菌組成比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對來自于中國的74例CRC患者和54名健康對照者的糞便標(biāo)本隊列研究［19］顯示：CRC患者腸道微生物的多樣性和豐度均較健康對照者明顯降低；對配對的結(jié)直腸正常組織、結(jié)直腸腺瘤和CRC組織研究［20］顯示：除腸道微生物種類和豐度改變外，腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)的改變也參與了CRC多階段發(fā)生發(fā)展的演變過程。研究［21］顯示：腸道微生態(tài)豐度和結(jié)構(gòu)的變化與CRC之間有密切關(guān)系。比較年輕個體（20～39歲）和老年人（大于60歲）腸道微生物的研究［22］表明：年輕個體較老年人更易獲得健康腸道微生物的多樣性。糞便樣本的宏基因組和代謝組大型隊列研究［23］顯示：CRC發(fā)生發(fā)展中的腸道微生態(tài)表型具有階段性，腸道微生態(tài)紊亂可能是CRC多步驟癌變過程中因果關(guān)系的表現(xiàn)。

3 腸道微生態(tài)影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾及與CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

腸道是外部環(huán)境和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜界面，腸道“微生物群”組成腸道微生態(tài)，其基因組被稱為“微生物組”。1989年，有研究者［24］提出：在生命早期接觸微生物可以對免疫系統(tǒng)健康產(chǎn)生積極影響。腸道微生態(tài)與CRC之間存在相互作用，腸道微生態(tài)是CRC的病因之一，并涉及多種機(jī)制，如慢性炎癥、引起DNA損傷的基因毒素的產(chǎn)生和（或）有毒化合物的生物合成、短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）和膽汁酸等基礎(chǔ)代謝因子等。腸道微生態(tài)還參與宿主對CRC患者化療和免疫治療反應(yīng)的調(diào)節(jié)，如干擾藥物療效、不良反應(yīng)、相關(guān)毒性和靶向菌群增強(qiáng)抗癌治療的可能性等［25］，其原因可能與腸道微生態(tài)同時影響了腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾有關(guān)。研究［3］表明：全球EOCRC呈上升趨勢，雖然發(fā)病原因尚未完全明確，但潛在的風(fēng)險因素包括大量攝入紅肉、加工肉類、抗生素、合成食品染料、高果糖玉米糖漿、不健康的烹飪方法、肥胖、壓力以及缺乏運(yùn)動和（或）久坐行為等，上述與EOCRC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的風(fēng)險因素可能發(fā)生在兒童時期，特別是在孕早期至青少年時期，某些暴露會影響腸道微生態(tài)組成和功能的改變，影響微生物組與宿主相互作用，進(jìn)而影響生命早期免疫系統(tǒng)的成熟和宿主腸道免疫穩(wěn)態(tài)，引起結(jié)腸上皮細(xì)胞遺傳和表觀遺傳修飾的改變等。另有研究［26］表明：CRC的復(fù)發(fā)在很大程度上是由腸道微生態(tài)的免疫和炎癥相互作用并通過腸道免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)和表觀遺傳修飾等介導(dǎo)的，CRC復(fù)發(fā)的危險因素包括遺傳突變、表觀遺傳修飾、腸道微生態(tài)和腸道免疫穩(wěn)態(tài)的重塑等。針對腸道微生物群、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和循環(huán)腫瘤DNA開展相關(guān)試驗，尋找特定的遺傳標(biāo)記，尋找腸道微生態(tài)、腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾的相關(guān)生物標(biāo)記，既可作為診斷生物標(biāo)志物，也可作為治療靶點，判斷CRC復(fù)發(fā)風(fēng)險，為CRC患者提供更精確和個性化的監(jiān)測和治療。

腸道微生態(tài)可通過多種方式對腸道免疫穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響，如雙歧桿菌屬的物種是健康人體腸道的正常居民，其種群數(shù)量和組成的改變是CRC等疾病最常見的特征之一，目前有研究［27］正在設(shè)計和進(jìn)行準(zhǔn)確的人體研究，以證實益生菌在預(yù)防、減輕或治療CRC等疾病方面的功效。噬菌體是腸道微生態(tài)中最豐富的成員，具有塑造腸道微生態(tài)的潛力，噬菌體可以改變腸道免疫穩(wěn)態(tài)從而影響哺乳動物的健康，加重腸道疾病。研究［28］表明：不斷增加的噬菌體可誘導(dǎo)Toll樣受體9（Toll-like receptor 9，TLR9） 和干 擾素 γ （interferon-γ，IFN-γ） 水平升高，進(jìn)而加重葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的腸炎。

表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和微小RNA（microRNA，miRNA）等。腸道微生態(tài)通過影響DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA，進(jìn)而影響CRC的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移［10］。研究［29-32］表明：腸道微生態(tài)可以改變CRC相關(guān)基因的DNA甲基化；腸道微生態(tài)可能通過調(diào)節(jié)宿主中基因間長鏈非編碼RNA（large intergenic non-coding RNA， lincRNA） 和miRNA的表達(dá)來影響CRC，涉及腸道上皮細(xì)胞中的let-7b、miR-141、miR-200a和miR-21-5p表達(dá)的變化。

3.1 腸道微生物 大多數(shù)CRC始于結(jié)腸和直腸內(nèi)壁息肉的生長，隨后發(fā)展為發(fā)育不良腺瘤，最終發(fā)展為CRC。動物實驗和臨床研究［33-38］均表明：不同階段的CRC進(jìn)展往往與CRC患者腸道微生態(tài)紊亂有密切關(guān)聯(lián)，腸道微生態(tài)中的一些微生物群成為可能直接或間接影響CRC腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)成分以及自由基和酶代謝物的潛在危險因素，高通量技術(shù)有助于CRC患者腸道微生態(tài)紊亂中關(guān)鍵微生物的鑒定。具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn)n）是一種與牙周病有關(guān)的口腔常見的革蘭陰性厭氧菌，F(xiàn)n與CRC發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。2012年KOSTIC等［33］首次發(fā)現(xiàn)Fn在CRC組織中較正常組織明顯富集，并采用熒光定量PCR法、熒光原位雜交和數(shù)字滴式PCR技術(shù)在大腸腫瘤組織中進(jìn)行了驗證，熒光定量PCR法檢測結(jié)果顯示：99例CRC組織標(biāo)本中Fn的平均總豐度比相應(yīng)的正常黏膜組織高415倍；偏轉(zhuǎn)錄組測序和宏基因組分析及臨床治療研究均證實：CRC組織中Fn豐度比健康組織高；75%CRC患者唾液和口腔組織中均檢測到匹配的Fn株，提示CRC組織中Fn可能起源于口腔，消化道傳播可能是其擴(kuò)散的機(jī)制之一。腸道腺瘤和鋸齒狀息肉屬CRC的癌前病變，研究［39-40］表明：與健康組比較，腸道腺瘤患者糞便中嗜膽菌、脫硫弧菌、棒狀桿菌和考拉桿菌的豐度明顯升高，而腸道鋸齒狀息肉患者中丹毒桿菌和梭桿菌的豐度明顯升高；隨著腺瘤和鋸齒狀息肉發(fā)展為CRC，腸黏膜組織中致病微生物產(chǎn)生的毒素如核梭桿菌和脆弱擬桿菌產(chǎn)生的細(xì)胞毒壞死因子和周期抑制因子也呈增加趨勢；部分侵入性微生物群如侵入性大腸桿菌 （enteroinvasive Escherichia coli，EIEC）的豐度呈上升趨勢。另有研究［41-43］顯示：CRC患者腸道駐留病毒豐度明顯高于健康人群，細(xì)菌種類明顯降低，并確定了與CRC相關(guān)的病毒特征，在發(fā)病過程中，腸道噬菌體對不同種屬鏈球菌具有調(diào)節(jié)作用，如鏈球菌引發(fā)的心內(nèi)膜炎與CRC發(fā)生有關(guān)；CRC患者腫瘤組織中人乳頭瘤病毒（human papilloma virus， HPV）呈陽性，其中HPV16是最常見的類型，提示HPV可能影響CRC的發(fā)生發(fā)展。

腸道微生態(tài)中關(guān)鍵微生物在CRC發(fā)病中的作用機(jī)制目前已成為研究的熱點，F(xiàn)n已成為CRC的一種危險因素。一系列基礎(chǔ)研究［44-48］結(jié)果顯示：在APCmin/+小鼠模型中，F(xiàn)n通過招募骨髓源抑制性細(xì)胞浸潤至CRC組織周圍，改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤生長；Fn的潛在毒性和破壞腸上皮細(xì)胞的能力主要是由Fn效應(yīng)蛋白黏附素A（Fn effector adhesin A，F(xiàn)adA），一種調(diào)節(jié)細(xì)菌黏附和侵襲的毒力因子產(chǎn)生的，其可作為CRC的潛在診斷和治療靶點，CRC標(biāo)本中FadA基因表達(dá)水平明顯高于鄰近正常組織，F(xiàn)n通過黏附和入侵腸上皮細(xì)胞，釋放FadA與E鈣黏蛋白結(jié)合，激活β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路，促進(jìn)結(jié)直腸炎癥，刺激CRC細(xì)胞的生長。Fn通過激活Toll樣受體2（Toll-like receptor 2， TLR2）/Toll樣 受 體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）信號通路，增加炎癥介質(zhì)的表達(dá)，對結(jié)腸腫瘤微環(huán)境及炎癥介質(zhì)和miRNA表達(dá)產(chǎn)生影響，促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移。

研究［49-52］顯示：Fn已成為CRC患者的臨床生物標(biāo)志物和新的治療靶點，F(xiàn)n促進(jìn)了CRC細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），F(xiàn)n是Ⅲ/Ⅳ期CRC患者臨床管理的一種新的預(yù)測性生物標(biāo)志物；Fn感染增加了體外和體內(nèi)巨噬細(xì)胞M2極化，產(chǎn)生免疫抑制作用，導(dǎo)致ApcMin/+小鼠腸道腫瘤生長，F(xiàn)n感染以TLR4依賴的方式促進(jìn)CRC的生長，該過程涉及多種信號通路的激活，可成為Fn相關(guān)CRC免疫治療的一個有前景的靶點；Fn通過損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）S100A9的表達(dá)改變，影響M2巨噬細(xì)胞的極化，抑制宿主抗腫瘤免疫，促進(jìn)CRC發(fā)展。靶向TLR4/核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/S100A9級聯(lián)反應(yīng)可能是一種很有前景的Fn相關(guān)性CRC免疫治療策略。

研究［53-55］表明：人類腸道中的其他菌種，如脆弱擬桿菌和厭氧消化鏈球菌等也可促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展；測序和培養(yǎng)技術(shù)檢測結(jié)果顯示：腸息肉患者和非腸息肉患者之間以及不同腸息肉亞型患者之間不同的微生物特征和脆弱擬桿菌的恢復(fù)與息肉附近黏膜的炎癥細(xì)胞因子水平有關(guān)聯(lián)，可能的機(jī)制是通過TLR4激活NF-κB，誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)；厭氧消化鏈球菌與結(jié)腸細(xì)胞的TLR2和TLR4相互作用，增加細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，激活促癌分子信號通路，促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖和腫瘤形成；厭氧消化鏈球菌的表面蛋白質(zhì)通過與腸上皮細(xì)胞表面受體直接結(jié)合，激活磷脂酰肌醇信號途徑，誘導(dǎo)骨髓來源的抑制性細(xì)胞，建立免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)小鼠CRC的發(fā)生發(fā)展。

3.2 腸道微生物源代謝調(diào)節(jié)物 通過識別腸道微生態(tài)中關(guān)鍵微生物與其宿主之間傳遞的分子信息，可以了解其如何影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳調(diào)控及對CRC發(fā)生發(fā)展的影響。微生物在腸道中代謝膳食纖維時產(chǎn)生的化合物即為微生物源代謝調(diào)節(jié)物，一些活躍的微生物源代謝調(diào)節(jié)物已被發(fā)現(xiàn)與腸道細(xì)胞之間具有復(fù)雜的相互作用，可通過修飾腸道細(xì)胞甲基化和組蛋白結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)和重塑宿主表觀遺傳修飾及腸道免疫穩(wěn)態(tài)等方式，在CRC侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［56］。目前研究最深入的是SCFAs，一種既不被宿主消化也不被吸收的膳食纖維經(jīng)胃腸道中的微生物發(fā)酵產(chǎn)生的分子，SCFAs不僅是腸道微生物本身的重要能量來源，也是腸上皮細(xì)胞的關(guān)鍵能量來源，可影響胃腸道上皮細(xì)胞完整性、增強(qiáng)腸屏障功能和減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。SCFAs還具有多種調(diào)節(jié)功能，包括對宿主生理調(diào)節(jié)（調(diào)節(jié)食欲、葡萄糖體內(nèi)平衡和脂質(zhì)代謝）和免疫調(diào)節(jié)（腸道免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)），并會影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展和防治［57］。丁酸是SCFAs的一種，通過細(xì)胞代謝、微生物穩(wěn)態(tài)、抗增殖、免疫調(diào)節(jié)和遺傳/表觀調(diào)控等途徑，產(chǎn)生抗炎和抗腫瘤作用，保護(hù)結(jié)腸上皮細(xì)胞免受腫瘤的侵襲，降低CRC的風(fēng)險［58］。

研究［59-61］顯示：SCFAs可通過多種不同但相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制降低CRC的風(fēng)險：SCFAs可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，在BALB/c裸鼠中發(fā)揮抗CRC作用；SCFAs可改善腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)有益微生物增殖，酸性條件能更好地支持生產(chǎn)丁酸鹽的厚壁菌（羅斯氏菌屬）的生長，同時減少酸敏感型擬桿菌屬的增殖；SCFAs通過降低腸道pH值抑制大腸桿菌和沙門氏菌等病原微生物的生長，減少有毒發(fā)酵產(chǎn)物的形成，降低CRC的發(fā)生；SCFAs是腸道免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵參與者，可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞分泌抗菌肽和黏蛋白，促進(jìn)腸上皮緊密連接以及促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgA至黏液層等，維持腸道黏膜屏障的完整性，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能和屏障功能，維持和調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)；SCFAs可作為組蛋白去乙酰酶抑制劑而影響表觀遺傳修飾，促進(jìn)耐受性及抗炎癥細(xì)胞的分化和增殖，調(diào)節(jié)和維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮抗CRC作用；SCFAs與其受體相互作用可以調(diào)節(jié)和維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，抑制慢性炎癥和CRC的發(fā)展。

膽汁酸是在肝臟中合成并由腸道微生物進(jìn)一步代謝的眾多代謝產(chǎn)物之一，對維持健康的腸道微生物群、平衡脂質(zhì)及碳水化合物代謝、胰島素敏感性和先天免疫至關(guān)重要［62］。研究［63］表明：膽汁酸等其他腸道微生物源代謝調(diào)節(jié)物也與CRC發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其作用機(jī)制涉及2種主要的膽汁酸敏感受體，通過益生菌、二甲雙胍、熊去氧膽酸和糞便菌群移植等手段及靶向膽汁酸-微生物軸可預(yù)防和治療CRC。

腸道微生態(tài)通過微生物源代謝調(diào)節(jié)物與表觀遺傳修飾和腸道免疫穩(wěn)態(tài)之間交互作用進(jìn)而影響CRC已受到廣泛關(guān)注，微生物源代謝調(diào)節(jié)物是宿主-微生物相互作用的產(chǎn)物，通過影響細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號和細(xì)胞周期等多種生物機(jī)制，在CRC的發(fā)生、進(jìn)展和惡化中發(fā)揮作用，可用于CRC的診斷、預(yù)后判斷和治療［64］。當(dāng)然，在考慮其對CRC的影響時，應(yīng)該綜合考慮遺傳背景、細(xì)胞能量學(xué)和環(huán)境背景等多種因素，還需要借助代謝組學(xué)、亞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和亞蛋白質(zhì)組學(xué)等強(qiáng)大的組學(xué)工具及其他多學(xué)科方法和手段，以更好理解腸道微生態(tài)中某些微生物及其代謝調(diào)節(jié)物的抗CRC特性［65］，為CRC的預(yù)防和治療提供新的切入點。

4 結(jié)語與展望

腸道微生態(tài)具有幫助宿主獲取基本的營養(yǎng)物質(zhì)和能量、維持腸道屏障的完整性、調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾等多種功能，在CRC發(fā)生發(fā)展和防治中發(fā)揮重要作用。隨著微生物組學(xué)研究手段的發(fā)展，腸道微生物的組成、結(jié)構(gòu)、豐度、功能和代謝物等與CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)性被不斷證實。腸道微生態(tài)在CRC精準(zhǔn)診療和個性化治療中發(fā)揮著重要的作用，值得進(jìn)行深入探討。本課題組將在前期研究基礎(chǔ)上，采用微生物組學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、計算生物學(xué)和生物信息學(xué)等多學(xué)科交叉融合的研究方法，將中醫(yī)藥抗CRC研究與腸道微生態(tài)、腸道免疫穩(wěn)態(tài)和表觀遺傳修飾研究相結(jié)合，從腸道微生態(tài)及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)角度解讀中醫(yī)藥抗CRC的生物學(xué)基礎(chǔ)，尋找CRC的潛在治療靶標(biāo)，為提高CRC療效提供依據(jù)。