復(fù)發(fā)/難治彌漫性大B淋巴瘤免疫治療進(jìn)展*

萬夢(mèng)迪，洪煌明

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B lymphoma,DLBCL)是最常見的淋巴瘤亞型，占成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的30%～40%[1]，可根據(jù)細(xì)胞或起源分為生發(fā)中心(germinal center B-cell-like lymphoma,GCB)型和非GCB型[2]。在使用一線化療方案R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)后大約60%～70%的患者可以治愈[3]。雖然大部分患者對(duì)一線化療敏感，但30%～40%的DLBCL患者治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)或無法通過一線化療獲得緩解，這些無法緩解的DLBCL患者稱為復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者，并且預(yù)后較差，其中大約50%的復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者對(duì)二線化療有反應(yīng)，常用的二線化療方案包括R-ICE、R-DHAP、R-GDP、R-GemOx、O-DHAP、O-ICE和DR-ICE[4]。除化療外，高達(dá)50%的患者會(huì)接受自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)，其中約30%～40%的患者在移植后3年內(nèi)疾病無進(jìn)展[1]。雖然臨床上可供復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者選擇的方案頗多，但方案存在廣泛的異質(zhì)性，且結(jié)局較差，原發(fā)或繼發(fā)復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的中位生存期僅有5～7個(gè)月[5]。說明我們需要更有效的治療方案來延長患者生存時(shí)間。多項(xiàng)研究表明新興的免疫化學(xué)療法在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者中顯示出較好的抗腫瘤活性，部分患者實(shí)現(xiàn)了長期緩解[6]，本文對(duì)復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者免疫化學(xué)療法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 單克隆抗體 (mAb)療法

1.1 CD20單抗

利妥昔單抗是第一個(gè)用于治療DLBCL的嵌合型抗CD20單克隆抗體，已證明較單獨(dú)化療(CHOP方案)在完全緩解(complete response，CR)、無進(jìn)展生存期(progression-free-survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)等方面具有更好的效果[7-10]。隨著免疫療法的不斷進(jìn)步，第三代抗CD20單克隆抗體奧妥珠單抗(obinutuzumab)上市，這是一種Ⅱ型抗CD20單克隆抗體，相較于傳統(tǒng)的利妥昔單抗，具有更好的抗體依賴細(xì)胞毒性，以及更強(qiáng)的直接B細(xì)胞殺傷效應(yīng)[10]。但近期一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)中比較了在先前未治療過的晚期DLBCL患者CHOP方案中加入obinutuzumab或利妥昔單抗，并未證明PFS與OS存在差異[11]。已有研究表明,obinutuzumab聯(lián)合CHOP方案化療在濾泡淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病展現(xiàn)出良好抗腫瘤活性，明顯改善了患者OS[12- 13]。因此,我們期待obinutuzumab在復(fù)發(fā)/難治DBLCL患者中也能展現(xiàn)出同樣的臨床療效，多項(xiàng)obinutuzumab在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[14]，期待能為復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者帶去希望。

1.2 CD19單抗

Tafasitamab(MOR208)是Fc增強(qiáng)的人源化抗CD19單克隆抗體，其作用機(jī)制為提高對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRⅢa的親和力，從而顯著增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞吞噬，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷力[15]。臨床前研究中，tafasitamab已被證實(shí)可通過結(jié)合CD19誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡，并且在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者中已顯示出臨床前和單藥活性。最近一項(xiàng)研究比較了tafasitamab聯(lián)合來那度胺與來那度胺單藥治療的療效，證實(shí)了tafasitamab與來那度胺的協(xié)同作用，在接受聯(lián)合用藥的80位患者中，有43%獲得了CR，有18%表現(xiàn)出部分緩解(partial response，PR)，緩解的中位持續(xù)時(shí)間為21.7個(gè)月，這與來那度胺單藥治療的患者相比有顯著提高(來那度胺單藥治療的患者CR只有13.2%)[16]。盡管tafasitamab+來那度胺聯(lián)合用藥療效較好，但另一項(xiàng)研究表明所有聯(lián)合用藥患者均出現(xiàn)治療相關(guān)性不良事件，其中最常見的是血液學(xué)不良事件，比如中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)不良事件主要為1或2級(jí)(包括腹瀉和皮疹)[17]。由此可見,tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者效果明顯，但是目前僅在少數(shù)患者中觀察了tafasitamab的療效和安全性，期待開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

2 雙特異性抗體療法

雙特異性抗體是一類能夠?qū)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在空間上拉近，利用T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性作用進(jìn)行治療的抗體療法，目前主要在DLBCL患者中進(jìn)行臨床研究的雙特異性抗體有CD20/CD3和CD19/CD3。

2.1 CD20/CD3雙特異性抗體

Epcoritamab是一款正在研究的IgG1雙特異性抗體，它的一端與B細(xì)胞表面的CD20抗原結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合。一項(xiàng)關(guān)于Epcoritamab在復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B cell non-Hodgkin lymphoma，B-NHL)患者中的安全性與初步療效的I期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在73位CD20+復(fù)發(fā)/難治B-NHL患者中有68位接受了epcoritamab的遞增全劑量(0.0128～60 mg)皮下注射，其中客觀緩解率(objective response rate，ORR)為 68%(CR為45%)；劑量為48 mg時(shí)，該研究的ORR為88%，其中38%為CR。在68位接受遞增全劑量治療患者中也納入了安全性分析，有47名患者(69%)出現(xiàn)了發(fā)熱，主要與細(xì)胞因子釋放綜合征[40例(59%)，均為1～2級(jí)]和注射部位反應(yīng)[32例(47%)，31例1級(jí)]有關(guān)，無3級(jí)以上細(xì)胞因子釋放綜合征事件發(fā)生，且患者中沒有因治療相關(guān)不良事件或治療相關(guān)死亡而中止治療[18]?；谝陨辖Y(jié)果可得出epcoritamb在治療B-NHL時(shí)具有較高的安全性和有效性，而且具有非常可觀的研究前景。

2.2 CD19/CD3雙特異性抗體

Blinatumomab是一種抗CD19/CD3的雙特異性抗體，早期在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)中顯示出療效，并于2014年被FDA批準(zhǔn)用于ALL。目前已有三項(xiàng)臨床研究評(píng)估了blinatumomab在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者中的療效，Goebeler等[19]研究發(fā)現(xiàn)，11名復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者在接受了blinatumomab治療后ORR為55%，CR為36%。Viardot等[20]在Ⅱ期研究中評(píng)估了blinatumomab在復(fù)發(fā)/難治DLBCL中的療效，發(fā)現(xiàn)21名可評(píng)估患者中，ORR為42%，CR為19%。Coyle等[21]也評(píng)估了blinatumomab 作為41 名復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的二線治療的療效，其中ORR為37%，CR率為22%。這些研究證實(shí)了blinatumomab在復(fù)發(fā)/難治DLBCL中具有較好的抗腫瘤活性。

總而言之，雙特異性抗體相比于傳統(tǒng)的單克隆抗體，在腫瘤治療方面顯示出較大的優(yōu)勢(shì)，且有更好的敏感性和特異性，但目前已獲批上市的雙特異性抗體藥物仍較少，大多數(shù)藥物處于臨床研究階段，且存在許多挑戰(zhàn)。隨著免疫化學(xué)治療研究的深入，雙特異性抗體在DLBCL治療領(lǐng)域仍有很大的發(fā)展空間，能為治療帶來更多希望。

3 抗體藥物偶聯(lián)物 (antibody-drug conjugate，ADC)療法

ADC是將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細(xì)胞毒藥物的高活性相結(jié)合，用以提高腫瘤藥物的靶向性并減少毒副作用，近年來備受醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域人員的關(guān)注。新上市的用于復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的ADC藥物有polatuzumab vedotin(POV)、Loncastuximab tesirine。

3.1 CD79b抗體偶聯(lián)藥物

POV是靶向CD79b蛋白的抗體偶聯(lián)藥物，通過破壞B細(xì)胞分裂而發(fā)揮作用，CD79b是一種B細(xì)胞特異性表面蛋白，在DLBCL患者中異常表達(dá)。POV與CD79b結(jié)合后被內(nèi)化，并且連接子被溶酶體蛋白酶裂解從而釋放出甲基澳瑞他汀E(monomerhyl auristatin E,MMAE)，MMAE與微管蛋白結(jié)合，破壞微管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而抑制細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該藥和BR方案 (苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗)聯(lián)合與單獨(dú)使用BR方案治療的復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者相比，POV與BR的組合已被證明可以改善復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的CR(40%vs17.5%)、PFS(中位數(shù)，9.5個(gè)月vs3.7個(gè)月)和OS(中位數(shù)，12.4個(gè)月vs4.7個(gè)月)，在中位隨訪9.5個(gè)月時(shí)，ORR和CR分別為39%和27%，中位PFS和OS分別為6.3個(gè)月和10.9個(gè)月[22]。基于這些結(jié)果，說明POV是用于治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的有效藥物。

3.2 CD19抗體偶聯(lián)藥物

Loncastuximab tesirine(ADCT-402)是一種人源化抗CD19 ADC，可提供吡咯并苯二氮卓二聚體細(xì)胞毒素SG3199 ，使細(xì)胞周期阻滯最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[23]。在一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的Ⅱ期試驗(yàn)(LOTIS-2) 中，它顯示出48.3%的ORR、24.1%的CR和4.9個(gè)月的中位PFS[24]。目前，多項(xiàng)研究正在評(píng)估loncastuximab tesirine與R-CHOP結(jié)合用于復(fù)發(fā)/難治或初治DLBCL患者，但其結(jié)果尚未披露，相關(guān)結(jié)果值得期待。

ADC具有高靶向性和高特異性的特點(diǎn)，在實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中整體表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，但隨之出現(xiàn)了一系列藥物不良事件及耐藥現(xiàn)象，使得越來越多的研究圍繞增強(qiáng)藥物的靶向能力、提高藥物穩(wěn)定性、降低其多重耐藥性等方面開展。同時(shí)，隨著免疫化學(xué)治療的不斷進(jìn)步，ADC有望被更多地應(yīng)用于復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的治療。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法

程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1，PD-1)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，它通過與其配體結(jié)合來調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[25]。腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)程序性死亡配體(programmed death-ligand，PD-L)1和PD-L2來下調(diào)T細(xì)胞的活化，從而間接促使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫反應(yīng)[26]。PD-L1在約20%的DLBCL患者中表達(dá)異常[27]。特別是9p24.1的結(jié)構(gòu)改變與DLBCL患者中的PD-L1表達(dá)密切相關(guān)[28]。研究發(fā)現(xiàn)DLBCL患者中PD-1陽性表達(dá)率為39.5%～68.6%[27]。PD-1/PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能的下調(diào)和DLBCL患者生存時(shí)間的改善密切相關(guān)，因此，PD-1/PD-L1的免疫阻斷可以修復(fù)受損的T細(xì)胞功能并增強(qiáng)抗腫瘤活性。最近，使用PD-1和PD-L1單克隆抗體的免疫療法被認(rèn)為可作為復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的治療選擇之一。另外，淋巴細(xì)胞激活基因-3(lymphocyte-activation gene，LAG-3)是一種在T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)的I型跨膜蛋白，主要通過與MHCⅡ結(jié)合以對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用[29]，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)PD-1抗體耐藥的腫瘤浸潤T細(xì)胞表達(dá)LAG-3顯著高于不耐藥的腫瘤浸潤T細(xì)胞[30]。臨床上，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)PD-1、PD-L1單克隆抗體以及LAG-3/PD-1雙特異性抗體等在幾種實(shí)體腫瘤和惡性血液病中具有較好的療效[31-32]。

4.1 PD-1單克隆抗體

Nivolumab是一種完全人源化的IgG-4阻斷單克隆抗體[33]，其作用機(jī)制為特異性附著于T細(xì)胞的PD-1受體上，防止T細(xì)胞失活，從而阻斷癌細(xì)胞的免疫逃逸，提高免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞的能力[34]。Lesokhin等[35]對(duì)nivolumab的Ib期臨床研究中，81例復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，包括54例NHL患者(11例DLBCL患者)和27例多發(fā)性骨髓瘤患者，采用兩種不同劑量(nivolumab每兩周1 mg/kg和3 mg/kg)進(jìn)行治療，雖然其他B-NHL的ORR為28%，但復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的ORR較高(36%，11例患者中有4例)。盡管nivolumab治療中，有96%的患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件，但是僅有22%的患者發(fā)生高于3級(jí)的不良事件，并且由于不良事件而停止治療的僅有12%的患者。與其他B-NHL相比，nivolumab在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者中具有良好的耐受性和有效性。

4.2 PD-L1單克隆抗體

Durvalumab是一種針對(duì)PD-L1的選擇性高親和力人IgG1單克隆抗體，它與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1受體結(jié)合，從而抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，導(dǎo)致T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能的恢復(fù)[33]。FDA于2016年2月首次批準(zhǔn)針對(duì)PD-L1陽性尿路上皮膀胱癌患者的抗PD-L1單克隆抗體的突破性治療指定[36]。對(duì)于DLBCL患者的免疫治療領(lǐng)域，最近在DLBCL患者中的各種Ⅰ/Ⅱ期研究正在探討durvalumab單一療法和durvalumab療法與其他藥物聯(lián)合的功效[33,37-38]，相關(guān)研究結(jié)果值得期待。

4.3 LAG-3/PD-1雙特異性抗體

MGD013是目前開發(fā)的首個(gè)可同時(shí)結(jié)合PD-1和LAG-3的雙特異性抗體，可用于協(xié)同阻斷PD-1和LAG-3兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)從而激活T細(xì)胞以增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的I期臨床研究中，17例接受了MGD013治療的患者中1例為CR，3例為PR，治療相關(guān)不良事件發(fā)生在11/17(64.7%)的患者中，其中發(fā)生1例≥3級(jí)不良事件(肺炎)，未觀察到患者出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，以上結(jié)果提供了MGD013在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者中初步顯示出可接受的安全性和抗腫瘤活性的早期證據(jù)[32]。

隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究的深入，免疫療法在治療包括DLBCL患者在內(nèi)的NHL患者有更好的發(fā)展前景。多項(xiàng)使用抗PD-1單克隆抗體的Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者中顯示出有希望的結(jié)果和可接受的不良反應(yīng)，新藥MGD013在復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者中也初步顯示出可接受的安全性和抗腫瘤活性的早期證據(jù)。另外，多項(xiàng)使用抗PD-L1單克隆抗體的臨床實(shí)驗(yàn)正在研究殺死耐藥性惡性淋巴瘤細(xì)胞，可能將為DLBCL患者提供更好的與PD-1/PD-L1途徑相關(guān)靶點(diǎn)。

5 嵌合抗原受體T細(xì)胞療法

嵌合抗原受體T(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)細(xì)胞療法是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，其作用原理是通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上“定位導(dǎo)航裝置”CAR(腫瘤嵌合抗原受體)，將T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞，利用CAR專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。

CAR由與細(xì)胞表面抗原結(jié)合的細(xì)胞外抗原識(shí)別域和提供激活信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)域組成。T細(xì)胞受體激活需要兩個(gè)信號(hào)：第一個(gè)信號(hào)通過T細(xì)胞受體傳遞，第二個(gè)信號(hào)由允許T細(xì)胞增殖的共刺激分子提供[39]。CD19、CD20和CD22抗原普遍表達(dá)于惡性B細(xì)胞上，因此可作為細(xì)胞療法的主要治療靶點(diǎn)。2017年，第一個(gè)獲批用于在二線系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的B細(xì)胞淋巴瘤患者的CAR-T療法是axicabtagene ciloleucel(axi-cel)；緊隨其后的是tisagenlecleucel(tisa-cel)在2018年獲批；lisocabtagene maraleucel(liso-cel)于2021年獲得批準(zhǔn)[40]。中國研發(fā)的CAR-T療法有阿基侖賽以及瑞基奧侖賽注射液。

5.1 Axi-cel CAR-T療法

ZUMA-1多中心Ⅱ期單臂試驗(yàn)評(píng)估了axi-cel在101位入組患者(DLBCL、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)化濾泡性淋巴瘤以及對(duì)先前治療無效或在ASCT后復(fù)發(fā)的患者)中的作用，ORR為83%，CR為58%。此外，在第1個(gè)月達(dá)到PR的33名患者中，有11名最終轉(zhuǎn)化為CR，大部分轉(zhuǎn)化發(fā)生在第6.4個(gè)月；研究還發(fā)現(xiàn)患者年齡、疾病分期、是否ASCT、CD4∶CD8比值、使用靶向藥或DLBCL細(xì)胞來源與療效結(jié)果之間沒有相關(guān)性[41]。然而，高基線的腫瘤負(fù)荷、高基線的促炎標(biāo)志物，以及CAR-T細(xì)胞在過繼移植后擴(kuò)增的降低與減少和更低的緩解率有關(guān)[42]。

5.2 Tisa-cel CAR-T療法

JULIET試驗(yàn)評(píng)估了tisa-cel在115名入組患者(不適合ASCT或ASCT后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者)中的ORR為52%，CR為40%，超過一半(15/28)最初達(dá)到PR的患者最終轉(zhuǎn)化為CR，在32.6個(gè)月的隨訪中，中位OS為11.1個(gè)月，研究者發(fā)現(xiàn)基線腫瘤體積、年齡、性別、基線特征、雙重/三重打擊細(xì)胞遺傳學(xué)或CD4∶CD8比值等因素與療效無明顯相關(guān)性[43]。

5.3 Liso-cel CAR-T療法

TRANSCEND研究評(píng)估了liso-cel在294名入組患者(復(fù)發(fā)/難治DLBCL、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化DLBCL和轉(zhuǎn)化濾泡性淋巴瘤3B級(jí))中的作用，中位隨訪18.8個(gè)月時(shí)，ORR為73%，CR為53%，在38%的高疾病負(fù)擔(dān)患者(該研究中定義為腫瘤直徑≥50 cm2或LDH>500U/L)中，與不符合高疾病負(fù)擔(dān)定義的患者相比，ORR和CR有降低的趨勢(shì)，在1年的隨訪中，中位OS和PFS分別為21.1個(gè)月和6.8個(gè)月[44]。一項(xiàng)回顧性研究表明，接受常規(guī)治療的復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的CR率為7%，中位OS為6個(gè)月，1年OS率為28%[45]。

CAR-T的三個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)招募的患者大多數(shù)是復(fù)發(fā)或難治性患者(ZUMA-1為76%[41]，JULIET為55%[43]，TRANSCEND為67%[44])，ORR范圍為52%～74%，1年OS為48%～59%，這表明CAR-T細(xì)胞療法改變了復(fù)發(fā)/難治DLBCL的病情進(jìn)展?？傊?，CAR-T細(xì)胞療法是一種新的治療策略，適用于復(fù)發(fā)/難治DLBCL和侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者。關(guān)鍵的JULIET、ZUMA-1和TRANSCEND試驗(yàn)證明了CAR-T細(xì)胞療法的有效性和可接受的安全性。目前一些臨床試驗(yàn)正在通過聯(lián)合方案提高CAR-T細(xì)胞療效，從而將其擴(kuò)展到其他患者群體和其他亞型的B細(xì)胞惡性腫瘤，并有望將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用到疾病的早期治療[46]。

6 其他免疫靶向治療新藥療法

6.1 CD47拮抗劑

Magrolimab是一種抗CD47的單克隆抗體，其目的是干擾巨噬細(xì)胞上SIRPα受體對(duì)CD47的識(shí)別，從而阻斷癌細(xì)胞的自我保護(hù)信號(hào)，使其被巨噬細(xì)胞吞噬。在一項(xiàng)關(guān)于22名淋巴瘤患者(15名DLBCL，7名濾泡性淋巴瘤)的Ib期研究[47]中，在magrolima與利妥昔單抗協(xié)同作用下，15名DLBCL患者中位隨訪6.2 個(gè)月后，其ORR和CR分別為40%和33%，7名濾泡性淋巴瘤患者中位隨訪8.1個(gè)月后，其ORR和CR分別為71%和43% ，該研究結(jié)果表明magrolimab聯(lián)合利妥昔單抗在侵襲性和惰性淋巴瘤患者中均顯示出較好的抗腫瘤活性。相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)一步開展，結(jié)果值得期待。

6.2 白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor associated kinase，IRAK)4抑制劑

IRAKs是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體復(fù)合物，細(xì)胞上的模式識(shí)別受體(toll-like receptor，TLR)和IL-1受體(IL-1R)家族信號(hào)通過適配蛋白MYD88，促進(jìn)IRAK4的組裝和激活，啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB介導(dǎo)的細(xì)胞因子的表達(dá)；TLR/IL-1R通路中蛋白質(zhì)的突變可能增加NF-κB活性，并促進(jìn)癌癥的發(fā)生[48]。Emavusertib(CA-4948)是一類IRAK4激酶抑制劑，目前一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究正在評(píng)估其在復(fù)發(fā)/難治惡性血液腫瘤中的療效，包括NHL、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)和急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)，該研究報(bào)告了截至2021年9月20日入組的復(fù)發(fā)/難治AML/MDS患者。有U2AF1或SF3B1spliceosome突變的AML患者在接受該藥劑治療后，有40%(n=2/5)的患者出現(xiàn)了CR或PR。具有相同突變的MDS患者達(dá)到了57%(n=4/7)的ORR[49]，該研究初步展示出該藥的良好結(jié)果。期待其在DLBCL治療中的應(yīng)用。

7 總結(jié)及展望

免疫治療是當(dāng)前復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者的一種重要治療方案，CD20單克隆抗體療法、雙特異性抗體療法、ADC療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法、CAR-T療法和其他免疫靶向治療新藥療法之類的免疫療法都展現(xiàn)出良好的療效與安全性，免疫靶向藥物已經(jīng)為復(fù)發(fā)/難治DLBCL的治療帶來了更廣闊的前景。盡管在這一領(lǐng)域已取得了突破性進(jìn)展，但免疫療法仍然存在許多挑戰(zhàn)，包括耐藥性和不良事件的出現(xiàn)。多項(xiàng)利用新治療策略來克服這些挑戰(zhàn)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有望為復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者帶來更好的治療方案。

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