IL-6 對(duì)于肝臟再生的影響

徐 楊，劉 鋒，胡明道

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650101）

肝臟（liver）是人體重要的代謝器官，是為數(shù)不多的能夠再生的器官之一。肝臟能夠承受70%的切除，可靠剩余的30%來維持機(jī)體的功能，并且殘存30%的部分可以再生恢復(fù)原有的體積和重量。肝組織的再生分兩部分：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的再生和肝組織的構(gòu)建。肝細(xì)胞的增殖包括了肝細(xì)胞的自身代償性增生和肝干細(xì)胞的增殖。在肝臟再生過程中起調(diào)節(jié)作用的幾種細(xì)胞因子里，白細(xì)胞介素-6（IL-6）被認(rèn)為是肝實(shí)質(zhì)修復(fù)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與更好的肝臟再生能力有關(guān)[1]。本文主要綜述IL-6與肝臟再生的關(guān)系。

1 IL-6 及其信號(hào)通路

IL-6 是一種具有多種活性的細(xì)胞因子，它具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的功能。IL-6 要與其受體IL-6R（IL-6receptor）結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)活性，IL-6R 分為兩部分：IL-6Rα 配體結(jié)合鏈和IL-6Rβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈。其中IL-6Rα 即通常所指的IL-6R，其分子大小約80 KDa，因此又稱為gp80，只存在于體內(nèi)少數(shù)細(xì)胞。IL-6Rβ 為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，主要起轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的作用，分子量大小為130 KDa，因此又叫做gp130，其在所有細(xì)胞上都有表達(dá)。目前根據(jù)受體的不同大致將IL-6 的信號(hào)通路分為經(jīng)典信號(hào)通路和反式信號(hào)通路。經(jīng)典信號(hào)通路指IL-6 與IL-6R 結(jié)合形成IL-6/IL-6R 復(fù)合物，發(fā)生了構(gòu)型改變后與gp130 結(jié)合，gp130 隨后二聚化并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，激活JAK/STAT3 通路?；罨腟TAT3 經(jīng)歷核易位后誘導(dǎo)某些急性期或早期基因的表達(dá)[2]。反式信號(hào)通路是指IL-6 與受體胞外的可溶性IL-6R 結(jié)合，然后再與gp130 結(jié)合[3]。血清中自然狀態(tài)下存在sIL-6R，在炎癥情況下，IL-6R 活躍地從炎性細(xì)胞上脫落為sIL-6R，導(dǎo)致局部和全身sIL-6R 濃度升高，這里的sIL-6R 與膜結(jié)合的IL-6R 對(duì)于IL-6 有相似的親和力。目前尚未檢測出gp130 本身對(duì)IL-6 有親和力，因此正是由于sIL-6R 的存在才使機(jī)體中因?yàn)橹槐磉_(dá)gp130 而不含有IL-6R 從而對(duì)IL-6 無反應(yīng)的細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等）可以完成對(duì)IL-6 的信號(hào)傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，血清中還存在另一種gp130，在mRNA 水平上缺失編碼跨膜區(qū)的堿基對(duì)成為sgp130。Sgp130 由于空間位阻的原因無法與IL-6/IL-6R 結(jié)合，但是可以與IL-6/sIL-6R 復(fù)合物結(jié)合形成三聚體對(duì)IL-6/sIL-6R 復(fù)合物與gp130 的結(jié)合起拮抗作用，最終達(dá)到競爭性抑制反式信號(hào)通路的作用。經(jīng)典信號(hào)通常會(huì)促進(jìn)體內(nèi)平衡或免疫過程，如造血作用、內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)和葡萄糖代謝。相反，反信號(hào)傳遞可促進(jìn)炎癥過程，如T 細(xì)胞效應(yīng)子功能、調(diào)節(jié)白細(xì)胞的募集和凋亡。由此可大致判斷反式信號(hào)傳遞是促炎的，而經(jīng)典的信號(hào)傳遞介導(dǎo)的是組織再生或抗炎活性[4]。

2 IL-6 在損傷修復(fù)中的作用

IL-6 是一種生物學(xué)活性非常廣泛的細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中占有重要地位。相關(guān)研究表明[5，6]，IL-6能夠抑制體內(nèi)的炎癥水平，也可以促進(jìn)多種細(xì)胞組織的增殖和分化。肖飛等[7]將新生1 d 的小鼠心尖切除后檢測血液中IL-6 水平并觀察心肌的增殖情況，發(fā)現(xiàn)IL-6 水平明顯增高，并且心肌細(xì)胞的增殖明顯增多。IL-6 對(duì)于糖尿病小鼠或正常小鼠的角膜損傷都可以起到一定的修復(fù)作用。通過STAT3 通路促進(jìn)小鼠角膜緣干細(xì)胞的活化和增生，直接促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的遷移，使角膜再上皮化，經(jīng)過IL-6 處理后的角膜愈合會(huì)明顯加快，反之拮抗內(nèi)源性IL-6 的小鼠則會(huì)延遲角膜的修復(fù)[8]。IL-6 作為一種多功能細(xì)胞因子，也參與了肌肉再生的炎癥微環(huán)境。在心臟毒素誘導(dǎo)的肌肉損傷的小鼠模型中，缺乏IL-6 的小鼠有較少的巨噬細(xì)胞募集并且成肌細(xì)胞增殖減少，對(duì)肌肉再生產(chǎn)生了不利的影響。證實(shí)了IL-6/STAT3途徑的激活對(duì)于肌肉再生過程中巨噬細(xì)胞遷移和成肌細(xì)胞增殖至關(guān)重要[9]。在傷口的愈合中，IL-6 也起重要作用，缺乏IL-6 的小鼠傷口出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤、纖維蛋白清除和傷口收縮的延遲[10]。因此，可以看出IL-6 能夠促進(jìn)細(xì)胞組織的再生，對(duì)于機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)有一定的作用。

3 IL-6 誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖

肝損傷或是肝術(shù)后肝臟的再生通過體內(nèi)多種細(xì)胞和因子的不同機(jī)制進(jìn)行調(diào)控。最近有研究探討了肝細(xì)胞癌患者在肝部分切除過程中某些促炎和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)及血清水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝切除前后IL-1α、IL-1β、IL-10、TGF-β1表達(dá)無明顯變化，但是對(duì)TNF-α 和IL-6 血清水平有顯著影響，并且進(jìn)一步證明了IL-6 和TNF-α 細(xì)胞因子對(duì)改善肝再生是至關(guān)重要的[11，12]。有學(xué)者利用基因表達(dá)陣列來探索相關(guān)因子的表達(dá)，這些基因代表了588 個(gè)高度調(diào)控的基因，分為不同的功能類別。該研究發(fā)現(xiàn)，在再生過程中，參與G0-G1轉(zhuǎn)換和G1期進(jìn)展的一組基因包括STAT3、AP-1、急性時(shí)相蛋白、CyclinD12和IGFBP-1.6，這些基因在IL-6 基因敲除的肝切除小鼠中明顯減少。而在肝切除20 min 前將IL-6 注入IL-6-/-小鼠則很大程度上糾正了這些基因在肝臟中表達(dá)譜的缺失，同時(shí)對(duì)于肝切除后小鼠的恢復(fù)也起到了積極的作用。另外，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）在IL-6+/+小鼠肝臟再生過程中出現(xiàn)較早，但在IL-6-/-小鼠的肝臟中則顯著延遲。由此可知，IL-6/STAT3 通路能夠影響肝臟急性期多種基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)[13]，香芹酚通過IL-6/STAT3 及MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)大鼠肝部分切除后24 和48 h 的肝細(xì)胞增殖和肝再生有明顯的促進(jìn)作用。也有實(shí)驗(yàn)證明增加sIL-6Ra 和gp130/sIL-6Rb 的濃度能夠減少線粒體復(fù)制，減少慢性炎癥，從而起到保護(hù)肥胖患者糖類紊亂，阻止肥胖患者非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展的作用[14]。肝損傷后肝臟的再生首先是由肝細(xì)胞增殖來修復(fù)，但是當(dāng)其他原因使得這一步不能進(jìn)行，就需要依賴卵圓細(xì)胞分化成肝細(xì)胞以重建受損的肝臟。朱言亮等[15]切除了大鼠2/3 肝臟，并使用2-乙酰氨基芴作為誘導(dǎo)劑構(gòu)建了肝卵圓細(xì)胞介導(dǎo)的肝再生模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6 能夠刺激卵圓細(xì)胞分化從而促進(jìn)肝臟的再生。IL-6 還可以間接的通過MMPs 來促進(jìn)肝臟的再生。有研究構(gòu)建大鼠半肝切除術(shù)模型[16]，在術(shù)前按體重注入IL-6，然后收取大鼠的血清，用于MMP-9 血清水平評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射IL-6 的大鼠MMPs 明顯增多，同時(shí)肝臟的體積和肝功水平均優(yōu)于未注射的大鼠。除此之外，IL-6 還可以通過激活SIRT1 使PHx 后庫否細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝臟的損傷修復(fù)[17]?？傊?，IL-6 是一種多功能的細(xì)胞因子，能夠參與肝臟損傷后的急性期炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)肝細(xì)胞的再生。

4 IL-6 對(duì)肝損傷的保護(hù)作用

IL-6 不僅能夠促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，還能對(duì)受損的肝組織起到保護(hù)作用。在進(jìn)行肝移植術(shù)前由于肝源以及技術(shù)的受限，供體肝臟一般都要進(jìn)行較長時(shí)間的冷保存，近些年低溫機(jī)器灌注已被認(rèn)為是靜態(tài)冷藏的一種有益的替代方法，尤其是對(duì)于邊緣移植物。但是該過程中的低溫、缺血以及術(shù)后的再灌注都難以避免的會(huì)對(duì)供體肝臟產(chǎn)生一些損傷，使得移植術(shù)后肝功能受到影響。部分研究表明，在肝臟灌注的基礎(chǔ)上增加腎臟灌注可能會(huì)改善生理平衡，肝腎灌注組的總pH 值和K+水平與肝臟灌注組相比有顯著性差異，且較為穩(wěn)定，提示肝腎灌注組優(yōu)于肝臟灌注組。此外，與肝臟灌注組相比，肝腎灌注組降低了門靜脈阻力，并與更低的ATP 消耗有關(guān)。此外，肝腎灌注組中的IL-6/STAT3 信號(hào)通路上調(diào)，肝臟增殖也隨之上調(diào)。揭示肝腎灌注組和低溫機(jī)灌注通過上調(diào)IL-6/STAT3 信號(hào)通路來維持肝再生，顯示出更積極的修復(fù)能力[18]。有國外學(xué)者建立2/3 部分肝切除術(shù)大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在肝部分切除術(shù)后小鼠出現(xiàn)了血小板生成減少以及活化的缺失，發(fā)生了術(shù)后出血相關(guān)并發(fā)癥，于是進(jìn)一步在切除后的不同時(shí)間點(diǎn)分析了AMR/JAK2/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)和體內(nèi)血小板激活和清除間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)上調(diào)AMR 和IL-6 受體可以誘導(dǎo)肝臟中的JAK2-STAT3-TPO 活化，體內(nèi)血小板的數(shù)量迅速恢復(fù)，同時(shí)脾臟和BM 中的巨核細(xì)胞數(shù)量相較于肝部分切除之前的數(shù)量則是完全重生。由此推測，IL-6 可以通過刺激血小板生成素來促進(jìn)肝切除術(shù)后血小板的產(chǎn)生，從而達(dá)到減少肝臟術(shù)后出血相關(guān)并發(fā)癥，促進(jìn)其恢復(fù)能力[19]。IL-6 不僅可以保護(hù)纖維化中受損的肝細(xì)胞，還可以抑制纖維化的發(fā)展?；罨母涡菭罴?xì)胞在肝纖維化進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，因此靶向這些活化的肝星狀細(xì)胞以預(yù)防和治療肝病是值得探索的。有研究調(diào)查了鼠肝卵圓細(xì)胞在調(diào)節(jié)活化的HSC 功能以防止肝纖維化進(jìn)展中的用途，發(fā)現(xiàn)肝卵圓細(xì)胞通過分泌可溶性因子IL-6，誘導(dǎo)活化的HSC 凋亡。有研究使用藥理學(xué)和分子抑制劑方法，進(jìn)一步確定了IL-6 介導(dǎo)的活化HSC 中NF-κB-iNOS-NO-ROS 信號(hào)的激活在卵圓細(xì)胞介導(dǎo)的活化HSC 的凋亡中起著關(guān)鍵作用[20]。并且相關(guān)研究也證實(shí)了咖啡因可通過肌肉IL-6 產(chǎn)生與肝臟STAT3 激活之間的串?dāng)_，從而改善非酒精性肝損傷[21]。綜上可知，IL-6 在急性和慢性肝損傷以及肝纖維化中起著重要的作用，IL-6 對(duì)各種情況下造成的肝損傷都具有一定的保護(hù)作用。

5 IL-6 功能的雙面性

IL-6 的功能極為復(fù)雜，不同的免疫學(xué)背景，激活的通路以及效應(yīng)濃度等都有可能產(chǎn)生不同的效應(yīng)。IL-6 在某些情況下具有抗凋亡和致瘤性的能力，因此它與多種癌癥的發(fā)展有關(guān)[22-24]，但是IL-6 也具有在抗原暴露期間再生肝組織，促進(jìn)肝細(xì)胞生長和保護(hù)肝臟的潛力。IL-6 對(duì)損傷后腸上皮細(xì)胞具有保護(hù)和再生作用，然而近些年的實(shí)驗(yàn)都已證實(shí)了IL-6 是早期結(jié)腸癌發(fā)生過程中的重要腫瘤啟動(dòng)子[25]。有研究還發(fā)現(xiàn)IL-6 與胰腺癌的進(jìn)展也有一定的關(guān)系，其通過上調(diào)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路，促進(jìn)了BxPC-3 胰腺癌細(xì)胞生長增殖[26，27]。與此相似，IL-6 對(duì)肝癌的發(fā)展也有一定的作用。最近有研究發(fā)現(xiàn)，腫癌細(xì)胞中的色氨酸2，3-雙加氧酶表達(dá)導(dǎo)致犬尿氨酸的釋放，其激活芳烴受體，進(jìn)而促進(jìn)IL-6 的分泌，通過STAT3 和NF-kB/TIM4 信號(hào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[28]。IL-6 的另一個(gè)特性是其不僅充當(dāng)經(jīng)典的炎癥細(xì)胞因子，還可以充當(dāng)抗炎途徑的有效誘導(dǎo)劑。如前所述，這種多功能細(xì)胞因子可以在某些模型中起到促進(jìn)自身免疫的作用，而在其他模型中則可以抑制自身免疫的應(yīng)答。在損傷階段，體內(nèi)的免疫激活對(duì)肝功能是不利的，在這種情況下，IL-6 可能誘導(dǎo)IL-17 的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡，從而加重肝損傷；而損傷消退后，IL-6 也可能調(diào)節(jié)肝功能的恢復(fù)和肝細(xì)胞的再生[29]。其中促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖和再生主要是由經(jīng)典通路介導(dǎo)的，而反式通路則更多的是促進(jìn)炎癥和致病的作用[30]?？傊?，IL-6 在組織的增殖再生、腫瘤發(fā)生發(fā)展、炎癥等方面的作用都不盡相同。這可能與其免疫學(xué)背景、效應(yīng)途徑、微環(huán)境濃度等都有一定的相關(guān)性，還需要進(jìn)一步的探索。

6 總結(jié)

肝臟是人體中非常重要的器官，隨著居民生活的變化，酒精、病毒等導(dǎo)致了越來越多的肝臟疾病。同時(shí)因?yàn)楦闻K自生強(qiáng)大的再生能力，使得肝大部分切除，活體肝移植技術(shù)等得到了飛速的發(fā)展。IL-6對(duì)肝臟再生具有重要做作用，隨著對(duì)IL-6 的深入研究或許可以發(fā)現(xiàn)更多的通路或途徑，從而為肝再生及肝移植術(shù)后的預(yù)后改善提供新的方案。