糖尿病相關(guān)眼部改變及并發(fā)癥的研究

茍青青，李 鴻

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，重慶 400016）

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第八版糖尿病地圖顯示，全球共有4.63 億糖尿病患者，其中我國排名第1，已超過1 億[1]。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以慢性高血糖為特點的代謝性疾病，長期的糖代謝紊亂會導(dǎo)致全身多器官組織的慢性損害及功能障礙，其中眼部損害較為常見，在致盲性眼病中占據(jù)重要位置[2]，因此糖尿病相關(guān)性眼病受到臨床高度重視。本文將對糖尿病所致眼部各結(jié)構(gòu)改變及并發(fā)癥進(jìn)行綜述，以求更全面地認(rèn)識糖尿病引起的眼部損害。

1 糖尿病相關(guān)眼表的改變

研究發(fā)現(xiàn)[3]，糖尿病患者眼表組織慢性損傷發(fā)生早于眼底視網(wǎng)膜損傷，易引發(fā)的主要眼表并發(fā)癥包括干眼、眼部術(shù)后感染、長期的角膜上皮損傷、角膜炎甚至角膜潰瘍等疾病，其中尤其以干眼最為常見。據(jù)報道[4，5]，65 歲以上的糖尿病患者中干眼的患病率為15%～33%，其主要表現(xiàn)為淚液成分改變、淚液分泌動力異常以及淚液蒸發(fā)加快。糖尿病相關(guān)性干眼是高血糖作用于眼表多組織誘發(fā)的一種綜合性疾病，其發(fā)病機(jī)理主要包括：①糖尿病相關(guān)結(jié)膜改變：臨床及影像學(xué)檢查（OCTA）發(fā)現(xiàn)糖尿病患者存在球結(jié)膜微血管彎曲度增加、變異程度升高、密度降低等球結(jié)膜微循環(huán)障礙表現(xiàn)[6]，且相關(guān)異常改變早于糖尿病視網(wǎng)膜病變，與視網(wǎng)膜病變程度呈正相關(guān)[7]，提示糖尿病性微血管損傷情況可通過觀察結(jié)膜微血管改變進(jìn)行評估；②糖尿病相關(guān)角膜改變：研究發(fā)現(xiàn)[5]，2 型糖尿病患者由于糖基化終產(chǎn)物沉積、活性氧產(chǎn)生增加，直接損傷角膜，使角膜上皮細(xì)胞的數(shù)目減少、基質(zhì)層增厚甚至角膜內(nèi)皮受損致角膜內(nèi)皮水腫。由于高血糖引發(fā)的氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)障礙和炎癥機(jī)制的作用，DM 患者的角膜神經(jīng)形態(tài)也會發(fā)生改變，呈現(xiàn)出走形更彎曲、角膜神經(jīng)纖維長度及密度降低的改變[8]，將進(jìn)一步導(dǎo)致角膜知覺的降低，引起淚腺反射性分泌淚液量減少[9]。高血糖誘發(fā)的角膜各層結(jié)構(gòu)及角膜神經(jīng)損傷使糖尿病患者易發(fā)生角膜上皮缺損、角膜淺表點狀病變和營養(yǎng)性角膜潰瘍等并發(fā)癥[10]，因此糖尿病性角膜損傷不可忽視；③糖尿病相關(guān)淚液及淚膜改變：研究顯示[11]，糖尿病患者瞼板腺腺泡細(xì)胞表現(xiàn)出多種細(xì)胞學(xué)變化，如脂質(zhì)沉積、炎癥細(xì)胞浸潤和纖維組織增生，這些改變導(dǎo)致腺體開口纖維化、變狹窄以及阻塞。隨著糖尿病病程的推進(jìn)，瞼板腺缺失率以及脫落率顯著增加，同時瞼板腺腺泡單位增大、密度降低，這些變化將會破壞其脂質(zhì)分泌功能，加速淚液的蒸發(fā)，再加上長期高血糖誘發(fā)的微血管病變導(dǎo)致淚腺微血管系統(tǒng)受損，淚腺功能紊亂，使反射性淚液分泌量有所影響[8]。同時，其可導(dǎo)致糖尿病患者淚液蛋白成分改變，出現(xiàn)淚液中凋亡相關(guān)蛋白和糖代謝相關(guān)蛋白表達(dá)異常、促炎因子表達(dá)水平較高、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)下降等[12]。近年來較多研究對糖尿病患者淚液中微生物群進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者淚液中大腸桿菌出現(xiàn)幾率更高，且細(xì)菌多樣性豐富，這影響了糖尿病患者眼表微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，易誘發(fā)眼表疾病[13]。綜上，糖尿病相關(guān)的淚液淚膜改變是眼表多種損傷的共同結(jié)果。

2 糖尿病患者虹膜睫狀體微血管改變及相關(guān)表現(xiàn)

糖尿病是一種涉及多器官微循環(huán)障礙的慢性疾病，虹膜微血管的長期缺血缺氧狀態(tài)會導(dǎo)致虹膜平滑肌和神經(jīng)末梢結(jié)構(gòu)異常，致使糖尿病患者出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)張肌功能障礙，瞳孔不易散大、光反射減慢，且隨著糖尿病病程的進(jìn)展，瞳孔直徑越來越小[14]?；谔悄虿』颊叽嬖谝陨贤鬃兓?，在白內(nèi)障術(shù)前應(yīng)提前、多次擴(kuò)瞳，術(shù)前局部使用非甾體類抗炎藥預(yù)防術(shù)中瞳孔縮小[15]。合并糖尿病所致睫狀體微血管損傷，其本質(zhì)上也是糖尿病所致微循環(huán)疾病[16]。

3 糖尿病所致晶狀體改變

晶狀體的能量供給主要來源于葡萄糖，研究表明大量葡萄糖代謝產(chǎn)物在晶狀體內(nèi)聚集后可以增加晶體內(nèi)滲透壓以及晶體厚度，使晶體曲率、折射率改變，甚至引起晶體屈光度增加[17]；其次，晶體纖維的變性還會增加晶體的不透明度和誘發(fā)晶體蛋白質(zhì)聚集[18]，致使白內(nèi)障的發(fā)生。糖尿病相關(guān)晶狀體改變的最常見疾病仍是糖尿病性白內(nèi)障，可以表現(xiàn)為與單純的老年性白內(nèi)障相似的皮質(zhì)性混濁或者特征性的后囊下混濁，前者更常見[19]。目前關(guān)于糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生的機(jī)制假說較多，主要包括多元醇通路、氧化應(yīng)激損傷、蛋白質(zhì)糖基化、晶狀體上皮細(xì)胞（LEC）的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及凋亡基因高表達(dá)等機(jī)制，但尚未確定哪一種機(jī)制起主要作用[20]。白內(nèi)障超聲乳化抽吸聯(lián)合一期人工晶體植入術(shù)仍是治療糖尿病性白內(nèi)障首選治療方案，也有包括多元醇通路抑制劑、?；撬?、抗氧化藥物等藥物治療[21]。盡管針對糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的相應(yīng)藥物研究不斷加深，目前尚無藥物可治療或抑制白內(nèi)障進(jìn)展。

4 糖尿病患者眼底改變及所致并發(fā)癥

4.1 糖尿病性視網(wǎng)膜病變 糖尿病眼部并發(fā)癥中最嚴(yán)重、最受關(guān)注的仍是糖尿病性視網(wǎng)膜病變，在全球糖尿病患者中，1/3 患者存在糖尿病性視網(wǎng)膜病變，其中又有10%患者視力極差甚至導(dǎo)致盲目[22]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變是一種影響視網(wǎng)膜神經(jīng)和血管功能的疾病，其發(fā)生和演變過程被廣泛認(rèn)為是一個多因素、多機(jī)制的綜合過程，高血糖所致的微血管異常和視網(wǎng)膜神經(jīng)改變都在糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制中占據(jù)主導(dǎo)地位[23]。

4.1.1 糖尿病相關(guān)視網(wǎng)膜神經(jīng)改變 有證據(jù)表明[24]，高血糖所致的視網(wǎng)膜神經(jīng)變性的發(fā)生早于糖尿病性視網(wǎng)膜病變相關(guān)血管改變，并導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在眼底鏡檢查發(fā)現(xiàn)眼底血管異常之前，組織學(xué)檢查就可以發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性的以神經(jīng)細(xì)胞凋亡和反應(yīng)性膠質(zhì)增生為特征視網(wǎng)膜神經(jīng)退化過程[25]，且視網(wǎng)膜電生理檢查也可能出現(xiàn)異常[26]。進(jìn)一步發(fā)展后，這種神經(jīng)退行性變會導(dǎo)致功能性改變，如色覺異常和對比度敏感度下降[24]，因此糖尿病患者的視覺質(zhì)量較正常人更差，或許基于視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)的治療可以為預(yù)防或阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)展帶來新的契機(jī)[27]。

4.1.2 糖尿病相關(guān)視網(wǎng)膜微循環(huán)改變 高血糖相關(guān)的代謝途徑，如多元醇、蛋白激酶C 旁路活化以及AGEs 的堆積，都參與了糖尿病性視網(wǎng)膜病變的病理生理過程[28]。炎癥、視網(wǎng)膜血流調(diào)節(jié)失衡和血視網(wǎng)膜屏障的破壞在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制中也起重要作用[29]?；啄ぴ龊?、周細(xì)胞數(shù)量減少和內(nèi)皮細(xì)胞間連接的破壞是糖尿病性視網(wǎng)膜病變早期的特征性病理生理改變，導(dǎo)致局灶性微血管擴(kuò)張并進(jìn)一步形成微動脈瘤，隨后液體從血管內(nèi)外溢至間質(zhì)間隙可導(dǎo)致視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出。此外，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變晚期，患者可表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮丟失、血栓形成、視網(wǎng)膜白質(zhì)停滯和毛細(xì)血管腔完全阻塞，造成無灌注區(qū)形成，表現(xiàn)為棉狀斑樣的梗死區(qū)和視網(wǎng)膜內(nèi)微循環(huán)改變，這第一階段稱為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變[28]。

增生性視網(wǎng)膜病變的特征是新血管的生長。缺氧對新生血管生成至關(guān)重要，可以通過上調(diào)多種促血管生成途徑促進(jìn)血管生長，特別是血管內(nèi)皮生長因子，它在病理性血管生成的發(fā)展中起著至關(guān)重要作用。由于附著在后玻璃體上的新生血管脆弱易出血及纖維化，可能導(dǎo)致牽引力性視網(wǎng)膜脫離和玻璃體積血[30]。早在1984 年中華醫(yī)學(xué)會就已經(jīng)對糖尿病眼底特征性的微血管瘤、硬性滲出、出血斑、棉絮斑以及新生血管等改變制定了《糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)》。但隨著糖尿病眼底疾病的研究深入，大量學(xué)者發(fā)現(xiàn)即使在未發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變時，高血糖狀態(tài)已經(jīng)影響到了眼部血流[31]。這提示對糖尿病患者進(jìn)行定期眼底隨訪及更先進(jìn)的干預(yù)措施或許可以更有效預(yù)防和阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

目前，糖尿病性視網(wǎng)膜病變主要以激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物、類固醇激素以及手術(shù)治療為主。此外，一些治療新靶點如SDF1/CFCR4 通路、分泌粒蛋白Ⅲ、周蛋白、PIGF 等也在進(jìn)行一系列的臨床及實驗研究中[32]，這些治療新靶點也為對抗VEGF 藥物反應(yīng)效果不佳的DR 患者帶來了新的希望。

4.2 糖尿病性脈絡(luò)膜病變 在糖尿病患者中，由于糖尿病所致微血管病變的缺血缺氧、代謝失衡和炎癥的作用，位于脈絡(luò)膜中的毛細(xì)血管仍會出現(xiàn)基底膜增厚、管腔狹窄及閉塞，因此脈絡(luò)膜血流灌注減少[33]。長期的血流動力學(xué)改變及血液循環(huán)障礙若引起新生血管的產(chǎn)生，易發(fā)脈絡(luò)膜新生血管疾病，也需要抗VEGF 治療。同時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[34]，無論是否合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變，在糖尿病患者中可觀察到脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張、血管扭曲增多、脈絡(luò)膜血管微動脈瘤的形成、中心凹下脈絡(luò)膜增厚。因脈絡(luò)膜與視網(wǎng)膜的緊密聯(lián)系，糖尿病性視網(wǎng)膜病變與脈絡(luò)膜新生血管疾病的發(fā)生存在著相互影響、相互促進(jìn)的關(guān)系[35]。

5 與DR 相關(guān)的新生血管性青光眼

新生血管性青光眼是糖尿病最危及視力的眼部疾病之一，在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中，約2%患者會發(fā)生新生血管性青光眼[36]。糖尿病患者發(fā)生新生血管性青光眼的機(jī)制被明確地認(rèn)為主要是由于視網(wǎng)膜缺血和缺氧后眼內(nèi)新生血管相關(guān)因子大量生成，導(dǎo)致在眼底、虹膜、房角產(chǎn)生新生血管[37]。繼發(fā)高眼壓的主要原因是纖維血管膜阻塞并牽拉房角以及新生血管內(nèi)皮細(xì)胞之間連接疏松導(dǎo)致蛋白質(zhì)和細(xì)胞滲漏到房水中[38]，另外有少部分原因在于睫狀體微血管變化導(dǎo)致的房水產(chǎn)生及成分異常[39]。新生血管性青光眼被歸類于難治性青光眼，實際上在大多數(shù)情況下，早期通過玻璃體腔注射抗VEGF 藥物抑制新生血管和在適當(dāng)?shù)臅r機(jī)行充分的全視網(wǎng)膜光凝，可以預(yù)防新生血管的發(fā)展，也可以達(dá)到控制眼壓的目的，但對于眼壓不可控的需及時給予降眼壓藥物及抗青光眼手術(shù)[39]。

6 糖尿病患者其它眼部結(jié)構(gòu)改變

6.1 玻璃體變性 糖尿病作為一個綜合性代謝性慢性疾病，其各類營養(yǎng)素代謝紊亂也與玻璃體變性的發(fā)生具有相關(guān)性。在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)大量星狀玻璃體變性患者，玻璃體腔星狀小體主要是鈣、磷、脂質(zhì)的沉積，與糖尿病所致的代謝紊亂相符[40，41]。

6.2 糖尿病相關(guān)眼外肌改變 眼外肌麻痹在糖尿病患者中是一種嚴(yán)重且不常見的問題，高血糖引起的微血管病變以及代謝紊亂導(dǎo)致的中樞及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯都是導(dǎo)致眼外肌麻痹和眼球運動障礙的原因[42]。其中，動眼神經(jīng)是最常受影響的，通過瞳孔光反射觀察可以鑒別是否是動眼神經(jīng)損傷[43]。一部分這類眼外肌麻痹患者通過控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)張血管以及理療后可得到痊愈或者緩解。

7 總結(jié)

糖尿病可引起眼部各結(jié)構(gòu)組織形態(tài)、病理及生理改變，因此引發(fā)多種糖尿病性眼部并發(fā)癥，且多種并發(fā)癥可同時存在。眼科醫(yī)生在遇到糖尿病患者時，不應(yīng)只注重在糖尿病視網(wǎng)膜病變、干眼、糖尿病性白內(nèi)障等常見并發(fā)癥，更應(yīng)該全面關(guān)注患者眼部所有參數(shù)，避免遺漏，盡可能地對糖尿病患者眼部并發(fā)癥作出深入分析，以給予針對性治療或預(yù)防措施，為糖尿病患者的視力及生活質(zhì)量提供更多保障。