食管癌的治療現(xiàn)狀及趨勢分析

文 龍，張 彬

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

食管癌（esophageal cancer）是消化道常見的惡性腫瘤之一。2020 年最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計食管癌全球新發(fā)病例數(shù)60.4 萬，居全部癌癥中第8 位，死亡例數(shù)54.4萬，居全部癌癥中第6 位[1]。我國2020 年最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計食管癌新發(fā)病例數(shù)32.4 萬，居全部癌癥中第6 位，死亡例數(shù)30.1 萬，居全部癌癥中第4 位[1]，因此對居民的健康危害大。食管癌的主要組織類型分為食管鱗癌、食管腺癌和其他類型癌，西方國家以腺癌為主，我國約90%為鱗癌。不同區(qū)域、不同病理類型、不同臨床分期在治療上各不同。早期食管癌以手術(shù)治療效果較好，進(jìn)展期食管癌即便通過手術(shù)、放療、化療、免疫治療等多學(xué)科治療手段有了較好的進(jìn)展，但患者5 年總生存率仍然很低，為30%～40%[2]。化療的中位無進(jìn)展生存期為4～6 個月，中位總生存期為9～12 個月[3，4]?；诖耍疚木褪彻馨┮允中g(shù)為主的多學(xué)科治療趨勢進(jìn)行綜述，以期為臨床治療食管癌選擇合適的治療方案提供參考，最終提高患者的生存率。

1 食管癌的手術(shù)治療

早期食管癌指南推薦手術(shù)是首選治療方案。隨著近年來內(nèi)鏡技術(shù)和器械的不斷發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)逐漸成熟，越來越多的早期食管癌患者接受了更合適的微創(chuàng)治療并且取得了較好的效果，其5 年生存率可達(dá)90%以上[5]。研究顯示[6]，腫瘤浸潤黏膜固有層（LPM）及黏膜肌層（MM）時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分別為1.4%、19.2%，故給予T1a 期患者內(nèi)鏡下治療，T1b 期及以上患者根據(jù)腫瘤環(huán)周經(jīng)、長度、分化程度給予內(nèi)鏡下切除、術(shù)后放化療或根治性手術(shù)切除，不接受手術(shù)的給予同步放化療或放療。其中術(shù)前對腫瘤精準(zhǔn)分期是選擇合適的治療方案、提高生存率及患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

對于可切除的中晚期食管癌則推薦根治性食管癌切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療，對于上段食管癌大多是右胸入路食管切除及淋巴結(jié)清除，頸部或主動脈弓上食管吻合，而中下段食管癌大多是左胸入路胸腹淋巴結(jié)清除及食管切除，主動脈弓上或弓下食管吻合，其中腫瘤的位置、大小、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍組織的粘連及術(shù)后輔助治療是影響預(yù)后的主要因素。

食管-胃結(jié)合部腺癌（AEG）因其特殊的位置使根治性手術(shù)成為主要治療手段[7]。有研究顯示[8]，SiewertⅠ型AEG 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，兼顧心臟大血管，可經(jīng)右胸入路部分食管近端胃切除縱隔腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于SiewertⅡ型AEG，若腫瘤浸潤食管大于3 cm，行上腹右胸入路全胃或近端胃切除，腫瘤大于4 cm 則行全胃切除，腹腔D2 淋巴結(jié)清掃，腫瘤小于4 cm 近端胃切除，行D1 淋巴結(jié)清掃，腫瘤浸潤食管大于4 cm 行上中下縱隔淋巴結(jié)清掃，浸潤食管小于4 cm 行下縱隔淋巴結(jié)清掃。SiewertⅢ型AEG 一般經(jīng)腹食管裂孔入路，腫瘤大于4 cm 行全胃切除D2 淋巴結(jié)清掃，腫瘤小于4 cm 行近端胃切除D1 淋巴結(jié)清掃，全胃切除行Roux-en-Y吻合，近端胃切除行食管殘胃吻合，縱隔淋巴結(jié)行下端食管旁和膈上淋巴結(jié)清掃。食管癌的術(shù)式選擇往往取決于術(shù)者的習(xí)慣和偏好，但完善的術(shù)前檢查和評估、較明確的腫瘤分型及根據(jù)患者具體情況選擇個體化的手術(shù)方案是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵。

對于不能手術(shù)切除伴吞咽困難的中晚期食管癌患者，行食管內(nèi)支架植入姑息治療能改善患者營養(yǎng)問題、增強(qiáng)體質(zhì)且能耐受進(jìn)一步放化療等治療從而延長生存時間。研究顯示[9]，125I 粒子支架相比傳統(tǒng)支架不僅能解決吞咽困難還可以有效降低支架內(nèi)再狹窄的問題，且可延長患者生存時間。合理的選擇支架以及成熟的手術(shù)操作能確保療效并減少并發(fā)癥，可為中晚期食管癌患者提供進(jìn)一步的治療機(jī)會以及爭取更長的生存時間和更好的生存質(zhì)量。

2 食管癌的新輔助放化療

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管癌預(yù)后的決定因素，進(jìn)展期食管癌即便手術(shù)也難以達(dá)到理想的療效。因此術(shù)前新輔助治療是新的治療思路，可切除進(jìn)展期食管癌手術(shù)聯(lián)合新輔助放化療對比單純手術(shù)可提高患者生存率。有研究[10]對比了新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療組的R0 切除率為92%，優(yōu)于單純手術(shù)組的69%；聯(lián)合手術(shù)治療組的中位OS 為49.4 個月，優(yōu)于單純手術(shù)組的24 個月，而兩組圍手術(shù)期病死率和術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。亞組分析顯示，鱗癌人群5 年生存率更高，分別為19.5%和9.3%。Sjoquist KM 等[11]研究顯示，術(shù)前同步放化療可明顯降低患者的死亡風(fēng)險（P＜0.0001）。但該研究主要針對西方國家的人群，腺癌患者占75%，與我國鱗癌為主的人群有一定的差距。Yang H 等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療+手術(shù)組的中位隨訪時間為41.0 個月，手術(shù)組的中位隨訪時間為34.6 個月；新輔助放化療+手術(shù)組的中位OS 為100.1 個月，對照組為66.5 個月；新輔助放化療+手術(shù)組的3 年總生存率為69.1%，對照組為58.9%；另外，兩組術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)前新輔助放化療可使食管癌患者生存獲益。但這仍面臨3 個問題：①放化療術(shù)后能否手術(shù)治療；②放化療術(shù)后手術(shù)時機(jī)的選擇。研究顯示，新輔助治療后5～8 周是食管癌手術(shù)最佳時機(jī)，延長時間間隔雖然可能增加PCR 率，但R1 切除率也會增加，導(dǎo)致患者預(yù)后更差[13]；③放化療對食管癌的敏感性。預(yù)測放化療對食管癌的敏感性也是目前研究重點(diǎn)，其中基因水平療效預(yù)測是目前的熱點(diǎn)，但是放化療導(dǎo)致基因突變是一個非常復(fù)雜的環(huán)節(jié)，即使是同一個細(xì)胞在不同時間點(diǎn)基因突變都不一樣[14]。精準(zhǔn)的檢測基因突變，對食管癌的精準(zhǔn)治療具有重要意義?？傊g(shù)前治療后病理緩解的患者術(shù)后生存獲益高[15]。因此，局部晚期可切除的食管癌術(shù)前給予新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療也是標(biāo)準(zhǔn)治療推薦。同時，食管癌的治療正在由過去單純手術(shù)治療向個體化、多學(xué)科、綜合治療模式轉(zhuǎn)變[16，17]。

3 根治性放化療

對有手術(shù)禁忌證或不可切除晚期食管鱗癌行根治性放化療，不影響其生存且可保留器官以提高生存質(zhì)量，尤其是頸段食管癌，目前西方國家推薦采用根治性放化療（dCRT）方案[18]，但放療劑量及化療方案未完全統(tǒng)一。Jia RN 等[19]研究了放療劑量為50 Gy/25 次聯(lián)合不同化療方案在晚期食管癌中的療效，結(jié)果顯示該方案的急性不良反應(yīng)較少，但與其他2 種化療方案的療效無顯著差異。Ai DS 等研究[20]以61.2 Gy/34 次為放療劑量，觀察其聯(lián)合不同化療方案的療效差異，第1 組為紫杉醇+順鉑方案、第2 組為紫杉醇+5-Fu 方案，第3 組為紫杉醇+卡鉑方案。結(jié)果顯示，3 種方案的3 年OS 和PFS 無顯著差異。Ito Y 等[21，22]研究探討了根治性放化療在晚期食管鱗癌中的療效，設(shè)置放療劑量為50 Gy，化療方案為順鉑+5-Fu 方案，結(jié)果顯示患者3 年、5 年OS分別為74.2%、64.5%，與NEOCRTEC 5010 研究（3年OS 為69.1%）橫向?qū)Ρ?，患者的OS 無明顯差異，但該研究中半數(shù)以上的食管癌患者保留了食管，且減輕了手術(shù)帶來的創(chuàng)傷及并發(fā)癥。因此，對于部分放化療敏感的晚期食管鱗癌患者，可以行根治性放化療，并進(jìn)行密切隨訪，待患者復(fù)發(fā)后再考慮根治性切除或挽救性手術(shù)，這種治療方案不影響患者生存期，還能保留正常組織器官功能，提高其生存質(zhì)量。

4 免疫聯(lián)合化療

晚期食管癌根治性放化療后5 年生存率僅為20%～30%[23，24]。而近年免疫治療在晚期食管鱗癌一線二線治療中的表現(xiàn)值得肯定，為我國晚期食管癌患者帶來了生存希望。Huang J 等[25]研究比較了卡瑞利珠單抗與化療（多西他賽或伊立替康）的效果，結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗組中位OS 時間比化療組延長了2.1 個月（HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001），且3 級以上不良反應(yīng)事件低于化療組（19%vs 40%），提示免疫治療對食管鱗癌有效而且安全。Kojima T等[26]研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 陽性CPS≥10 分的患者群中，免疫治療組生存時間比化療組延長了2.6 個月（HR=0.69，P=0.0074，預(yù)設(shè)P≤0.0085），其中免疫治療組ORR 為22%，高于化療組的7%，提示免疫治療對PD-L1 陽性CPS≥10 分的食管癌有效且在亞洲人和食管鱗癌患者中療效更顯著。

Kato K 等[27]研究了帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單純化療治療食管癌的效果，結(jié)果顯示，在全人群中聯(lián)合免疫治療組中位OS 優(yōu)于單純化療組（12.4 個月vs 9.8 個月，P＜0.0001，HR=0.73）；在亞組食管鱗癌中，聯(lián)合免疫治療組生存優(yōu)勢較顯著，尤其是在PD-L1 陽性CPS≥10 分的患者中，聯(lián)合免疫治療組生存獲益更為顯著（13.9 個月vs 8.8 個月，P＜0.0001，HR=0.57）。在PFS 方面，聯(lián)合免疫治療組所有患者都顯著優(yōu)于單純化療組（6.3 個月vs 5.8 個月）。該研究證明，免疫聯(lián)合化療比單純化療對晚期食管癌有明顯生存獲益，且不良反應(yīng)低、安全性良好。Xu J 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療食管癌的ORR 為46.7%，中位PFS 為10.4 個月，1年OS 率為50%，急性不良反應(yīng)達(dá)87%。Zhang B 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療食管癌的中位PFS 和OS 分別為6.85 個月、19.43 個月，ORR達(dá)80%，急性不良反應(yīng)發(fā)生率為90%。綜合以上研究，免疫治療聯(lián)合化療可以給晚期食管癌帶來獲益，但治療劑量和聯(lián)合方案需進(jìn)一步優(yōu)化，尋找易感人群，探索精準(zhǔn)免疫治療，且以往的研究發(fā)現(xiàn)單藥免疫治療標(biāo)志物不能在免疫聯(lián)合化療治療中起預(yù)測價值[30，31]，這在未來治療中需進(jìn)一步探索。另外，有學(xué)者對免疫聯(lián)合化療治療食管腺癌、胃食管結(jié)合部腺癌的優(yōu)勢存在爭議，這需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)來證實(shí)。

5 總結(jié)與展望

目前，食管癌的治療仍以多學(xué)科綜合治療為主，各種聯(lián)合治療方案需要根據(jù)患者的分期、病理類型等制定個性化的方案以達(dá)到最佳協(xié)同化。因此，考量個體差異性、地域差異性、不同病理類型、不同種族設(shè)計不同的臨床試驗，以制定各種治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化及開發(fā)新型藥物、篩選對各種治療方案的易感人群是未來研究的重點(diǎn)。

食管癌早期發(fā)現(xiàn)是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，無痛腔鏡有助于初步篩查食管癌；另外，推廣食管癌知識，改善生活習(xí)慣，減少危險因素，發(fā)病后精準(zhǔn)的分期診斷，選擇合適的治療方案，完善的多學(xué)科合作，是食管癌患者生存獲益的主要方法。