乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌伴甲狀腺轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

康夢(mèng)玲 郭倩倩 許銳 陽(yáng)宇 楊春敏 陳前軍

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，其浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因。據(jù)報(bào)道，乳腺癌最易轉(zhuǎn)移的靶向器官是骨、肝臟和肺[2]，而轉(zhuǎn)移至甲狀腺非常罕見(jiàn)，只占惡性實(shí)體腫瘤的1.4%～3.0%[3]。由于乳腺癌轉(zhuǎn)移至甲狀腺的發(fā)病率低且治療證據(jù)有限，所以目前尚無(wú)相關(guān)前瞻性研究關(guān)注該類(lèi)轉(zhuǎn)移。本文報(bào)道1例乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌轉(zhuǎn)移至甲狀腺的病例，分析其特點(diǎn)及治療方案，以期提高對(duì)該病的診治水平。

1 臨床資料

患者，女性，46歲，2013年2月27日于本院乳腺科就診，既往無(wú)基礎(chǔ)病史。右乳腫物粗針穿刺活檢診斷為浸潤(rùn)性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）伴黏液癌，組織學(xué)分級(jí)2級(jí)；免疫組化示：ER 80%，PR 5%，HER2（2+），熒光原位雜交FISH陰性，Ki-67 20%，臨床分期為cT3N3M0期。給予TEC方案（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）新輔助化療3個(gè)周期后，更換為NP方案（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）化療3個(gè)周期，病情部分緩解。2013年8月13日行右乳癌改良根治術(shù)，病理結(jié)果仍為IMPC伴黏液癌，組織學(xué)分級(jí)2級(jí)，癌灶達(dá)6 cm；免疫組化示：ER 85%，PR 8%，HER2陰性，Ki-67 10%。腋窩清掃的淋巴脂肪組織中，15枚淋巴結(jié)有14枚轉(zhuǎn)移，另見(jiàn)2枚癌結(jié)節(jié)。診斷為ypT3N3M0，后續(xù)患者接受輔助放療和他莫昔芬內(nèi)分泌治療，其中他莫昔芬治療直至2019年3月。

2019年3月，患者因“發(fā)現(xiàn)頸前腫物3月余”再次就診，甲狀腺彩超示：甲狀腺雙側(cè)葉實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，考慮多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌可能（圖1A）；頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)腫大，結(jié)構(gòu)不良，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1B）。入院查體右側(cè)甲狀腺可觸及一結(jié)節(jié)，約1 cm。右側(cè)甲狀腺穿刺活檢和左頸Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)行細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA），病理示：左頸Ⅵ區(qū)穿刺液可見(jiàn)少量核異型細(xì)胞，考慮癌細(xì)胞可能性大；右側(cè)甲狀腺腫物穿刺液見(jiàn)意義不明的細(xì)胞非典型病變。2019年3月19日行甲狀腺切除活檢，術(shù)中切除右側(cè)大部分甲狀腺組織，冰凍病理見(jiàn)小灶腺癌，結(jié)合病史考慮乳腺癌轉(zhuǎn)移可能性大；遂繼續(xù)行雙側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)及左側(cè)頸Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)切除術(shù)。病理檢查甲狀腺濾泡間見(jiàn)散在多灶性小巢狀異型細(xì)胞，呈微乳頭狀排列，無(wú)甲狀腺乳頭狀癌核的特征，大部分位于甲狀腺間質(zhì)脈管內(nèi)（圖2A～B）。免疫組化示：GATA 結(jié)合蛋白 3（GATA binding protein 3，GATA3）、乳腺珠蛋白（mammaglobin，MGB）陽(yáng)性，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、甲狀腺過(guò)氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）陰性（圖2C～F），ER 80%、PR陰性，HER2陰性，Ki-67 30%，甲狀腺病灶來(lái)源于乳腺I(mǎi)MPC轉(zhuǎn)移，并伴有脈管內(nèi)癌栓。術(shù)后行PET-CT檢查，未見(jiàn)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（圖3）。經(jīng)多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinary team，MDT）會(huì)診討論，考慮患者ER高表達(dá)，目前無(wú)內(nèi)臟危象，建議行解救內(nèi)分泌治療，同時(shí)參照ABC 5指南[4]選用CDK4/6抑制劑（125 mg）聯(lián)合來(lái)曲唑（2.5 mg）口服治療，但患者因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題僅服用來(lái)曲唑維持治療。2022年4月，電話隨訪患者病情穩(wěn)定。

圖1 甲狀腺彩超聲像圖Fig.1 Color ultrasound images of thyroid

圖2 甲狀腺濾泡的病理特征及免疫組化染色結(jié)果Fig.2 Pathology characteristic and immunohistochemical staining of thyroid follicles

圖3 甲狀腺術(shù)后的PET-CT掃描圖像Fig.3 PET-CT scans after the thyroid surgery

2 討論

乳腺癌和甲狀腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，研究顯示乳腺癌轉(zhuǎn)移到甲狀腺的發(fā)生率為3%～34%，且該類(lèi)患者的病理組織學(xué)類(lèi)型多數(shù)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）[5-10]。本例患者表現(xiàn)為少見(jiàn)的IMPC伴黏液癌。乳腺I(mǎi)MPC是2003年世界衛(wèi)生組織提出的一種新的獨(dú)立組織學(xué)類(lèi)型[11]。目前診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，臨床上一般將微乳頭狀癌成分占癌灶75%以上的類(lèi)型判定為純IMPC，但純IMPC較少見(jiàn)，多與非特殊類(lèi)型浸潤(rùn)性癌相混合。有研究發(fā)現(xiàn)，純IMPC約占乳腺癌發(fā)生率的0.9%～2%[12]。付麗等[13]在一項(xiàng)大樣本的病例回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，6.2%的IDC均有IMPC成分，其中2.1%為純IMPC，另外4.1%為混合型（IMPC成分＜75%）。CHEN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與IDC相比，IMPC有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和淋巴管侵襲率。另有一項(xiàng)薈萃分析顯示IMPC跟IDC相比有著相似的總生存數(shù)據(jù)，但是無(wú)復(fù)發(fā)生存更短，這可能與IMPC的局部復(fù)發(fā)率更高有關(guān)[15]?？傊?，目前IMPC的研究仍較少，治療上還是參照IDC。本例患者在初治時(shí)就有較高的淋巴結(jié)分期，這與IMPC的特點(diǎn)相符，不同的是該患者后來(lái)出現(xiàn)了罕見(jiàn)的甲狀腺轉(zhuǎn)移。

繼發(fā)性甲狀腺癌臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，多以頸部腫塊為首發(fā)，有時(shí)伴氣管壓迫、聲音嘶啞等，從臨床癥狀上難以與原發(fā)性甲狀腺惡性腫瘤鑒別。此外，甲狀腺檢查并非乳腺癌隨訪常規(guī)篩查，且甲狀腺轉(zhuǎn)移的早期癥狀不明顯，加之診斷的異時(shí)性，往往忽略乳腺癌病史。在診斷方面，目前認(rèn)為甲狀腺彩超難以鑒別原發(fā)和繼發(fā)性甲狀腺癌，繼發(fā)性甲狀腺癌主要依靠病理確診。其中FNA是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的有效方法，其診斷繼發(fā)性甲狀腺癌的準(zhǔn)確率達(dá)到90%以上[16]，目前報(bào)道的許多乳腺癌甲狀腺轉(zhuǎn)移病例也通過(guò)FNA確診[5，7-9，17]。本例患者FNA病理提示癌細(xì)胞可能，經(jīng)術(shù)中冰凍病理確診后接受手術(shù)治療。目前也有研究探索FNA和冰凍活檢的診斷效能，但尚無(wú)證據(jù)支持最佳的診斷方法[18-19]。免疫組化是另一種重要的診斷手段。GATA3是GATA轉(zhuǎn)錄因子重要家族成員之一，可參與介導(dǎo)多種細(xì)胞的遺傳分化，是乳腺癌較敏感及特異的免疫標(biāo)志物[20-21]。MGB是與乳腺上皮生長(zhǎng)有關(guān)的組織特異性蛋白，在乳腺癌診斷中也表現(xiàn)出一定特異性[22-23]。已有研究顯示，GATA3聯(lián)合MGB檢測(cè)可提高乳腺來(lái)源轉(zhuǎn)移癌的診斷準(zhǔn)確性[24-25]。TTF-1常在甲狀腺癌細(xì)胞和肺腺癌細(xì)胞中表達(dá)。盡管已報(bào)道提示TTF-1在乳腺癌中呈陽(yáng)性表達(dá)[26-27]，但是相關(guān)研究依然較罕見(jiàn)。因此，TTF-1陽(yáng)性表達(dá)通常被認(rèn)為來(lái)自甲狀腺或肺。本例患者GATA3和MGB呈陽(yáng)性，而TTF-1和TPO陰性，這一結(jié)果支持繼發(fā)性甲狀腺癌診斷。

乳腺癌甲狀腺轉(zhuǎn)移的治療策略與轉(zhuǎn)移部位及其腫瘤生物學(xué)特性等相關(guān)。當(dāng)患者表現(xiàn)為多部位轉(zhuǎn)移包括甲狀腺轉(zhuǎn)移，可優(yōu)先選擇全身系統(tǒng)治療。但單一甲狀腺轉(zhuǎn)移時(shí)可優(yōu)先考慮手術(shù)，目前主要采取甲狀腺全切術(shù)、甲狀腺次全切除術(shù)以及甲狀腺手術(shù)聯(lián)合全身治療等方式[5-6，9-10，28]，其中有數(shù)據(jù)支持全切術(shù)較次全切除術(shù)有更高的生存率，但差異并不顯著[29]。然而，由于乳腺癌伴甲狀腺轉(zhuǎn)移發(fā)病率較低，目前未見(jiàn)有關(guān)前瞻性研究證據(jù)支持手術(shù)的價(jià)值。ABC 5指南[4]建議，對(duì)于病變能完全切除或寡轉(zhuǎn)移病灶，局部手術(shù)治療可能是更好的選擇，但是手術(shù)的最佳介入時(shí)機(jī)仍需探索。值得注意的是，MDT在該病的治療決策中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，本例患者首先通過(guò)超聲發(fā)現(xiàn)甲狀腺病灶后行FNA，細(xì)針穿刺懷疑惡性可能，手術(shù)切除后最終確診為乳腺來(lái)源的甲狀腺轉(zhuǎn)移。術(shù)后組織MDT討論，最終基于轉(zhuǎn)移病灶為L(zhǎng)uminal B型，且無(wú)內(nèi)臟危象，選擇一線內(nèi)分泌治療。隨訪至今患者病情穩(wěn)定，取得良好療效。

綜上所述，乳腺I(mǎi)MPC伴黏液癌甲狀腺轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)，該病不易早期檢測(cè)轉(zhuǎn)移病灶，因此臨床對(duì)于有乳腺癌病史的患者，若發(fā)現(xiàn)甲狀腺病灶，建議優(yōu)先考慮是否為甲狀腺轉(zhuǎn)移。治療上，應(yīng)組織MDT討論并制定個(gè)體化的治療方案，若出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移優(yōu)先選擇全身治療，單一甲狀腺轉(zhuǎn)移則手術(shù)是可選的策略，但目前也缺乏充分的證據(jù)。