超聲技術在肝細胞癌診療中的研究進展

龍運敏 張衛(wèi)

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)第六大常見癌癥和第三大癌癥死亡原因，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占75%～85%[1]。在我國，HCC是第四大常見惡性腫瘤和第三大腫瘤相關死亡原因[2]，因早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大多數(shù)患者確診時已發(fā)展為中晚期，錯過了最佳的手術治療時期，預后較差。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對HCC治療方案的選擇及預后極其重要。HCC可通過影像學檢查診斷[3]，與CT和MRI相比，超聲檢查操作更簡單，價格更低廉，且重復性好、無電離輻射、可實時動態(tài)監(jiān)測，是早期發(fā)現(xiàn)、早期監(jiān)測、早期診斷HCC最常用的成像工具。研究顯示，常規(guī)超聲檢測HCC的敏感性為84%[4]，而超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）對HCC的診斷效能顯著提高，敏感性達96%[5]。此外，超聲介入技術發(fā)展迅速并廣泛應用，在實時超聲的引導下能完成各種穿刺活檢、抽液、插管、注藥、治療等操作，如超聲引導下的腫瘤活檢、超聲引導下的射頻消融治療以及膿腫引流、膽道介入術等[6-7]。本文就超聲技術在HCC診療中的研究進展作一綜述。

1 二維灰階超聲

二維灰階超聲是HCC超聲診斷的基礎，主要基于腫瘤邊界、形態(tài)以及腫瘤邊緣、內(nèi)部和后方回聲進行診斷。HCC發(fā)生過程中最顯著的形態(tài)學特征是形成纖維性腫瘤包膜和“結節(jié)內(nèi)結節(jié)”，由于肝硬化結節(jié)、發(fā)育異常結節(jié)和早期HCC很少出現(xiàn)纖維包膜，因此纖維性腫瘤包膜一般提示進行性HCC[8]。HCC內(nèi)部回聲取決于腫瘤大小，小肝癌通常表現(xiàn)為均勻低回聲，但隨著腫瘤增大，脂肪變性或出血、壞死，結節(jié)回聲可表現(xiàn)為變高、減低或不均勻。在較大HCC中，腫瘤內(nèi)的異質性，即所謂的馬賽克圖案，可以反映不同級別的HCC分化的存在[9]。

2 多普勒超聲

肝臟主要從肝動脈和門靜脈獲得雙重血液供應，且隨著腫瘤的發(fā)展形成大量新生血管及滋養(yǎng)動脈，而大量血管的形成可引起肝臟血流動力學的改變，這種改變可能早于肝臟形態(tài)學變化[10]。在HCC形成初期，正常的動脈供應減少，但門靜脈供應仍然存在[11]；在更晚期HCC中，由于不成對的供血動脈出現(xiàn)，結節(jié)內(nèi)動脈血管增多，而門靜脈血供逐漸減少[9]。目前，常用彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）和彩色多普勒能量圖（color doppler energy，CDE）觀察HCC內(nèi)部及邊緣血流。

CDFI是無創(chuàng)性評估肝臟血流動力學的常用方法，既往文獻中常見肝動脈阻力指數(shù)相關研究，但各研究結果尚存在爭議[12-14]，這可能歸因于以往的超聲設備不利于肝動脈顯示。目前，隨著超聲設備和技術的發(fā)展，超聲圖像細節(jié)和血流敏感性得到顯著改善，大多數(shù)患者可以更容易、更準確地測量肝動脈[15]。CDFI還可用于觀察腫瘤內(nèi)部和邊緣的血流信號，在大多數(shù)腫瘤直徑＜2 cm的小肝癌中，血流量很低，腫瘤內(nèi)部或邊緣顯示為點狀或線狀血流；當腫瘤直徑≥2 cm時，血流量增加，尤其是在中分化、有包膜且呈膨脹性生長的HCC中可觀察到“籃狀”血流[16]。但是，CDFI只能顯示直徑＞1 mm和流速＞3～5 cm/s的血管[17]，不利于低速血流和細小血管的顯示。與CDFI不同，CDE以能量的方式顯示血管內(nèi)血流信號，克服了CDFI不利于低速血流和細小血管顯示的局限性，常用于CDFI顯示內(nèi)部及邊緣無血流的HCC。

超微血管成像（super microvascular imaging，SMI）是一種新的多普勒微血流顯像模式，無需使用造影劑即可清晰顯示低速細小血流。有研究[18]表明SMI對HCC微血管的檢測能力優(yōu)于CDFI，對HCC鑒別診斷具有很好價值。HE等[19]比較肝局灶性惡性病變（HCC和轉移性病變）和肝局灶性良性病變（血管瘤）的SMI表現(xiàn)，結果發(fā)現(xiàn)兩者的SMI特征差異顯著，可為其鑒別診斷提供重要信息。林曉娜等[20]在肝局灶性病變血流探測中發(fā)現(xiàn)，當以CEUS動脈期所示病灶血流分級為參考，SMI血流信號與CEUS的符合率為73.21%。

微流成像（micro flow imaging，MFI）也是近年發(fā)展起來的一種類似于SMI的多普勒超聲成像技術，可檢測到直徑為0.1 mm和流速為1 cm/s的血管[21]。與既往研究[22]中基于造影劑的MFI技術不同，HAN等[17]采用無需造影劑的MFI技術直接觀察肝腫瘤的血流分布，并以CEUS動脈期的血流分布作為參考，結果顯示MFI與CEUS符合率為88.89%，而CDFI與CEUS符合率僅為71.61%，說明與常規(guī)CDFI技術相比，MFI技術能更有效地評價肝腫瘤的血流情況。但是，MFI技術對HCC的鑒別診斷價值尚需進一步證實。

3 超聲造影

超聲造影是繼二維灰階超聲、多普勒超聲后超聲領域的又一重大革命，是一種基于血流動力學變化評估肝臟局灶性病變的有效方法，1986年MATSUDA等[23]首次將二氧化碳微泡作為增強劑注入肝動脈增強超聲聲像圖。有學者發(fā)現(xiàn)，CEUS對微泡的敏感性高于CT或MRI對碘化或釓造影劑的敏感性[24]，因此也顯著提高了超聲技術對HCC診斷的準確性[25-26]。2018年，歐洲肝臟研究學會（EASL）、韓國肝癌協(xié)會-韓國國家癌癥中心（KLCA-NCC）更新了指南[27]，內(nèi)容包括肝膽造影劑增強MRI作為HCC的一線診斷方法、CEUS作為HCC的二線診斷方法，自此肝膽造影劑增強MRI和CEUS越來越多地應用于HCC的無創(chuàng)性診斷和分期。有研究[28]認為，CEUS可作為活檢前所有CT或MRI不確定結節(jié)的后續(xù)成像方式。世界超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會（WFUMB）也推薦對CT或MRI不確定的結節(jié)使用CEUS診斷，WFUMB還推薦CEUS作為腎功能不全患者的首選增強成像方式[7]。

3.1 超聲造影劑

CEUS的動態(tài)過程主要分為動脈期（造影劑注射后10～20 s到30～45 s）、門靜脈期（30～45 s到2 min）和延遲期（2 min到微泡消失）[29]。目前用于CEUS的第二代造影劑以SonoVue和Sonazoid為代表。SonoVue是一種血池造影劑，造影劑微泡不通過血管內(nèi)皮進入細胞間質[17]，用于孕婦[30]、兒童[7]較安全；Sonazoid是一種脂質穩(wěn)定的在肺部代謝的全氟丁烷氣體微泡懸浮液，目前已被日本、丹麥、挪威、韓國等批準用于肝局灶性病變的CEUS[31]。與SonoVue及其他造影劑相比，Sonazoid可被肝臟Kupffer細胞特異性攝取，因此，Sonazoid CEUS具有動脈期、門靜脈期、延遲期及Kupffer期。Kupffer期為Sonazoid CEUS特有，通常為注射造影劑后8 min到30 min[7]，可延長病變的觀察時間。2018年我國也批準將Sonazoid用于肝局灶性病變成像[32]，目前在臨床上應用廣泛[26，33]。已有研究[25]發(fā)現(xiàn)，與增強 CT 和增強 MRI相比，Sonazoid CEUS對直徑＜3 cm的肝臟腫瘤診斷效能更高，其在HCC中的價值也值得期待。

肝臟Kupffer細胞可特異性攝取Sonazoid，而大部分腫瘤不含或僅含少量Kupffer細胞，Sonazoid CEUS正是利用這一特點使大部分腫瘤在Kupffer期呈低回聲[33]。Kupffer期有時難以區(qū)分壞死區(qū)和存活區(qū)，因為兩者都表現(xiàn)為低回聲。KUDO等[34]利用Sonazoid非常穩(wěn)定的Kupffer期圖像和HCC典型的實時精細血流圖像設計了一種名為缺損再灌注的成像方法，通過將Sonazoid重新注射到先前在Kupffer期出現(xiàn)灌注缺損的HCC中，在高機械指數(shù)（machanical index，MI）下再次掃描病變，以區(qū)分壞死區(qū)和存活區(qū)，結果壞死區(qū)沒有血管間隙而不顯示腫瘤血管和強化，而存活區(qū)有血管間隙可顯示腫瘤血管和強化。KUDO等[35]也報道了一項在HCC監(jiān)測中使用Sonazoid CEUS和再灌注成像的前瞻性研究結果，同時在292例接受監(jiān)測的患者中發(fā)現(xiàn)另外16個在常規(guī)超聲沒有檢測到的HCC病灶。NUMATA 等[36]納入 108個 HCC 病灶，其中在Kupffer期發(fā)現(xiàn)15個常規(guī)超聲未檢出的存活病灶，其中14個在CEUS引導下成功進行經(jīng)皮消融治療。目前，亞洲超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會（AFSUMB）已就缺損再灌注成像有助于HCC準確診斷、定位和治療指導達成共識[32]。

3.2 CEUS在HCC射頻消融中的應用

CEUS在任何可視化的目標病變中都可以實時精確放置消融針，與其他成像方式相比，該方法安全、快速、經(jīng)濟，可在短時間內(nèi)定位靶區(qū)[37]，是指導肝腫瘤患者消融治療最常用的成像方式[38-39]。CEUS引導下的射頻消融術是一種微創(chuàng)、可重復的技術。ZHOU等[40]比較了極早期HCC（腫瘤直徑＜2 cm）患者行肝切除術和射頻消融術的短期和長期療效，結果1年、3年和5年總生存率和無瘤生存率沒有顯著差異，但射頻消融術的手術時間更短、出血更少、住院時間也更短。KIM等[41]分析1999—2011年間將射頻消融術作為一線治療的1 502例HCC患者的復發(fā)和生存結局，發(fā)現(xiàn)以經(jīng)皮射頻消融術作為HCC一線治療后，盡管腫瘤經(jīng)常復發(fā)，但其10年生存率與外科手術相當。2017年，亞太肝臟研究學會（APASL）修訂的指導方針建議將射頻消融術作為肝功能Child-Pugh A級或B級、腫瘤最大直徑≤2 cm的HCC患者的一線治療方案[42]。還有學者[37，43]建議在靶點消融治療前和圍手術期評估中輔助使用CEUS。2020年，AFSUMB就Sonazoid CEUS用于評估局部消融治療的早期治療反應和并發(fā)癥達成共識[32]。此外，動態(tài)CEUS在預測HCC射頻消融術后的早期復發(fā)方面也具有良好效能，受試者工作特征曲線下面積（AUC）達0.84[44]。

3.3 CEUS的其他臨床應用

隨著超聲技術的發(fā)展，CEUS的臨床應用更廣泛和深入，除了既往指南[6]提及的引導腫瘤活檢、術中CEUS、指導射頻消融治療及評估早期治療反應和并發(fā)癥、監(jiān)測腫瘤復發(fā)等外，CEUS還用于引導膿腫引流、膽道介入術以及應用于兒科肝臟病變處理[7]。腔內(nèi)CEUS的概念和技術已經(jīng)發(fā)布[45-46]，它可以顯示或排除與其他膿腔或其他結構的連通，從而在許多情況下進行額外干預，包括膽道引流、胸膜引流、復雜病例中的其他膿腫干預、假性囊腫干預等[7]。IGNEE等[47]在一項觀察腔內(nèi)CEUS增強膿腫引流的可行性及臨床價值研究中發(fā)現(xiàn)，40%的患者因腔內(nèi)CEUS而進行額外治療，包括額外的引流或膿腫穿刺、內(nèi)鏡下膽道或胰管逆行引流或胸腔干預。超聲成像也是兒科領域的理想成像技術，美國食品藥品管理局（FDA）已批準使用SonoVue進行兒童肝臟超聲成像，歐洲超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會（EFSUMB）在其立場聲明中陳述了CEUS在兒科實踐中的作用，評估了兒童CEUS的應用現(xiàn)狀并為進一步發(fā)展該技術提出建議[48]。

4 融合成像

隨著超聲技術和計算能力的改進，現(xiàn)代高端超聲機器已經(jīng)實現(xiàn)了實時計算機化的放射圖像融合，能將超聲圖像與一個或多個其他截面研究（如CT、MRI或PET-CT）同步關聯(lián)，這些圖像還能在相應的平面中被立即重建[49]。這意味著醫(yī)師可以在同一顯示器上可視化多平面重建（MPR）圖像，從而做出實時診斷或過程決策[16]。歐洲放射學會提出，超聲融合成像也可使用不同的超聲技術相結合，如彩色多普勒超聲、彈性成像和CEUS[49]，以便更好地定位和描述病變。王俊東等[50]在超聲新技術輔助特殊部位小肝癌微波消融與手術切除的療效對比研究中發(fā)現(xiàn)，特殊部位的小肝癌在超聲新技術（實時CEUS和融合影像導航）輔助下行微波消融可達到與手術切除相當?shù)闹委熜Ч?。此外，多項研究證實CEUS融合成像可顯示常規(guī)超聲融合時未發(fā)現(xiàn)的病變[51-52]。DING等[53]開發(fā)了一種新的基于CEUS單模態(tài)融合成像方法，用于探索術前和術后3D CEUS融合成像在評估HCC熱消融后安全邊界的可行性和準確性，結果顯示3D CEUS融合成像融合時間短、成功率高，與增強CT融合成像一致性好，是評估HCC熱消融實時療效的一種可行且準確的工具。

5 小結

隨著超聲技術的不斷發(fā)展，其臨床應用更廣泛和深入，二維灰階超聲的圖像質量已得到大幅改善并作為HCC常規(guī)篩查和監(jiān)測方法；多普勒超聲能更好地檢出HCC內(nèi)部及邊緣的微血管；CEUS對HCC的診斷效能顯著提高。此外，超聲介入技術迅猛發(fā)展，廣泛應用于腫瘤活檢、射頻消融治療以及膿腫引流、膽道介入術等。未來如何更好地結合各種超聲技術或與其他影像技術進行融合成像以更好地定位和定性病變，是值得探索的方向。