妊娠早期孕婦血清碘和鐵水平與甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的關(guān)系

從相國(guó),陳欣欣,吳 英,曹夢(mèng)蝶,李淑湘,陳 蕾,沈 瓊

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215002；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，江蘇 蘇州 215002）

甲狀腺激素是人體的重要激素，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)代謝以及心血管、消化和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要，而甲狀腺疾病在妊娠期較為常見(jiàn)。其中甲狀腺功能減退是妊娠期最常見(jiàn)的甲狀腺功能異常，其可能增加妊娠期糖尿病、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒智力減退等不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［1-2］，孕期甲狀腺功能亢進(jìn)亦可增加流產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)汉吞ケP(pán)早剝等風(fēng)險(xiǎn)［3］。碘缺乏和碘過(guò)量已被證實(shí)為妊娠期甲狀腺功能異常的重要因素［4-5］，由于單次尿碘濃度（urinary iodine concentration，UIC）受影響因素較多且24 h尿碘（urinary iodine excretion，UIE）留取困難目前較少應(yīng)用［6］，因此我國(guó)第2版《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診療指南》建議用UIC/尿肌酐（urinary creatinine，UCr） 比值評(píng)估碘營(yíng)養(yǎng)［7］，但目前多數(shù)研究仍未采用該指標(biāo)評(píng)估孕婦碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［8-9］。除了碘之外，硒、鐵和鈣等其他微量元素亦被證實(shí)與甲狀腺激素有關(guān)，最近國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究［3，10-12］開(kāi)始關(guān)注鐵元素與妊娠期甲狀腺疾病的關(guān)系，但目前的研究主要針對(duì)鐵缺乏對(duì)甲狀腺功能的影響，較少關(guān)注鐵過(guò)量與甲狀腺疾病的關(guān)系。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)妊娠早期孕婦不同碘和鐵營(yíng)養(yǎng)狀況與妊娠期甲狀腺疾病及甲狀腺自身抗體的關(guān)系，闡明不同碘和鐵營(yíng)養(yǎng)水平對(duì)妊娠早期孕婦甲狀腺功能及甲狀腺自身免疫的影響，為妊娠期間個(gè)體化補(bǔ)碘補(bǔ)鐵提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年1—10月初次來(lái)本院門(mén)診產(chǎn)檢建卡的單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～45歲；確診宮內(nèi)妊娠且≤12周；長(zhǎng)居本市≥2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有甲狀腺疾病及其他疾病病史（高血壓、糖尿病和惡性腫瘤等），近期服用影響甲狀腺功能和碘鐵代謝藥物史。最終404名孕婦入選，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集 入選對(duì)象均接受問(wèn)卷調(diào)查，問(wèn)卷內(nèi)容包括出生日期、孕周、吸煙史、既往甲狀腺疾病和其他慢性病病史以及是否服用復(fù)合型營(yíng)養(yǎng)劑等。

1.3 檢測(cè)甲狀腺功能和血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、碘及鐵水平 所有研究對(duì)象于上午7：00～9：00時(shí)留取空腹靜脈血液和尿液標(biāo)本。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（Abbott Architect I2000）通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、 促 甲 狀 腺 激 素 （thyroid stimulating hormone，TSH）、TPOAb和血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）水平；采用希森美康Sysmex XE-5000全自動(dòng)血液分析儀通過(guò)免疫比濁法檢測(cè)血紅蛋白（haemoglobin，Hb）水平；采用微量元素檢測(cè)儀（SR-I-100碘專用型儀器）以微電位溶出法間測(cè)定UIC，采用日立H7600全自動(dòng)生化分析儀通過(guò)肌酐測(cè)定試劑盒（肌酐酶，HMMPS法）檢測(cè)UCr水平，同時(shí)計(jì)算UIC/UCr比值。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)我國(guó)2019年頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中妊娠早期特異的參考值作為本研究血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值［7］：孕1～12周，TSH 0.07～3.38 mIU·L－1，F(xiàn)T4 11.3～17.8 pmol·L－1；亞臨床甲狀腺功能減退 （甲減），3.38 mIU·L－1＜TSH≤10.00 mIU·L－1且FT4水平仍在正常參考范圍內(nèi)；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）：TSH低于參考值下限且FT4水平仍在正常參考范圍內(nèi)；根據(jù)本院試劑盒標(biāo)準(zhǔn)，TPOAb＞12 mIU·L－1為T(mén)POAb陽(yáng)性。依據(jù)2007年世界衛(wèi)生組織制訂的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)孕婦的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［13］：碘缺 乏，UIC/UCr＜150 μg·g－1；碘充足，150 μg·g－1≤UIC/UCr＜250 μg·g－1； 碘 超 足， 250 μg·g－1≤UIC/UCr＜500 μg·g－1； 碘 過(guò) 量， UIC/UCr≥500 μg·g－1。依據(jù) 《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》［14］：鐵缺乏，SF＜20 μg·L－1；缺鐵性貧血，SF＜20 μg·L－1， 同 時(shí) Hb＜110 g·L－1； 鐵 充 足，20 μg·L－1≤SF≤150 μg·L－1； 鐵 過(guò) 量， SF＞150 μg·L－1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov法對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，其中研究對(duì)象年齡分布和血清Hb水平符合正態(tài)分布，以±s表示，多組間樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析；血清TSH、FT4和SF水平及UIC/UCr比值均為非正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。亞臨床甲減和亞臨床甲亢患病率及TPOAb陽(yáng)性率以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。UIC/UCr比值和SF水平與TSH和FT4水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析或Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本研究共納入研究對(duì)象404名，年齡（29.14±3.84）歲，孕周（11.75±0.43）周，體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI）（21.46±3.44） kg·m－2，Hb（129.13±8.98） g·L－1。其中TSH水平中位數(shù)（四分位數(shù)）為1.15 mIU·L－1（0.62 mIU·L－1，1.63 mIU·L－1），F(xiàn)T4水平中位數(shù)（四分位數(shù)）為12.96 pmol·L－1（12.06 pmol·L－1，13.96 pmol·L－1），UIC/UCr比值和SF水平中位數(shù)（四 分位數(shù)） 分別為 158.66 μg·g－1（106.93 μg·L－1，239.41 μg·g－1） 和 60.93 μg·L－1（33.86 μg·L－1，89.61 μg·L－1）。

2.2 不同碘和鐵營(yíng)養(yǎng)水平妊娠早期孕婦的甲狀腺功能404名孕婦不同碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下的臨床特征和檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。其中碘缺乏占44.8%（181/404），碘充足占33.4%（135/404），碘超足量/碘過(guò)量占21.8%（88/404）。3組孕婦BMI、年齡和孕周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。碘缺乏組和碘超足量/碘過(guò)量組孕婦血清TSH水平高于碘充足組（P＜0.05），3組孕婦血清FT4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同碘營(yíng)養(yǎng)水平孕婦的一般情況和甲狀腺功能Tab.1 General information and thyroid function in pregnant women with different iodine levels

404名孕婦不同鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下的臨床特征及檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。其中鐵缺乏占10.6%（43/404），缺鐵性貧血占1.2%（5/404），鐵充足占81.9%（331/404），鐵過(guò)量占7.4%（30/404）。3組孕婦BMI、年齡和孕周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。鐵缺乏組孕婦血清TSH水平高于鐵充足組和鐵過(guò)量組（P＜0.05），鐵缺乏組孕婦血清FT4水平低于鐵過(guò)量組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同鐵營(yíng)養(yǎng)水平孕婦的一般情況和甲狀腺功能Tab.2 General information and thyroid function in pregnant women with different iron levels

2.3 妊娠早期孕婦碘和鐵營(yíng)養(yǎng)水平與甲狀腺疾病的關(guān)系 依據(jù)碘營(yíng)養(yǎng)水平分類評(píng)價(jià)時(shí)，碘缺乏組和碘超足量/碘過(guò)量組孕婦的亞臨床甲減患病率和TPOAb陽(yáng)性率高于碘充足組（P＜0.05），各組亞臨床甲亢患病率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。依據(jù)鐵營(yíng)養(yǎng)水平分類評(píng)價(jià)時(shí)，鐵缺乏組孕婦亞臨床甲減患病率和TPOAb陽(yáng)性率高于鐵充足組和鐵過(guò)量組（P＜0.05），鐵過(guò)量組孕婦亞臨床甲亢患病率高于鐵缺乏組和鐵充足組（P＜0.05）。見(jiàn)表3和4。

表3 不同碘營(yíng)養(yǎng)水平孕婦亞臨床甲減和亞臨床甲亢患病率及TPOAb陽(yáng)性率Tab. 3 Prevalence of subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism and TPOAb positive rates in pregnant women with different iodine levels[n（η/%）］

表4 不同鐵營(yíng)養(yǎng)水平孕婦亞臨床甲減和亞臨床甲亢患病率及TPOAb陽(yáng)性率Tab. 4 Prevalence of subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism and TPOAb positive rates in pregnant women with different iron levels [n（η/%）］

2.4 妊娠早期孕婦UIC/UCr比值和血清SF水平與甲狀腺激素水平的相關(guān)性 孕婦UIC/UCr比值與血清TSH和FT4水平無(wú)相關(guān)性（P=0.298，P=0.143），而SF水平與TSH水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=－0.148，P＜0.05），SF水平與FT4水平呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.150，P＜0.05）。

3 討 論

碘和鐵是合成甲狀腺激素的重要原料，其與妊娠期甲狀腺疾病的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注。本研究探討了妊娠早期孕婦碘和鐵營(yíng)養(yǎng)水平與甲狀腺功能及TPOAb之間的關(guān)系。妊娠期惡心、嘔吐和食欲不振等可導(dǎo)致碘丟失增加和攝入減少，加之胎兒碘需求增加等多種因素致孕期的碘需求量高于孕前［15］。孕期碘營(yíng)養(yǎng)不足可導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，不僅會(huì)影響母體本身，而且會(huì)影響后代的生長(zhǎng)發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致母體及胎兒甲狀腺腫、早產(chǎn)、流產(chǎn)、畸形、胎兒宮內(nèi)窘迫和新生兒死亡率增加等風(fēng)險(xiǎn)［16］。另外碘過(guò)量對(duì)母體及胎兒也有不利影響，可導(dǎo)致孕婦及新生兒的甲狀腺功能異常，影響后代神經(jīng)發(fā)育［17］，因此評(píng)估妊娠期間碘營(yíng)養(yǎng)水平尤為重要。既往推薦檢測(cè)單次UIC評(píng)估碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但單次UIC會(huì)受到尿量和飲食等影響，并不能真實(shí)反應(yīng)孕婦的UIC；檢測(cè)UIE具有較高的可靠性，但在臨床上留取樣本較為繁瑣，患者依從性不高。在腎小球?yàn)V過(guò)率相對(duì)穩(wěn)定時(shí)UIC/UCr比值相對(duì)恒定，目前指南以其作為評(píng)估UIC的首選推薦。

本研究采用UIC/UCr比值能客觀地反映碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，404名孕婦的UIC/UCr中位數(shù)為156.96 μg·g－1， 屬 碘 充 足 水 平， 碘 缺 乏 率 為44.8%，與此同時(shí)碘超足量/碘過(guò)量的比率為18.1%/3.7%；碘缺乏組和碘超足量/碘過(guò)量組孕婦的血清TSH水平高于碘充足組（P＜0.05），同時(shí)亞臨床甲減患病率亦比碘充足組高，因此警惕碘不足的同時(shí)應(yīng)避免碘攝入過(guò)量。

除了碘元素以外，鐵元素等其他多種微量元素同樣與甲狀腺功能有密切關(guān)聯(lián)，妊娠期由于鐵元素的需求量增加，與此同時(shí)妊娠早期孕吐和偏食等導(dǎo)致鐵攝入吸收障礙［18］，最終導(dǎo)致妊娠期鐵缺乏。鐵缺乏可通過(guò)干擾下丘腦-垂體-甲狀腺軸減弱TSH的生理作用，而且甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）是一種含鐵酶，鐵缺乏可影響其活性進(jìn)而影響甲狀腺激素的合成［19］。研究［12，20］顯示：鐵缺乏的孕婦TPOAb陽(yáng)性率更高。鐵在體內(nèi)主要以鐵蛋白形式存在，SF水平可以評(píng)估鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。本研究中，404名孕婦血清中SF水平中位數(shù)為 60.93 μg·L－1，鐵缺乏率 10.6%，其中缺鐵性貧血率1.2%（5/404），鐵過(guò)量率7.4%。本研究結(jié)果顯示：與鐵缺乏組比較，鐵充足和鐵過(guò)量組孕婦TSH更低，并且SF水平與TSH水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系、SF水平與FT4水平呈正相關(guān)關(guān)系，與既往研究觀點(diǎn)相一致［20-21］。但既往研究多探討鐵缺乏與甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的關(guān)系，對(duì)于鐵過(guò)量與甲狀腺功能之間的關(guān)系研究較少。本研究中鐵缺乏組孕婦的亞臨床甲減患病率高于其他2組；同時(shí)鐵過(guò)量組孕婦亞臨床甲亢的患病率更高。妊娠期亞臨床甲亢會(huì)增加妊高癥、先兆子癇、生長(zhǎng)停滯和胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，并且近期發(fā)現(xiàn)鐵過(guò)量可能導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增高［22-23］。

妊娠期間除了甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致不良妊娠結(jié)局外，TPOAb陽(yáng)性亦會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)和胎兒低體質(zhì)量等不良結(jié)局［24-25］，本研究中碘過(guò)量組孕婦TPOAb陽(yáng)性率高于碘缺乏組和碘超足量/碘過(guò)量組，與既往研究［26］結(jié)果一致，但有研究［27］顯示：高碘可能為T(mén)POAb的保護(hù)性因素，結(jié)果差異考慮與地區(qū)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、樣本量大小和遺傳環(huán)境因素等有關(guān)。本研究中鐵缺乏組孕婦TPOAb陽(yáng)性率高于其他2組，與既往研究結(jié)果一致［12］，同時(shí)本研究結(jié)果未顯示鐵過(guò)量與TPOAb陽(yáng)性率增加有關(guān)。本研究亦存在以下不足：目前指南中推薦對(duì)甲狀腺自身免疫的評(píng)估應(yīng)同時(shí)檢測(cè)TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體，本研究?jī)H檢測(cè)了TPOAb，不能完全反映妊娠早期孕婦甲狀腺自身免疫情況；本研究入組人群為妊娠早期孕婦，缺乏妊娠中晚期孕婦的研究數(shù)據(jù)，并且未隨訪妊娠結(jié)局。

綜上所述，本研究重點(diǎn)評(píng)估了妊娠早期孕婦碘和鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及其與甲狀腺功能和甲狀腺自身免疫的關(guān)系，結(jié)果表明：碘及鐵缺乏和碘過(guò)量可增加孕婦亞臨床甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而鐵過(guò)量可增加妊娠期亞臨床甲亢的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，孕婦碘和鐵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)值得關(guān)注。本文作者建議妊娠早期孕婦應(yīng)及時(shí)評(píng)估碘和鐵營(yíng)養(yǎng)狀況，進(jìn)行個(gè)體化補(bǔ)碘和補(bǔ)鐵。