腫瘤代謝重編程在化療耐藥與免疫治療耐受中的研究進(jìn)展

邸宇琴 丁宇烽 王雄軍

腫瘤代謝重塑也稱代謝重編程，是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的十大特征之一[1]。在腫瘤進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞的代謝特征發(fā)生變化，以滿足腫瘤內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和快速生長的需求。腫瘤化療耐藥時，細(xì)胞為了生存，其代謝途徑通常發(fā)生改變，其中變化比較顯著的途徑包括糖酵解途徑、谷氨酰胺代謝途徑、絲氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途徑、脂肪酸氧化、蛋氨酸代謝途徑等。因此，靶向代謝改變或可有效逆轉(zhuǎn)或延緩腫瘤化療耐藥，代謝抑制劑聯(lián)合化療藥物可能是治療腫瘤耐藥的有效策略。

除化療外，在過去十年中，免疫療法的發(fā)展已經(jīng)改變了腫瘤治療模式。但多數(shù)患者仍然沒有從免疫治療中獲益，這可能歸因于免疫抑制腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的重編程不足，從而限制了抗腫瘤免疫的恢復(fù)。各種代謝機(jī)制和營養(yǎng)感應(yīng)機(jī)制協(xié)調(diào)了TME中免疫細(xì)胞的行為，以響應(yīng)TME中的營養(yǎng)可用性。腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞通常會因腫瘤細(xì)胞代謝重編程而經(jīng)歷代謝應(yīng)激，導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)受損，同時腫瘤細(xì)胞代謝重編程也能影響免疫檢查點抑制劑調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活作用[2]。因此，針對腫瘤代謝的藥物可能通過TME的代謝重編程和抑制免疫治療耐受來協(xié)同增強(qiáng)免疫治療效果。本文將從糖酵解途徑、谷氨酰胺代謝途徑、絲氨酸合成、氧化磷酸化、磷酸戊糖途徑、脂肪酸氧化、蛋氨酸代謝途徑等代謝通路對相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖酵解途徑

正常細(xì)胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化為細(xì)胞供能，糖酵解是腫瘤細(xì)胞主要的能量代謝來源。腫瘤細(xì)胞在有氧條件下削弱有氧呼吸，通過糖酵解獲得大量三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），這種現(xiàn)象被稱為“Warburg effect”[3]。除了提供細(xì)胞能量，糖酵解的代謝中間體在大分子生物合成中也起關(guān)鍵作用，能在減少營養(yǎng)供應(yīng)的條件下賦予腫瘤細(xì)胞生長優(yōu)勢。

越來越多的證據(jù)表明，有氧糖酵解不僅能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還與化療耐藥性有關(guān)。因此，靶向糖酵解的藥物可能為腫瘤化療提供額外的殺傷能力。例如靶向己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）的2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-d-glucose，2-DG）可被HK2磷酸化生成無法代謝的6-磷酸-2-脫氧-D-葡萄糖而在細(xì)胞內(nèi)聚集，從而將糖酵解阻斷于起始階段。RUPRECHT等[4]報道拉帕替尼耐藥的細(xì)胞系中蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號通路和糖酵解途徑發(fā)生顯著激活，通過抑制糖酵解能有效增強(qiáng)耐藥細(xì)胞系對拉帕替尼的敏感性。KORGA等[5]采用糖酵解抑制劑2-DG等與阿霉素聯(lián)合治療肝腫瘤細(xì)胞，結(jié)果顯示，與阿霉素單獨處理相比，聯(lián)合治療能更有效抑制肝腫瘤細(xì)胞活性，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這表明糖酵解抑制劑可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，其機(jī)制可能是糖酵解抑制劑減少了腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而降低了腫瘤細(xì)胞對化療藥物的抗性。

同時，糖酵解及其代謝產(chǎn)物的積累還會抑制TME中免疫細(xì)胞的功能，進(jìn)而促進(jìn)免疫治療耐受[6]。TME伴隨著不同程度和類型的免疫細(xì)胞浸潤，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）需要TME內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)來支持其增殖和分化[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，即使有足夠的腫瘤抗原供T細(xì)胞識別，腫瘤還是可以通過競爭性攝取葡萄糖來抑制腫瘤浸潤性T細(xì)胞的功能[8]。有研究表明，腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性可能限制T細(xì)胞的葡萄糖消耗，從而導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭和免疫逃逸[9]。如腎細(xì)胞癌組織中葡萄糖代謝的加速與CD8+效應(yīng)T細(xì)胞低浸潤有關(guān)，在組織微陣列分析中發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose-transporter 1，GLUT-1）表達(dá)與浸潤T細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)[10]。當(dāng)TME中缺乏葡萄糖時，大多數(shù)免疫細(xì)胞的功能會出現(xiàn)缺陷。低葡萄糖水平能激活細(xì)胞中的“能量受體”AMPK，使雷帕霉素靶標(biāo)蛋白復(fù)合體1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）受體磷酸化，從而抑制mTORC1信號通路的活性[11]。同時，低葡萄糖水平還能通過mTORC1降低HIF-1α的活性水平。除了營養(yǎng)消耗外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的代謝物還可以對微環(huán)境中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[12]。例如，在卵巢癌患者和小鼠模型中，腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解增加的副產(chǎn)物乳酸能通過降低自噬因子FIP200在幼稚T細(xì)胞中的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[13]。乳酸還可以通過激活細(xì)胞膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4被輸出到細(xì)胞外環(huán)境，形成酸性TME，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制腫瘤免疫，最終致使腫瘤進(jìn)展[14-15]。TME的有氧糖酵解和由此產(chǎn)生的酸化對T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤浸潤髓樣細(xì)胞的活性都有很強(qiáng)的抑制作用[16]。此外，NK細(xì)胞過量攝入病理濃度的乳酸可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸化，抑制活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）信號上調(diào)，導(dǎo)致NFAT調(diào)節(jié)的干擾素γ（interferon-gamma，IFN-γ）產(chǎn)生減少，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17-18]?？傊陨涎芯勘砻?，糖酵解及其代謝產(chǎn)物的積累和伴隨的酸化TME能抑制免疫細(xì)胞功能，并消除對腫瘤的免疫監(jiān)視，最終導(dǎo)致免疫逃逸和免疫治療耐受。

2 谷氨酰胺代謝途徑

谷氨酰胺是機(jī)體內(nèi)含量最多的游離氨基酸，可經(jīng)谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）催化轉(zhuǎn)化為谷氨酸，為腫瘤細(xì)胞能量代謝提供關(guān)鍵能源。正常細(xì)胞通過自身合成產(chǎn)生谷氨酰胺，而腫瘤細(xì)胞需要通過膜上轉(zhuǎn)運體從細(xì)胞外攝入谷氨酰胺或增強(qiáng)谷氨酰胺代謝通路中關(guān)鍵代謝酶的表達(dá)與活性，以維持細(xì)胞快速增殖的需要。谷氨酰胺代謝可為腫瘤細(xì)胞過度激活的糖酵解和氧化磷酸化提供原料，還可通過促進(jìn)代謝穩(wěn)態(tài)誘發(fā)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的抵抗[19]。

血液中的高水平谷氨酰胺濃度提供了一個現(xiàn)成的碳、氮源，可用于支持腫瘤細(xì)胞的生物合成、能量代謝和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。谷氨酰胺通過細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運蛋白SLC1A5運送到細(xì)胞中。在營養(yǎng)匱乏的條件下，腫瘤細(xì)胞可以通過分解大分子獲得谷氨酰胺。過度激活PI3K、AKT、mTOR、KRAS基因或MYC通路的腫瘤細(xì)胞，能通過谷氨酸酶或轉(zhuǎn)氨酶的催化，刺激谷氨酸代謝生成α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）。而α-KG進(jìn)入三羧酸（trichloroacetic acid，TCA）循環(huán)，可以為細(xì)胞提供能量。此外，RAS過度激活可以促進(jìn)胞飲作用，腫瘤細(xì)胞清除胞外蛋白，降解為包括谷氨酰胺在內(nèi)的氨基酸，從而為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)。研究表明，由c-Myc或KRAS驅(qū)動的腫瘤十分依賴于外源性谷氨酰胺，GLS的藥理抑制在三陰性乳腺癌、急性髓系白血病以及非小細(xì)胞肺癌中均展現(xiàn)了出色的成效[20]。目前，已有一款GLS抑制劑進(jìn)入針對血液腫瘤和實體瘤的Ⅱ期臨床階段。

除了腫瘤細(xì)胞，谷氨酰胺在免疫細(xì)胞中的利用率也很高，其可以支持細(xì)胞命運決定和影響免疫治療的耐受反應(yīng)，如調(diào)控淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等[21-23]。據(jù)報道，谷氨酰胺剝奪可以抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而體外T細(xì)胞激活期間的谷氨酰胺限制可促進(jìn)記憶性CD8+T細(xì)胞分化[24]。許多免疫細(xì)胞中谷氨酰胺的高利用率都與其功能活動有關(guān)，如細(xì)胞增殖、抗原呈遞、細(xì)胞因子的合成和分泌、NO和過氧化物的產(chǎn)生、吞噬作用等，這些功能都間接或直接依賴于NADPH儲備，并影響腫瘤免疫逃逸和免疫治療效果[25]。谷氨酰胺在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的利用率也很高，即隨著谷氨酰胺利用率增加，免疫細(xì)胞的凋亡率顯著降低。例如，谷氨酰胺可以通過降低促凋亡蛋白Bax和Bcl-xs的表達(dá)減少中性粒細(xì)胞凋亡[26]。此外，通過阻斷腫瘤細(xì)胞中的谷氨酰胺途徑，增加TME中的氨基酸含量，可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷效果。有研究發(fā)現(xiàn)，阻斷谷氨酰胺可以誘導(dǎo)不同的代謝過程，從而克服腫瘤的免疫逃逸，增強(qiáng)免疫治療效果[27]。這表明以谷氨酰胺代謝為靶點可能是促進(jìn)免疫治療的一種潛在新方法。值得注意的是，谷氨酰胺剝奪也被證明可在體外阻礙TH1細(xì)胞分化，但有利于分化培養(yǎng)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的發(fā)育[28]。這些對不同T細(xì)胞亞群的相反反應(yīng)明確了進(jìn)一步對其進(jìn)行研究的必要性，也有助于闡明谷氨酰胺代謝如何在TME細(xì)胞中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，以及谷氨酰胺如何協(xié)調(diào)T細(xì)胞反應(yīng)和免疫治療的潛在機(jī)制。

3 絲氨酸代謝

絲氨酸作為非必需氨基酸，在體內(nèi)可通過絲氨酸合成通路合成，是葡萄糖和谷氨酸之后的第三大腫瘤細(xì)胞代謝相關(guān)物質(zhì)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。腫瘤能利用絲氨酸生物合成途徑，通過控制相關(guān)酶的表達(dá)而減少對外源供應(yīng)的依賴。研究表明，限制絲氨酸和甘氨酸攝入能顯著抑制腸道腫瘤和淋巴瘤小鼠中腫瘤細(xì)胞的增殖。還有研究表明多種腫瘤類型中絲氨酸合成途徑相關(guān)酶表達(dá)上調(diào)，且合成途徑中的第一個酶磷酸甘油酸脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）的基因拷貝數(shù)增加，其表達(dá)水平升高會引起絲氨酸合成通道的代謝流量增加[29]。PHGDH和單糖絲氨酸代謝在腫瘤細(xì)胞中除了能提供蛋白質(zhì)和核苷酸生物合成所需的物質(zhì)外，PHGDH還能使α-KG還原成腫瘤代謝物D-2-羥戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2HG），從而引起腫瘤轉(zhuǎn)化，影響蛋白質(zhì)和DNA共價修飾，如甲基化。WEI等[30]通過全基因組CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)PHGDH是肝癌索拉非尼耐藥的關(guān)鍵代謝酶，索拉非尼治療時通過誘導(dǎo)PHGDH表達(dá)激活絲氨酸合成，利用PHDGH抑制劑NCT-503與索拉非尼協(xié)同作用，可以消除體內(nèi)肝癌的生長。這一研究表明，靶向絲氨酸合成可能是克服腫瘤耐藥的有效途徑。

單碳代謝作為增殖細(xì)胞中關(guān)鍵代謝節(jié)點出現(xiàn)的一種途徑，其包括一個相互關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)運的生化網(wǎng)絡(luò)，能促進(jìn)單碳單元的生物合成和轉(zhuǎn)移[31]。葉酸中間體如四氫葉酸（tetrahydrofolate，THF）是用于從頭核苷酸合成的單碳單元的活性載體。破壞葉酸代謝的療法，如甲氨蝶呤，可用于治療某些自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病[32]。以上研究證明了單碳代謝對免疫細(xì)胞功能的臨床重要性。雖然THF及其衍生物在單碳代謝中充當(dāng)甲基的載體，但該途徑的主要碳供體之一是非必需氨基酸絲氨酸。絲氨酸通過絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（serine hydroxymethyltransferse，SHMT）轉(zhuǎn)化為甘氨酸，該酶將甲基從絲氨酸轉(zhuǎn)移到THF，從而幫助推動葉酸循環(huán)。絲氨酸、甘氨酸、一碳（serine-glycine-one-carbon，SGOC）代謝網(wǎng)絡(luò)有助于協(xié)調(diào)核苷酸、NADPH和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的生物合成，以支持腫瘤細(xì)胞中的大分子生物合成和氧化還原平衡[33]。還有研究顯示，絲氨酸是抗原刺激后T細(xì)胞最佳擴(kuò)增的必要代謝物，在沒有外源絲氨酸或SHMT抑制的情況下培養(yǎng)的T細(xì)胞在激活、生物能學(xué)或細(xì)胞因子產(chǎn)生方面沒有損傷，但不能有效增殖，在維持絲氨酸限制飲食的動物體內(nèi)證實抗原特異性T細(xì)胞的擴(kuò)增也受到損傷[34]。這表明絲氨酸是一種關(guān)鍵的免疫代謝物，可通過控制T細(xì)胞增殖能力而直接調(diào)控適應(yīng)性免疫能力和腫瘤免疫治療的反應(yīng)度及耐受程度。

4 氧化磷酸化

氧化磷酸化是有機(jī)物在體內(nèi)氧化釋放的能量通過呼吸鏈供給二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）與無機(jī)磷酸合成ATP的偶聯(lián)反應(yīng)[35]，氧化磷酸化是多種腫瘤的活躍代謝途徑。B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是一種嚴(yán)重的惡性造血疾病，會引起造血干/祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。盡管化療被認(rèn)為是B-ALL治療最有效的方法之一，但使用阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、蒽環(huán)類抗生素或其他化療藥物治療后，仍有20%的患者復(fù)發(fā)。CHEN等[36]利用SoNar（NADH/NAD+sensor）轉(zhuǎn)基因小鼠品系，證明了B-ALL細(xì)胞在氧化磷酸化方面具有優(yōu)勢，SoNar表達(dá)低的人類原代B-ALL細(xì)胞更偏愛氧化磷酸化，對Ara-C處理更具抵抗力，使用二甲雙胍、小檗堿和維奈托克抑制氧化磷酸化后可以減弱Ara-C誘導(dǎo)的耐藥性。該研究為理解氧化磷酸化與B-ALL細(xì)胞間的潛在聯(lián)系提供了獨特的視角。然而，GENTRIC等[37]結(jié)合多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，晚期卵巢癌的碳源分布不均勻，主要分為低氧和高氧氧化磷酸化，低氧表現(xiàn)為糖酵解代謝，而高氧依賴于氧化磷酸化、谷氨酰胺和脂肪酸氧化支持，并表現(xiàn)出慢性氧化應(yīng)激。該研究還發(fā)現(xiàn)在高氧氧化磷酸化腫瘤中，慢性氧化應(yīng)激可促進(jìn)早幼粒細(xì)胞白血病核小體聚集，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄共激活因子（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma co-activator-1 alpha，PGC-1α）激活，而活性PGC-1α能增加電子傳遞鏈復(fù)合物的合成，從而促進(jìn)線粒體呼吸。重要的是，高氧晚期卵巢癌對常規(guī)化療的反應(yīng)增強(qiáng)，促進(jìn)卵巢癌中的氧化磷酸化可增強(qiáng)化療敏感性。

此外，Treg細(xì)胞、M2巨噬細(xì)胞和記憶T細(xì)胞（memory T cell，Tm）主要依靠氧化磷酸化提供能量，干擾氧化磷酸化可以抑制免疫細(xì)胞的功能，影響抗腫瘤免疫治療效果[38]。例如，靜止的NK細(xì)胞主要依靠氧化磷酸化生存，當(dāng)它被一些細(xì)胞因子激活時，NK細(xì)胞會上調(diào)氧化磷酸化用以支持IFN-γ的產(chǎn)生，從而發(fā)揮其免疫殺傷功能。此外，靜息期T細(xì)胞也主要依賴于氧化磷酸化、抗原呈遞以及以非線粒體依賴的方式誘導(dǎo)糖酵解途徑[39]。最近一項研究表明，線粒體氧化磷酸化通過協(xié)調(diào)不同的細(xì)胞和分子事件抑制Treg細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)免疫治療耐受[40]。而在缺氧、凋亡、壞死或炎癥等條件下，ATP可以從細(xì)胞釋放到淋巴細(xì)胞的細(xì)胞外微環(huán)境中[41-42]。細(xì)胞外ATP對CD4+T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的功能也有調(diào)節(jié)作用，且這種調(diào)節(jié)依賴于其濃度[43]。高濃度的細(xì)胞外ATP對CD4+T細(xì)胞活性有雙峰效應(yīng)，使用250 nM濃度可刺激細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放和黏附分子表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫治療效果；當(dāng)濃度為1 mM時，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制CD4+T細(xì)胞活性，從而產(chǎn)生免疫抑制作用[44]。此外，高濃度的細(xì)胞外ATP還可以導(dǎo)致高濃度腺苷的產(chǎn)生，而ATP降解產(chǎn)生的腺苷具有明顯的免疫抑制作用[45]。因此，未來有必要設(shè)計大規(guī)模研究，以確定細(xì)胞外ATP在腫瘤免疫治療耐受中的作用和意義及其在腫瘤患者治療和預(yù)后中的價值。

5 磷酸戊糖途徑

磷酸戊糖途徑是葡萄糖氧化分解的一種方式。磷酸戊糖途徑是指由葡萄糖生成磷酸戊糖及NADPH等，磷酸戊糖再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成甘油醛-3-磷酸（glyceraldehyde-3-phosphate，GA3P）和果糖-6-磷酸（fructose-6-phosphate，F(xiàn)6P）的反應(yīng)過程。GA3P和F6P是糖酵解的中間產(chǎn)物，可進(jìn)入糖酵解途徑，因此磷酸戊糖途徑也稱磷酸戊糖旁路。磷酸戊糖途徑是磷酸戊糖和核糖核苷酸合成所必需的途徑，也是NADPH的主要來源。

磷酸戊糖途徑在幫助偏好糖酵解的腫瘤細(xì)胞滿足其合成代謝需求并在抗氧化應(yīng)激方面起著關(guān)鍵的作用?；煈?yīng)激、電離輻射或化療可引起活性氧（reative oxygen species，ROS）水平升高，而腫瘤細(xì)胞通過增加磷酸戊糖途徑活性以抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。有研究表明，在非藥物誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞模型中，磷酸戊糖途徑發(fā)揮關(guān)鍵作用[46]。該研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)磷酸戊糖途徑活性增加時，GSH水平增加，這使KRAS突變的肺癌和胰腺癌具有生長優(yōu)勢且耐藥性增強(qiáng)。此外，磷酸戊糖途徑通路抑制劑聯(lián)合放化療可增強(qiáng)療效。如脫氫表雄甾酮作為葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的非競爭性抑制劑，在體外實驗中均可明顯抑制磷酸戊糖途徑和NADPH產(chǎn)生，從而增強(qiáng)紫杉醇對乳腺癌的治療療效[47]。

CD4+T細(xì)胞激活后進(jìn)入磷酸戊糖途徑的葡萄糖顯著增加。磷酸戊糖代謝途徑是NADPH的主要細(xì)胞來源，也是新激活的CD8+T細(xì)胞中脂肪酸和質(zhì)膜合成所必需的[48]。激活的T細(xì)胞中的ROS水平需要進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)，盡管失調(diào)的ROS水平可能具有毒性，但ROS在效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell，Teff）活化中起重要作用[49]。除了調(diào)控T細(xì)胞功能外，中性粒細(xì)胞也需要通過磷酸戊糖途徑利用葡萄糖[50]。此外，當(dāng)M1型巨噬細(xì)胞中糖原分解時，大量葡萄糖-6-磷酸流向磷酸戊糖途徑，導(dǎo)致NADPH/NADP+比值增加，并促進(jìn)GSH產(chǎn)生[51]。而阻斷糖原分解或抑制磷酸戊糖途徑的氧化階段可導(dǎo)致M1巨噬細(xì)胞降低GSH/GSSG比值，增加ROS水平，并促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞凋亡[52-53]。因此，磷酸戊糖途徑的代謝異常也會影響腫瘤免疫治療的效果。

6 脂肪酸代謝

脂肪酸代謝通過增強(qiáng)脂質(zhì)合成、儲存和分解代謝支持腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及治療抵抗。脂肪酸代謝以多種方式影響腫瘤細(xì)胞生物學(xué)，特別是包括合成細(xì)胞膜的脂質(zhì)組成部分甘油磷脂，以及信號中間體，如磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸鹽、二酰基甘油和磷脂酸等能促進(jìn)有絲分裂和/或致腫瘤信號傳導(dǎo)。脂肪酸也是線粒體ATP和NADH合成、二十烷類合成和信號蛋白翻譯后蛋白-脂質(zhì)修飾的底物。腫瘤細(xì)胞可以從各種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外來源獲得脂肪酸，因此這些脂肪酸代謝的改變是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的一個特征[54]。

腫瘤細(xì)胞對化療藥物的反應(yīng)和抵抗長期以來被認(rèn)為與細(xì)胞膜脂質(zhì)組成的改變有關(guān)，化療耐藥腫瘤細(xì)胞株的特征之一是膜中脂質(zhì)雙分子層流動性降低，這種流動性降低是由于膜脂中飽和脂肪酰鏈占優(yōu)勢，特別是脂質(zhì)腫瘤細(xì)胞，例如與敏感細(xì)胞系相比，耐化療卵巢腫瘤和白血病細(xì)胞系中鞘磷脂和/或膽固醇含量增加。由于膜中脂質(zhì)雙分子層流動性降低，通過被動擴(kuò)散或內(nèi)吞作用的藥物攝取被破壞。此外，膜中脂質(zhì)雙分子層流動性降低還能導(dǎo)致耐洗滌膜結(jié)構(gòu)域的增強(qiáng)形成，可激活膜結(jié)合ATP結(jié)合盒（ATP-binding cassette，ABC）多藥物外排轉(zhuǎn)運體，如ATP依賴易位酶（P-glycoprotein，ABCB1），從而促進(jìn)多藥耐藥表型，該表型還能影響化療以外的其他抗腫瘤藥物[55]。有趣的是，通過藥物調(diào)節(jié)膜中脂質(zhì)雙分子層流動性可以改變ABCB1介導(dǎo)的藥物外流，這表明在臨床上通過調(diào)脂劑或飲食干預(yù)可能是有效的化療增敏策略。

脂肪酸氧化不是免疫細(xì)胞的主要代謝途徑，但其在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能方面的作用卻不容忽視。例如，M2樣巨噬細(xì)胞依賴脂肪酸氧化為其生物能量需求提供燃料，以維持抗腫瘤作用[56]。此外，脂肪酸氧化在Tm的產(chǎn)生和維持中起著至關(guān)重要的作用。有研究證實，脂肪酸氧化是Tm及時響應(yīng)抗原刺激的代謝能量基礎(chǔ)，有利于Tm線粒體維持正常功能和細(xì)胞長期存活。重要的是，脂肪酸氧化對T細(xì)胞也非常重要，它可以調(diào)節(jié)Teff和Treg細(xì)胞之間的平衡[57]。相反，參與脂肪酸氧化的基因在Treg中表達(dá)上調(diào)，脂肪酸氧化水平增加，從而促進(jìn)Treg生成[58]。耐受性細(xì)胞如M2巨噬細(xì)胞或Treg細(xì)胞大多生活在營養(yǎng)相對缺乏的組織微環(huán)境中，因此ATP生產(chǎn)效率至關(guān)重要，其中通過脂肪酸氧化生產(chǎn)更多ATP并維持正常線粒體功能尤為重要。脂肪酸氧化在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這主要取決于不同免疫細(xì)胞的不同基本需求。據(jù)報道，使用甾醇-O-?；D(zhuǎn)移酶1抑制劑阿瓦西米破壞膽固醇酯化反應(yīng)可增加CD8+TIL質(zhì)膜中膽固醇的比例，并改善T細(xì)胞效應(yīng)器功能和增殖。CD8+TIL中的脂質(zhì)積累提示了脂肪酸的利用缺陷，因此開發(fā)通過促進(jìn)脂肪酸氧化刺激抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的方法至關(guān)重要。TME中存在的脂質(zhì)物種可能協(xié)調(diào)效應(yīng)CD4+T細(xì)胞的浸潤模式，并可能決定靶向脂質(zhì)代謝治療腫瘤的效果。

腫瘤細(xì)胞的脂肪酸從頭合成速率通常會增加，從而將能量生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到合成代謝途徑中，以生成質(zhì)膜磷脂和信號分子[59]。此外，脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞衍生的成纖維細(xì)胞可在TME中識別，并有助于增加TME的脂質(zhì)含量[60-61]。腫瘤浸潤性髓樣細(xì)胞中的脂質(zhì)積聚已被證明可通過代謝重編程使這些免疫細(xì)胞傾向于免疫抑制和抗炎表型[62-63]。TME中腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝在協(xié)調(diào)免疫抑制中起著至關(guān)重要的作用，因此探索TME的脂肪酸代謝模式，對全面分析腫瘤組織的免疫調(diào)節(jié)功能和在免疫治療耐受中的作用也至關(guān)重要。

7 蛋氨酸代謝途徑

蛋氨酸又被稱為甲硫氨酸，它是構(gòu)成人體的必需氨基酸之一，也是人體內(nèi)最重要的甲基供體，影響著生物合成與代謝。蛋氨酸與腫瘤關(guān)系密切，它是幫助腫瘤細(xì)胞生長的一碳代謝過程的關(guān)鍵[64]。正因如此，這類物質(zhì)是氨基酸消耗療法的主要候選靶標(biāo)，尤其是在表觀遺傳修飾突變驅(qū)動的腫瘤中。小鼠實驗顯示，限制甲硫氨酸攝入能阻止三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腫瘤生長，并抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。還有研究表明通過飲食干預(yù)限制蛋氨酸攝入的方式可以抑制腫瘤生長[65]。該研究在聯(lián)合使用5-氟尿嘧啶（5-FU）后發(fā)現(xiàn)，低劑量的5-FU本身不足以對腫瘤生長產(chǎn)生影響，但限制蛋氨酸攝入后，結(jié)直腸癌小鼠腫瘤顯著被抑制，且該結(jié)果在軟組織肉瘤小鼠中也同樣適用。該研究表明飲食可能在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，也為“餓死”腫瘤細(xì)胞的相關(guān)理論提供依據(jù)。氨基酸不僅參與免疫器官的發(fā)育和免疫細(xì)胞的增殖和分化，還影響細(xì)胞因子分泌和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)[49]。缺乏氨基酸會導(dǎo)致免疫器官萎縮和免疫細(xì)胞功能障礙[66]。因此，合理補(bǔ)充氨基酸對調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有積極作用。谷氨酰胺是一種中性氨基酸，在淋巴細(xì)胞分泌、增殖和功能維持中有重要作用[67]。除了上述介紹的谷氨酰胺外，含硫氨基酸如蛋氨酸、半胱氨酸也具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能[68-69]。其中，甲硫氨酸可轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸，后者濃度的增加可上調(diào)T細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附。此外，甲硫氨酸可以形成許多衍生物，其中最具代表性的是GSH。GSH對多種吞噬細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）在發(fā)揮作用的過程中產(chǎn)生的過氧化物和活性氧具有還原作用，并在防止過氧化物破壞細(xì)胞方面發(fā)揮重要作用[2]。因此，合理補(bǔ)充具有免疫調(diào)節(jié)功能的氨基酸也對維持適度的免疫應(yīng)答有重要作用。

8 小結(jié)與展望

化療耐藥性是目前腫瘤治療中最重要的挑戰(zhàn)之一，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤代謝與化療耐藥性密切相關(guān)。代謝重編程途徑是化療藥物獲得耐藥性的重要介質(zhì)，代謝途徑變化有助于腫瘤細(xì)胞以高于正常的速度增殖，以適應(yīng)營養(yǎng)受限的條件并形成耐藥性表型。因此，靶向代謝重編程途徑有望克服耐藥性，對改善腫瘤治療療效具有重要作用。免疫療法改變了目前的癌癥治療模式，然而許多患者最初并沒有應(yīng)答或出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥性。腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞通常會因腫瘤細(xì)胞代謝重編程而經(jīng)歷代謝應(yīng)激，從而導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)受損和免疫治療耐受。因此，充分理解腫瘤免疫逃逸的代謝機(jī)制和免疫細(xì)胞的代謝需求對充分利用組合療法克服免疫治療耐受，促進(jìn)免疫治療效果至關(guān)重要。代謝干預(yù)包括靶向腫瘤代謝程序以抑制生長和改變TME、靶向抑制性免疫細(xì)胞的代謝以抑制其功能以及靶向效應(yīng)細(xì)胞代謝以增強(qiáng)腫瘤殺傷力等。代謝干預(yù)不僅可以改善免疫細(xì)胞對高度免疫遺傳性癌癥的反應(yīng)，還可以提高癌細(xì)胞的免疫原性，從而拓寬通過免疫療法有效治療的癌癥范圍。因此，進(jìn)一步深入研究TME內(nèi)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的代謝相互依賴性是未來值得探索的方向。