靶向聯(lián)合免疫治療在不可切除肝細(xì)胞癌的臨床研究進(jìn)展*

李藍(lán)星，張音潔，金永東

610054 成都,電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(李藍(lán)星); 610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科(張音潔、金永東)

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，尤其是在亞洲發(fā)展中國家。中國是全球乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重的國家，也是全球肝癌發(fā)生率及死亡率最高的國家。近日，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布了全球癌癥最新數(shù)據(jù)，2020年全球肝癌新發(fā)人數(shù)為905 677，位于全球惡性腫瘤新發(fā)人數(shù)第6位；死亡人數(shù)為830 180，位于全球惡性腫瘤死亡人數(shù)第3位。我國肝癌新發(fā)病例人數(shù)為410 038，位于我國惡性腫瘤新發(fā)人數(shù)第5位；死亡人數(shù)為391 152，位于我國惡性腫瘤死亡人數(shù)第2位[1]。在我國，肝癌的篩查、早診早治、臨床診治規(guī)范化及全程管理尤為重要。肝癌包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)以及HCC-ICC混合型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、分子特征、臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面均有較大差異[2]。其中HCC是最常見的肝癌類型，約占總體的90%[3]。在我國，肝癌患者確診病例中，約70%為中晚期患者，且超過一半患者無法接受根治性手術(shù)治療[4]。因此，對于不可切除的肝細(xì)胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC)患者，系統(tǒng)性的藥物規(guī)范化治療是延長患者生存時(shí)間及改善患者生活質(zhì)量最為重要的方法之一。

隨著索拉菲尼和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等新藥相繼應(yīng)用于臨床實(shí)踐，uHCC的治療格局已經(jīng)發(fā)生了巨大改變。IMbrave150研究是全球首個(gè)證實(shí)程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)單克隆抗體貝伐珠單抗顯著優(yōu)效于索拉非尼，開啟靶向聯(lián)合免疫治療模式在uHCC的探索之路。本文針對靶向聯(lián)合免疫治療在不可切除肝細(xì)胞癌臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜合闡述。

1 靶向治療在uHCC一線治療盤點(diǎn)

1.1 SHARP研究 & Oriental研究

2008年SHARP研究探討索拉非尼對比安慰劑用于既往未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC患者。研究結(jié)果提示，索拉非尼和安慰劑組患者中位總生存期(median overall survival，mOS)分別為10.7個(gè)月和7.9個(gè)月(HR=0.69;95%CI:0.55～0.87;P<0.001)，中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival，mPFS)為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月(P<0.001)；客觀有效率(overall response rate，ORR)分別為2%和1%[5]。2009年Oriental研究探討了索拉非尼治療亞太地區(qū)晚期HCC患者的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)索拉非尼組和安慰劑組的mOS分別為6.5個(gè)月和4.2個(gè)月(HR=0.68;95%CI:0.50～0.93;P=0.014)[6]。

1.2 REFLECT研究

2018年REFLECT研究對比侖伐替尼與索拉非尼在uHCC患者一線治療療效，基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估，侖伐替尼和索拉非尼組mOS分別為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月(HR=0.92;95%CI:0.79～1.06)，mPFS分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月(HR=0.66;95%CI:0.57～0.77)，ORR分別為24.1%和9.2%(OR=3.13;95%CI:2.15～4.56)[7]。

1.3 ZGDH3研究

多納非尼是我國自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。ZGDH3研究對比多納非尼與索拉非尼一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC的療效，發(fā)現(xiàn)多納非尼和索拉非尼組mOS分別為12.1個(gè)月和10.3個(gè)月(HR=0.831;95%CI:0.699～0.988;P=0.0245),mPFS分別為3.7個(gè)月和3.6個(gè)月(HR=0.909;95%CI:0.763～1.082;P=0.0570)，ORR分別為4.6%和2.7%，疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為30.8%和28.7%[8]。

2 靶向聯(lián)合免疫治療用于uHCC的歷程

2018年是肝癌治療領(lǐng)域的一道分水嶺，從索拉非尼一枝獨(dú)秀邁入新藥百花齊放的局面。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫逃逸密切相關(guān)，通過激活不同的免疫抑制途徑來逃避免疫監(jiān)視，最具代表的檢查點(diǎn)負(fù)性調(diào)節(jié)信號通路就是程序性死亡受體(programmed cell death-1，PD-1)及其配體PD-L1通路[9]。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷檢查點(diǎn)蛋白及其配體之間的相互作用來阻止T細(xì)胞失活，而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。HCC是一種慢性炎癥誘導(dǎo)的腫瘤，可以表達(dá)多種抗原介導(dǎo)免疫反應(yīng)。在過去的十年中，基于調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)平衡的免疫治療方法得到了越來越多的探索，并在HCC中顯示出有效的結(jié)果[11]。抗血管生成藥物是uHCC治療基石，通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，上調(diào)T細(xì)胞的遷移和功能，逆轉(zhuǎn)組織缺氧引起的免疫抑制細(xì)胞的表達(dá)等調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境[12]，和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療HCC時(shí)可使血管正常化和免疫重建之間建立正反饋回路，且在小鼠實(shí)驗(yàn)中能夠看到腫瘤退縮程度更大、有效率更高的現(xiàn)象[13]。2019年3期隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)研究IMbrave150重磅來襲，全球首先采用靶向聯(lián)合免疫治療模式，推動uHCC治療進(jìn)入新時(shí)代。

2.1 IMbrave150研究

IMbrave150研究探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼一線治療uHCC患者。初步結(jié)果提示，mPFS分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月(HR=0.59;95%CI:0.47～0.76;P<0.001)；12個(gè)月生存率分別為67.2%(95%CI:61.3～73.1)和54.6%(95%CI:45.2～64.0);3級和4級治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs)發(fā)生率分別為56.5%和55.1%[14]。2021年美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)胃腸道腫瘤研討會(ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI)上公布研究終點(diǎn)，mOS分別為19.2個(gè)月和13.4個(gè)月(HR=0.66;95%CI:0.52～0.85;P=0.0009；ORR分別為29.8%和11.3%(RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))，35.4%和13.9%(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))；在亞組分析中，中國人群mOS分別為24.0個(gè)月和11.4個(gè)月(HR=0.53;95%CI:0.35～0.80)[15]。

IMbrave150研究是全球首個(gè)證實(shí)PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑(阿替利珠單抗)聯(lián)合抗VEGF單克隆抗體(貝伐珠單抗)優(yōu)效于索拉非尼。令人欣喜的是，在中國人群亞組分析中，中位生存期延長至24個(gè)月，推動uHCC治療向前邁進(jìn)了一大步。

2.2 ORIENT-32

ORIENT-32研究探索貝伐珠單抗類似物聯(lián)合信迪利單抗對比索拉非尼一線治療uHCC療效及安全性。研究結(jié)果提示,mPFS分別為4.6個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.56,95%CI:0.46～0.70;P<0.0001)；試驗(yàn)組總生存期明顯長于對照組，中位生存期未達(dá)到，對照組mOS為10.4個(gè)月(HR=0.56,95%CI:0.46～0.70;P<0.0001)。在安全性方面，試驗(yàn)組和對照組分別有32%和19%患者出現(xiàn)嚴(yán)重TRAEs；最常見的3/4級TRAEs為高血壓(14%和6%)、手足綜合征(無和12%)；與治療相關(guān)的死亡(2%和1%)[16]。

ORIENT-32研究是全球首個(gè)證實(shí)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑(信迪利單抗)聯(lián)合VEGF單克隆抗體(貝伐珠單抗類似物)優(yōu)于索拉非尼的研究。相較于IMbrave150研究，ORIENT-32研究入組的人群中94.5%是HBV相關(guān)HCC，65%以上患者曾接受過肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，更符合中國人群特征，也進(jìn)一步證明靶向聯(lián)合免疫治療模式可行性和優(yōu)效性。國家藥品監(jiān)督管理局(Nation Medical Products Administration，NMPA)已正式批準(zhǔn)“雙達(dá)組合”用于既往未接受過系統(tǒng)治療uHCC患者的一線治療。

2.3 RESCUE研究

RESCUE研究是國內(nèi)多中心2期臨床研究，探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往未接受系統(tǒng)性治療或一線靶向治療進(jìn)展/不耐受的uHCC患者。研究結(jié)果提示一線治療隊(duì)列ORR為34.3%(95%CI:23.3～46.6)，mPFS為5.7個(gè)月(95%CI:5.4～7.4)，12個(gè)月生存率為74.7%(95%CI:62.5～83.5)；二線治療隊(duì)列ORR為22.5%(95%CI:23.3～46.6)，mPFS為5.5個(gè)月(95%CI:3.7～5.6)，12個(gè)月生存率為68.2%(95%CI:59.0～75.7)。安全性方面，77.4%患者出現(xiàn)3級及以上TRAEs，最常見的不良話反應(yīng)為高血壓(34.2%)[17]。值得注意的是，在另一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗治療一線治療進(jìn)展或不耐受的晚期HCC臨床研究中，反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)是最常見不良反應(yīng)，217例患者中有145例(66.8%)出現(xiàn)了RCCEP[18]；而RESCUE研究中RCCEP的發(fā)生率顯著降低(29.5%和66.8%)，研究者認(rèn)為VEGFA/VEGFR-2信號通路可能參與了RCCEP的發(fā)病機(jī)制，卡瑞利珠單抗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)的重新+激活打破了血管生成促進(jìn)與抑制反應(yīng)之間的平衡，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖[17]。2021年ASCO大會上RESCUE研究公布了總生存期(overall survival,OS)結(jié)果，一線隊(duì)列的mOS為20.1個(gè)月(95%CI:14.9～NR)，2年OS率為43.3%(95%CI:31.3～54.7)；二線隊(duì)列的mOS為21.8個(gè)月(95%CI:17.3～26.8)，2年OS率為44.6%(95%CI:35.5～53.3)[19]。

RESCUE研究提示小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼聯(lián)合PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡瑞利珠單抗同樣能夠達(dá)到不俗的療效和可控的安全性。近日，恒瑞醫(yī)藥公布全球3期SHR-1210-Ⅲ-310研究(NCT0-3764293)“雙艾組合”對比索拉非尼在uHCC一線治療達(dá)到主要研究終點(diǎn)，目前NMPA已受理“雙艾組合”晚期HCC一線適應(yīng)證上市許可申請，具體數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2022年9月歐洲腫瘤學(xué)會(European Society for Medical Oncology，ESMO)上公布，期待為uHCC一線治療再添“中國證據(jù)”。

2.4 COSMIC-312研究

2021年ESMO會議上公布了COSMIC-312研究中期分析結(jié)果，這是一項(xiàng)探索卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對比索拉非尼/卡博替尼一線治療uHCC的全球多中心3期研究。試驗(yàn)共納入837名患者，按2∶1∶1隨機(jī)分配接受卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗組(C+A組)、索拉非尼單藥組(S組)及卡博替尼單藥組(C組)。研究結(jié)果顯示，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，C+A組、S組、C組的ORR分別為11%、3.7%、6.4%，DCR分別為78%、65%、84%；C+A組與S組mPFS分別為6.8個(gè)月和4.2個(gè)月(HR=0.63;99%CI:0.44～0.91;P=0.0012)；mOS無顯著差異，分別為15.4和15.5個(gè)月(HR=0.90;96%CI:0.69～1.18;P=0.438)。HBV亞組中，mPFS分別為6.7個(gè)月和2.7個(gè)月(HR=0.46;95%CI:0.29～0.73)；mOS分別為18.2和14.9個(gè)月(HR=0.53;95%CI:0.33～0.87)。在安全性方面，C+A組、S組、C組出現(xiàn)3/4級TRAEs分別為51%、30%、52%，其中最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高。與治療相關(guān)的死亡率分別為1.9%、0.5%和0.5%[20]。

基于3期CELESTIAL研究，在既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者中，卡博替尼相比安慰劑，顯著改善OS(10.2個(gè)月和8.0個(gè)月)和無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)(5.2個(gè)月和1.9個(gè)月)[21]。2019年1月美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)卡博替尼用于先前接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者。2022年3月Exelixis生物公司宣布COSMIC-312研究最終結(jié)果以失敗告終。

2.5 KEYNOTE-524研究&LEAP-002研究

2019年ASCO上公布了1b期試驗(yàn)KEYNOTE-524的結(jié)果，探索侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療uHCC患者的療效及安全性。在通過劑量限制毒性階段后，納入100名既往沒有接受過全身治療晚期HCC患者，中位隨訪10.6個(gè)月，ORR為46.0%(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))、36.0%(RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))；中位緩解持續(xù)時(shí)間(median duration of response，mDoR)為8.6個(gè)月(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))、12.6個(gè)月(RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))；mPFS為9.3個(gè)月(mRECIST標(biāo)準(zhǔn))、8.6個(gè)月(RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))；mOS為22.0個(gè)月。67%患者出現(xiàn)≥3級TRAE，3%患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡[22]。

基于KEYNOTE-524研究令人驚艷的試驗(yàn)結(jié)果，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗搭配的“可樂組合”已經(jīng)被《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南2020》推薦為晚期HCC一線治療策略選擇(2B類證據(jù))。全球多中心3期LEAP-002研究進(jìn)一步探索“可樂組合”對比侖伐替尼聯(lián)合安慰劑一線治療uHCC患者。然而，2022年8月3日默克公司發(fā)文宣布LEAP-002研究失敗，具體數(shù)據(jù)尚未公布?！翱蓸方M合”在uHCC被寄予厚望卻黯然退場，筆者認(rèn)為LEAP-002研究的失利與HBV感染導(dǎo)致的HCC入組的患者比例低可能相關(guān)，基于不同病因?qū)е翲CC患者分層治療和方案選擇值得進(jìn)一步研究設(shè)計(jì)。

2.6 其他

2021年ESMO摘要938P展示KN046聯(lián)合侖伐替尼治療uHCC的2期研究，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，21例可評估患者的ORR為57%(95%CI:34.0%～78.2%)，DCR為95%(95%CI:76.2%～99.9%)。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，ORR和DCR分別提高到76.2%(95%CI:52.8%～91.8%)和95%(95%CI:76.2%～99.9%)。在安全性方面，64%(16/25)患者發(fā)生TRAEs，20%(5/25)患者發(fā)生≥3級TRAEs。8%患者發(fā)生了與KN046相關(guān)的≥3級TRAE，包含1例肺炎、1例血小板降低[23]。KN046聯(lián)合侖伐替尼顯示出較高的緩解率及有效的安全性，雙免疫聯(lián)合靶向治療在一線uHCC治療顯示出極具潛力的抗腫瘤活性。

2021年ASCO-GI上摘要306展示派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼(8 mg)一線治療uHCC的1b/2研究。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，29名可評估患者的ORR為31.0%(9/29)，DCR為82.8%(24/29)；mPFS為8.8個(gè)月，mOS尚未達(dá)到。安全性方面，最常見的TRAEs是AST和ALT升高(38.7%和35.5%)、血膽紅素增加(22.6%)、虛弱(22.6%)、血小板計(jì)數(shù)減少(19.4%)和皮疹(16.1%)。16.1%(5/31)患者發(fā)生≥3級TRAEs[24]。派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼在uHCC中顯示出良好的抗腫瘤療效和可接受的安全性。基于此研究的結(jié)果，目前派安普利單抗聯(lián)合較高劑量安羅替尼(10 mg)對比索拉非尼一線治療uHCC的3期隨機(jī)研究正在進(jìn)行中(NCT-04344158)。

2022年ASCO-GI上展示了多項(xiàng)靶向聯(lián)合免疫治療在晚期或轉(zhuǎn)移性uHCC的單臂研究結(jié)果。RENOBATE研究探索瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗一線治療uHCC的療效及安全性，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，21名可評估患者ORR為35.7%；mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的ORR為35.7%；mPFS為5.5個(gè)月，未達(dá)到mOS。安全性方面，最常見的TRAEs是手足綜合征(33.3%)，皮疹(28.5%)和脫發(fā)(23.8%)[25]。另一項(xiàng)GOING研究探索瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在uHCC一線治療進(jìn)展后的用藥順序及安全性分析，研究設(shè)計(jì)分為隊(duì)列A(索拉非尼一線治療進(jìn)展組)和隊(duì)列B(阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療進(jìn)展組)，隊(duì)列A患者前2個(gè)周期接受瑞戈非尼單藥(160 mg/天，用3周/休1周)，第3周期開始增加納武利尤單抗(240 mg，兩周一次)。本次大會上公布的是隊(duì)列A的中期分析的安全性，可評估的30名患者中，10名(33.3%)出現(xiàn)3級TRAEs(沒有出現(xiàn)4/5級的TRAEs)。常見的TRAEs包括手足綜合征(56.6%)、虛弱(43.3%)、腹瀉(36.7%)等；療效方面數(shù)據(jù)尚未公布[26]。瑞戈非尼和納武利尤單抗都是uHCC二線治療的指南推薦，RENOBATE研究和GOING研究都聚焦于此。有趣的是，RENOBATE研究探索瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在uHCC一線治療的可行性，而GOING研究探索一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在二線治療聯(lián)合的用藥順序管理及安全性。上述的研究結(jié)果提示，一線瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗具有潛在的高效抗腫瘤活性，二線瑞戈非尼序貫納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼順序組合具有可管理的安全性，為后線治療提供多樣性選擇以及用藥管理安全性的先例，期待后續(xù)更大樣本的研究提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。摘要435探索特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期HCC的2期單臂研究，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，52名可評估患者的ORR為32.7%(17/52)，DCR為78.8%(41/52)；mRECIST標(biāo)準(zhǔn)下的ORR為46.2%(95%CI:32.2～60.5%)，DCR為94.2%(95%CI:84.1～98.8%)；mPFS為9.9個(gè)月(95%CI:5.5～11.0)，mOS尚未達(dá)到。安全性方面，25.9%患者出現(xiàn)≥3級TRAEs，11.1%患者出現(xiàn)≥3級irAEs，沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡事件[27]。特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期HCC一線治療顯示出有希望的抗腫瘤活性且安全性可控。目前特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼(NCT04723004)及特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼對比侖伐替尼(NCT04523493)一線治療晚期HCC的隨機(jī)3期研究均在進(jìn)行中，期待進(jìn)一步研究結(jié)果。摘要436是探索度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療uHCC的2期單臂研究，共納入47名患者，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，10名可評估患者ORR為21.3%(95%CI:10.7～35.7)，mDoR及mOS尚未達(dá)到。安全性方面，70.2%(33/47)患者出現(xiàn)TRAEs，10.6%(5/47)患者發(fā)生嚴(yán)重TRAEs，包括胃潰瘍穿孔、腹水、肝腫瘤破裂、肌酐升高和肺炎[28]?；诖搜芯拷Y(jié)果提示度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗?jié)撛诘闹委焹r(jià)值，目前3期EMERALD-2研究(NCT-03847428)探索度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗治療高危復(fù)發(fā)的治愈性HCC患者的療效及安全性正在進(jìn)行中。

除上述臨床研究外，索拉非尼聯(lián)合納武利尤單抗(NCT03439891)、替雷利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼(NCT04401800)一線治療uHCC患者的多中心2期研究等均在招募中。靶向聯(lián)合免疫治療在uHCC治療必將迎來百家爭鳴的新時(shí)代。

3 靶向及免疫治療聯(lián)合局部治療在uHCC臨床探索

uHCC除了全身系統(tǒng)治療外，局部治療也尤為重要，臨床上常用的局部治療包括TACE、肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)、立體定向放射治療、選擇性體內(nèi)放射治療、局部消融技術(shù)等。局部治療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的缺血、壞死，從而刺激腫瘤相關(guān)抗原和新抗原釋放并被抗原呈遞細(xì)胞攝取，從而改善腫瘤微環(huán)境，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同作用，可以增強(qiáng)抗腫瘤療效[29]。

LTHAIC研究是國內(nèi)2期前瞻性單臂臨床研究，旨在探索侖伐替尼和特瑞普利單抗聯(lián)合HAIC，一線治療晚期HCC療效。試驗(yàn)共納入36名患者，86.1%的患者有門靜脈侵犯，27.8%有肝外轉(zhuǎn)移。中位隨訪11.2個(gè)月，主要研究終點(diǎn)6個(gè)月PFS率為80.6%；mPFS為10.5個(gè)月(95%CI:6.21～14.79)，mOS未達(dá)到。RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估ORR為63.9%(95%CI:40.9～73.0)，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估ORR為66.7%(95%CI:43.3～75.1)，其中5名患者(13.9%)達(dá)到影像學(xué)完全緩解(complete response，CR)。8名患者(22.2%)轉(zhuǎn)化為可切除的疾病狀態(tài)，其中1名達(dá)到病理CR。最常見的TRAEs為血小板減少癥(13.9%)、AST升高(13.9%)和高血壓(11.1%)，總體毒副反應(yīng)可控，且未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡[30]。LTHAIC研究人群中，中位年齡為49歲，中位腫瘤大小為11.2cm，年輕且腫瘤負(fù)荷大是入組人群的主要特點(diǎn)，有效率較單一的系統(tǒng)治療明顯提高，再次顯示多維度綜合治療模式的優(yōu)效性，靶向免疫系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療三聯(lián)模式以其優(yōu)異的療效且可控的毒副反應(yīng)為晚期uHCC患者提供又一可行的治療方案，尤其是對腫瘤負(fù)荷較大，年輕且一般狀態(tài)較好的患者，提高了降期轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的可能性。盡管不同治療模式轉(zhuǎn)化率大相徑庭[31-32]，多項(xiàng)研究結(jié)果表明uHCC轉(zhuǎn)化成功后，與初診可接受手術(shù)根治性切除的患者預(yù)后無明顯差異[33]。值得注意的是，石明教授團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)3期RCT證實(shí),相較于經(jīng)TACE而言，HAIC在uHCC患者中顯著提高mOS(23.1個(gè)月和16.1個(gè)月;P<0.001)，ORR(46%和18%;P<0.001)以及轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除率(23.8和11.5%;P=0.004)[34]。

LTHAIC研究是uHCC從系統(tǒng)治療向局部聯(lián)合系統(tǒng)治療模式轉(zhuǎn)變的試金石并展示出極具潛力的價(jià)值，但仍需更大樣本量3期RCT進(jìn)一步證實(shí)三聯(lián)治療模式的療效及安全性。石明教授團(tuán)隊(duì)正在開展3期RCT(NCT05198609)，探索HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼對比卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療uHCC療效及安全性；另一項(xiàng)作為壁報(bào)展示在2022年ASCO-GI上的TALENTACE研究(NCT-047126430)正在進(jìn)行中，探索TACE聯(lián)合“T+A”對比單純TACE在不可治愈性HCC患者療效評價(jià)[35]。局部聯(lián)合靶向及免疫治療模式是未來uHCC探索的重要方向，期待更多臨床研究為三聯(lián)治療模式提供更高級別的循證學(xué)證據(jù)。

4 靶向聯(lián)合免疫治療在uHCC面臨的挑戰(zhàn)

4.1 靶向聯(lián)合免疫治療療效預(yù)測的潛在生物標(biāo)記物

靶向聯(lián)合免疫治療已經(jīng)被廣泛認(rèn)可作為uHCC治療的一線新選擇，目前全球3期臨床研究結(jié)果顯示，有效率在11%～30%之間，但并非所有接受聯(lián)合治療的患者都能達(dá)到預(yù)期療效。生物標(biāo)記物是預(yù)測和評估療效的良好指標(biāo)。

4.1.1 PD-L1，腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden,TMB)和錯配修復(fù)(mismatch repair,MMR)/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI) 近年來，PD-L1表達(dá)作為預(yù)測療效指標(biāo)在多個(gè)腫瘤中得到廣泛應(yīng)用[36]。然而，在接受免疫治療的HCC患者中，PD-L1的預(yù)測價(jià)值仍然有待商榷。一方面，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示PD-L1狀態(tài)與治療有效性之間的結(jié)果不一致。CheckMate-040研究中對PD-L1表達(dá)進(jìn)行了回顧性評估，采用了1%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)作為PD-L1的截?cái)嘀?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-L1狀態(tài)與納武利尤單抗治療沒有關(guān)聯(lián)性[37]。KEYNOTE-224研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性患者接受免疫治療的有效率更高[38]。另一方面，用于評估免疫治療有效性和PD-L1狀態(tài)關(guān)聯(lián)性差，即使PD-L1表達(dá)呈陰性，部分患者仍然從免疫治療中獲益[39]。此外，PD-L1檢測存在時(shí)間和空間的異質(zhì)性[40]。因此，目前PD-L1表達(dá)在HCC患者中的預(yù)測價(jià)值還需要進(jìn)一步研究。TMB定義為特定基因組區(qū)域內(nèi)每兆堿基對(Mb)體細(xì)胞非同義突變的個(gè)數(shù)，可以間接反映腫瘤產(chǎn)生新抗原的能力和程度，已被證實(shí)可預(yù)測多種腫瘤的免疫治療療效[41]。盡管TMB被認(rèn)為是一種潛在可預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的標(biāo)記物，但是在肝癌中的臨床價(jià)值仍有爭議，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的數(shù)據(jù)來自樣本量較少和顯著選擇偏差的研究[42]。TMB-H被認(rèn)為≥10個(gè)突變/兆堿基DNA(mut/Mb)，由基因測序試劑FoundationOne CDx(F1CDx)確定并獲得FDA批準(zhǔn)，與PD-L1面臨同樣的問題，TMB檢測結(jié)果很大程度受檢測方法和試劑盒的影響。近期一項(xiàng)研究結(jié)果提示，不支持將TMB-H作為免疫治療所有實(shí)體瘤的生物標(biāo)志物，包括FDA批準(zhǔn)的10個(gè)突變/Mb的閾值[43]。TMB是一種正在不斷研究發(fā)展中的生物標(biāo)志物，對于如何衡量TMB，目前尚沒有達(dá)成共識。TMB與其他腫瘤免疫治療相關(guān)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，或能提高免疫治療療效預(yù)測的準(zhǔn)確性和精確性，但具體的聯(lián)合策略還需要進(jìn)一步探索[44]。相對于單一TMB-H或PD-L1陽性，TMB-H且PD-L1表達(dá)陽性的患者可能接受免疫治療的療效更優(yōu)[45]。DNA MMR系統(tǒng)廣泛存在于從原核生物到真核生物的生物體中，是細(xì)胞進(jìn)化中高度保守的修復(fù)機(jī)制。臨床上主要通過免疫組化方法檢測MLH1、PMS2、MSH2和MSH6蛋白。MSH2/MSH6異二聚體通過構(gòu)象變化與初始的DNA錯配堿基相結(jié)合，而MLH1/PMS2異二聚體負(fù)責(zé)切除被標(biāo)記錯配堿基序列和校對合成新的DNA鏈。若一種或多種蛋白質(zhì)不表達(dá)或功能失調(diào)，則該狀態(tài)稱為錯配蛋白功能缺失(mismatch repair deficiency，dMMR)，相反則稱為錯配蛋白功能完整(mismatch repair proficient，pMMR)[46]。MSI定義為腫瘤組織的微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失，導(dǎo)致微衛(wèi)星長度的改變引起一系列現(xiàn)象，根據(jù)微衛(wèi)星狀態(tài)可分為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)、低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-low，MSI-L)、微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)。在多種腫瘤中，dMMR和MSI-H之間存在高度一致性(90%～95%)[47]。dMMR/MSI-H腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)為新抗原呈指數(shù)級增加，導(dǎo)致大量淋巴結(jié)細(xì)胞活化和對免疫治療高度敏感性[48]。KEYNOTE系列研究結(jié)果提示,在先前化療后進(jìn)展的dMMR/MSI-H腫瘤患者中，帕博利珠單抗表現(xiàn)出令人驚喜的結(jié)果，2017年5月FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗適用于所有dMMR/MSI-H的實(shí)體瘤患者，這也是首次FDA以分子標(biāo)記物作而非腫瘤類型作為獲批適應(yīng)證[49]。dMMR/MSI-H作為免疫治療特異性標(biāo)記物在臨床上被廣泛認(rèn)可，但是TCGA數(shù)據(jù)庫顯示肝癌MSI-H只有0.8%～3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足臨床需求[46]。

4.1.2 基因測序 在過去十年間，基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展助力推進(jìn)腫瘤分子圖譜構(gòu)建，為臨床醫(yī)生和科研人員提供了新的方向[50]。在HCC預(yù)測與免疫治療相關(guān)指標(biāo)中，最具前景的是WNT/β-連環(huán)蛋白。WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路是一種高度保守且受嚴(yán)格控制的分子機(jī)制，可調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖和分化，WNT/β-連環(huán)蛋白通路的異?？梢源龠M(jìn)肝癌的發(fā)展發(fā)展[51]。研究發(fā)現(xiàn)WNT/β-連環(huán)蛋白通路激活突變和野生型的HCC患者mPFS分別為2.0個(gè)月和7.4個(gè)月，mOS分別為9.1個(gè)月和15.2個(gè)月。在WNT/β-連環(huán)蛋白突變亞組中沒有觀察到免疫治療獲益，而50%的野生型對免疫治療藥物有效，WNT/β-連環(huán)蛋白突變認(rèn)為對免疫治療不敏感，且比野生型的患者預(yù)后更差[52]。臨床前模型也確定了WNT/β-連環(huán)蛋白突變促進(jìn)HCC發(fā)生發(fā)展，并參與逃避免疫監(jiān)視[53]。動物模型中已經(jīng)被證實(shí)WNT/β-連環(huán)蛋白突變促進(jìn)HCC免疫逃逸和抗PD-1治療抵抗[54]。WNT/β-連環(huán)蛋白在HCC中被認(rèn)為是極具前景的生物標(biāo)記物，但仍需要前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。DNA損傷修復(fù)(DNA Damage Repair，DDR)缺陷被認(rèn)為是預(yù)測免疫治療潛在的生物標(biāo)記物，DDR通路負(fù)責(zé)DNA損傷后的識別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和修復(fù)，其功能異常可導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡或基因組不穩(wěn)定性的增加。多項(xiàng)研究提示,DDR通路突變與免疫治療療效相關(guān)性[55-57]，但目前仍缺乏HCC相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。長鏈非編碼RNA(long noncoding RNAs，lncRNAs)在肝癌免疫治療中被認(rèn)為是有潛在預(yù)測價(jià)值的生物標(biāo)記物。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)HCC中l(wèi)ncRNA MIR155的表達(dá)與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)和PD-L1呈正相關(guān)，或可作為潛在的免疫治療預(yù)測因子[58]。其他研究也觀察到了具有免疫相關(guān)特異性lncRNAs的HCC有更多的免疫細(xì)胞浸潤和PD-L1、PD-L2以及吲哚胺2,3-雙加氧酶1(Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1,IDO1)高表達(dá)[59]。LncRNA作為聯(lián)合治療生物標(biāo)記物仍需要被進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.1.3 腸道微生物群 腸道微生物群在生理上參與免疫等多種功能調(diào)節(jié)，一直都是研究的熱門領(lǐng)域。由于腸道和肝臟密切聯(lián)系，肝膽腫瘤發(fā)生發(fā)展被發(fā)現(xiàn)與腸道微生物群相關(guān)[60]。李艷等[61]研究者在小鼠模型中進(jìn)一步證實(shí)改變腸道微生物群可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境和抑制腫瘤生長，并且發(fā)現(xiàn)未折疊蛋白應(yīng)答(unfolded protein response，UPR)降低與免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用呈正相關(guān)，UPR可能成為一種潛在的免疫治療生物標(biāo)記物。另一項(xiàng)HCC免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究中，研究者通過收集患者治療前后糞便樣本進(jìn)行微生物類群分析，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道微生物群對治療療效產(chǎn)生重要影響，監(jiān)測腸道微生物群動態(tài)變化可以為HCC免疫治療結(jié)果早期預(yù)測提供重要依據(jù)[62]。盡管多項(xiàng)研究表明腸道微生物群可能是一種潛在的療效生物標(biāo)記物，并且在免疫微環(huán)境和調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，但是離臨床應(yīng)用尚有一段距離，仍需要進(jìn)一步研究。

4.1.4 抗藥性抗體(anti-drug antibody，ADA) 人源化單克隆抗體的全身給藥可能具有免疫原性，并引起不必要的ADA。IMbrave150研究中“A+T”治療后，29.6%HCC患者出現(xiàn)對阿替利珠單抗的ADA反應(yīng)。ADA可以通過降低血清濃度或中和抗體降低治療性抗體的療效。2022年ASCO大會上報(bào)道一項(xiàng)前瞻性研究，探索晚期HCC患者接受“A+T”治療后高ADA水平的臨床及免疫學(xué)意義。共納入132例患者(研究隊(duì)列50例；驗(yàn)證隊(duì)列82例)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組隊(duì)列中高水平ADA組與低水平ADA組患者相比，緩解率分別為11%和34%，7%和29%，且PFS與OS更差。ADA水平與阿替利珠單抗血藥濃度呈負(fù)相關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)高水平ADA患者對“A+T”治療缺乏CD8+T細(xì)胞增殖反應(yīng)。ADA水平可作為免疫治療療效及不良結(jié)局的預(yù)測因子，但臨床實(shí)踐中如何區(qū)分不同抗體藥物間ADA水平仍是亟待解決的問題。有趣的是，ADA水平升高同樣是機(jī)體耐藥性的表現(xiàn)，如何解決腫瘤治療耐藥性的問題仍是腫瘤學(xué)的一大難題。

盡管靶向聯(lián)合免疫治療模式在uHCC中如火如荼地開展，但是目前臨床上仍然缺乏良好的生物標(biāo)記物。腸道微生物群和WNT/β-連環(huán)蛋白被認(rèn)為是極具潛力的生物標(biāo)記物，并且CTNNB1基因的突變導(dǎo)致WNT/β-連環(huán)蛋白信號通路的激活已經(jīng)在HCC免疫“冷”腫瘤中被證實(shí)[63]。期待更多HCC靶向聯(lián)合免疫治療中生物標(biāo)記物的研究，幫助臨床醫(yī)生更好的做出臨床決策。

4.2 靶向聯(lián)合免疫治療耐藥的分子機(jī)制及發(fā)展方向

4.2.1 靶向聯(lián)合免疫治療耐藥的分子機(jī)制 靶向聯(lián)合免疫治療在uHCC中已經(jīng)被證實(shí)具有積極抗腫瘤活性，然而耐藥問題仍是治療失敗最主要的原因。有研究基于細(xì)胞及分子特征針對HCC進(jìn)行免疫及亞組分類，結(jié)果表明約65%的HCC表現(xiàn)為免疫“非炎癥”類型，包括45%免疫“中間”亞型和20%免疫“排除”亞型?！爸虚g”亞型表現(xiàn)為TP53突變豐富，染色體高度不穩(wěn)定，與干擾素信號或抗原呈遞相關(guān)的基因缺失；“排除”亞型表現(xiàn)為CTNNB1突變和免疫性荒漠化的特征[63]。簡而言之，大多數(shù)HCC免疫類型及微環(huán)境表現(xiàn)為對免疫治療不敏感，其特點(diǎn)表現(xiàn)為T細(xì)胞缺乏,抗原提呈不足,免疫抑制細(xì)胞浸潤，包括髓系抑制細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)、M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(M2 tumor-associated macrophages,M2TAM)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)等，導(dǎo)致維持免疫耐受能力下降以及無法產(chǎn)生腫瘤免疫反應(yīng)。免疫“冷”腫瘤是HCC免疫治療原發(fā)性耐藥的重要機(jī)制[64]。多項(xiàng)臨床及動物模型試驗(yàn)中證實(shí)，抗血管生成聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤治療中發(fā)揮協(xié)同作用，能夠推動免疫細(xì)胞向“冷”腫瘤滲透從而轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。這種協(xié)同作用可能涉及多種機(jī)制，包括改善藥物輸送和免疫滲透的血管正?；?，激活各種抗腫瘤免疫細(xì)胞亞群，以及抑制具有促腫瘤活性的免疫細(xì)胞類型(MDSCs、M2TAMs、Tregs)[65]。盡管聯(lián)合治療模式是逆轉(zhuǎn)免疫“冷”腫瘤的一種有效方法，并且在聯(lián)合治療較單藥免疫治療的臨床研究中看到顯著的療效提升，但是聯(lián)合治療在部分uHCC患者中仍表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥或在后續(xù)治療過程中出現(xiàn)獲得性耐藥。事實(shí)上，耐藥發(fā)生的原因是非常復(fù)雜并且動態(tài)變化的，其中涉及到內(nèi)部因素和外部因素，甚至內(nèi)外因素疊加(表1)[66]。此外，HCC的異質(zhì)性同樣在在耐藥中發(fā)揮重要作用。HCC與其他原發(fā)腫瘤不同，多灶性病變極為常見。雖然這些腫瘤在遺傳上起源于相似的細(xì)胞，但它們彼此之間存在顯著差異。多灶性病變和不同患者免疫檢查點(diǎn)分子差異性表達(dá)是構(gòu)成異質(zhì)性的主要原因[67]。基于以上理論，有學(xué)者提出根據(jù)免疫滲透狀態(tài)和免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)對HCC患者建立分層模型，可能有助于精準(zhǔn)選擇對免疫治療敏感的患者[68]。

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療耐藥機(jī)制

4.2.2 靶向聯(lián)合免疫治療耐藥的發(fā)展方向 靶向聯(lián)合免疫治療在uHCC治療中的耐藥問題是臨床上的一大挑戰(zhàn)，筆者就關(guān)于此問題提出逆轉(zhuǎn)耐藥潛在的發(fā)展方向。首先，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可以提高uHCC患者治療有效率并延長生存時(shí)間，抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4的組合不僅可以在啟動期激活和增加CD8+T細(xì)胞，而且促進(jìn)CD8+T細(xì)胞侵入腫瘤并抑制Tregs和MDSCs[69]。2022年ASCO-GI公布了3期HIMALAYA研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)上述理論，并在臨床中得以實(shí)踐。研究結(jié)果顯示，STRIDE組(曲美木單抗300 mg聯(lián)合度伐利尤單抗組)相較于度伐利尤單抗組和索拉非尼組，ORR分別為20.1%、17.0和5.1%，DOR分別為22.34個(gè)月、16.82個(gè)月和18.43個(gè)月，mOS分別為16.4個(gè)月、16.6個(gè)月和13.8個(gè)月[70]。值得注意的是，HIMALAYA研究中STRIDE方案采用的是曲美木單抗300 mg(僅首周使用一次)聯(lián)合度伐利尤單抗(T300+D)，原因是因?yàn)榍捌?/2研究中發(fā)現(xiàn)，相較于曲美木單抗(75 mg，每4周一次，連續(xù)使用4周期)聯(lián)合度伐利尤單抗組(T75+D)，T300+D顯示出更高的ORR(24.0%和9.5%)和OS(18.7個(gè)月和11.3個(gè)月)以及更低的不良反應(yīng)[71]。在循環(huán)淋巴細(xì)胞譜發(fā)現(xiàn)，T300+D組外周血中發(fā)現(xiàn)活化的CD8+/Ki67+T細(xì)胞數(shù)是最高的，進(jìn)一步證實(shí)抗PD-L1聯(lián)合抗CTLA-4抗腫瘤治療的理論基礎(chǔ)。研究者進(jìn)一步分析T75+D組ORR和OS較差的原因，一方面可能是單次高劑量的抗CTLA-4足夠啟動自身的免疫激活，重復(fù)多次的抗CTLA-4不會產(chǎn)生顯著的啟動效果，另一個(gè)可能的原因是低劑量抗CTLA-4無法啟動自身的免疫激活[71]。由于STRIDE方案與目前使用的PD-L1/PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物的作用方式不同，筆者認(rèn)為STRIDE方案序貫靶向聯(lián)合免疫治療可能是逆轉(zhuǎn)部分耐藥患者一種潛在有效的治療策略。

第二，局部治療聯(lián)合靶向免疫治療是逆轉(zhuǎn)耐藥的可選策略。TACE可引起HCC內(nèi)CD8+/PD-1+細(xì)胞和Treg細(xì)胞減少，同時(shí)促進(jìn)了微環(huán)境內(nèi)的免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)，與免疫治療具有協(xié)同效應(yīng)[72]。TACE同樣具有強(qiáng)大的細(xì)胞毒性和缺血性抗腫瘤作用，可能促進(jìn)栓塞誘導(dǎo)的局部缺氧環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤中的新血管形成[73]。多項(xiàng)研究表明，TACE聯(lián)合索拉非尼或阿帕替尼可進(jìn)一步提高療效[74-76]。TACE聯(lián)合靶向免疫治療可能是進(jìn)一步提高療效及逆轉(zhuǎn)耐藥的可選策略。此外，免疫治療與射頻消融或熱消融聯(lián)用，在治療進(jìn)展期肝癌中能夠明顯促進(jìn)CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織中的積累，呈現(xiàn)出較好的療效[77]。抗血管生成可以調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)部血管網(wǎng)絡(luò)的成熟度，降低腫瘤內(nèi)部的組織間壓力，改善腫瘤內(nèi)部乏氧水平，提高腫瘤的放射敏感性，阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)在uHCC臨床研究中顯示出積極抗腫瘤活性[78]。同時(shí)，臨床前模型提供了免疫治療聯(lián)合IMRT協(xié)同證據(jù)，免疫治療和放射治療都具有免疫編輯效應(yīng)，可能使免疫系統(tǒng)通過放射增敏和持續(xù)的全身免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[79]。多種局部治療方法聯(lián)合靶向免疫治療在uHCC中表現(xiàn)出極具潛力的聯(lián)合抗腫瘤效應(yīng)，由于目前缺乏大樣本臨床研究，臨床實(shí)踐仍需謹(jǐn)慎對待。

第三，腸道微生物群與免疫治療被證實(shí)具有協(xié)同效應(yīng)[80]，腸道益生菌聯(lián)合免疫治療前瞻性研究首次證實(shí)腸道益生菌能夠改善腸道菌群穩(wěn)態(tài)，并增強(qiáng)免疫治療效應(yīng)[81]。隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，近年來越來越多的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，包括SOAT1、p38γ、MOAP-1等[82-84]。腫瘤疫苗、溶瘤病毒也是促進(jìn)腫瘤免疫原性和解決耐藥性的潛在方法[85-86]。靶向免疫治療聯(lián)合其他新靶點(diǎn)藥物可能是逆轉(zhuǎn)耐藥潛在的發(fā)展方向。

5 總結(jié)及展望

uHCC患者的系統(tǒng)治療始于2008年索拉非尼在國內(nèi)獲批一線適應(yīng)證，而索拉非尼作為全球首個(gè)多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物開啟了靶向治療時(shí)代。隨后的10年期間，多種藥物試圖挑戰(zhàn)其療效均以失敗告終，uHCC治療步伐停滯不前。直到2018年,REFLECT研究表明侖伐替尼非劣效于索拉非尼，侖伐替尼成功破冰，一舉打破了索拉非尼一枝獨(dú)秀的一線地位。隨著免疫藥物發(fā)展，uHCC治療迎來免疫新紀(jì)元，2019年ASCO上IMbrave150研究結(jié)果大放異彩，開創(chuàng)了靶向聯(lián)合免疫治療新模式，徹底打破靶向治療在uHCC一線治療的傳統(tǒng)格局，促進(jìn)了靶向聯(lián)合免疫治療探索的大爆發(fā)。2020年IMbrave150研究結(jié)果發(fā)表在全球生物醫(yī)學(xué)頂級刊物《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A)作為uHCC患者一線治療方案被國內(nèi)外權(quán)威指南納入優(yōu)選推薦。2021年NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物納入uHCC患者一線治療適應(yīng)癥。目前多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中(表2)。

表2 靶向聯(lián)合免疫治療在不可切除或晚期肝細(xì)胞癌臨床研究進(jìn)展匯總

除了系統(tǒng)治療外，uHCC局部治療尤為重要，局部治療聯(lián)合靶向免疫治療模式展現(xiàn)出極具前景的抗腫瘤活性，在轉(zhuǎn)化治療方面尤為突出，期待更大樣本量的RCT提供更高級別的臨床證據(jù)。雙免疫治療序貫靶向免疫治療，局部治療聯(lián)合靶向免疫治療，靶向免疫治療聯(lián)合其他新靶點(diǎn)藥物可能成為uHCC治療新趨勢和探索方向。隨著對肝癌治療的不斷探索，以多手段綜合治療的全程管理模式被得到越來越多的應(yīng)用，肝癌治療全程管理理念成為廣泛的共識。雖然肝癌的臨床治療已取得了階段性的成果，但無論是作用機(jī)制還是臨床治療過程中，仍有很多疑問尚待進(jìn)一步解決，諸如局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的方式和時(shí)機(jī)如何把握，藥物耐藥后的序貫治療如何選擇，如何篩選出更多的分子生物標(biāo)記物實(shí)現(xiàn)人群精準(zhǔn)化治療等。從2008年到2022年，從突破到傳承，從探索到創(chuàng)新，從一枝獨(dú)秀到百家爭鳴，浩瀚星辰未來已來，uHCC患者治療必將迎來百花齊放的新格局，期待下一個(gè)“十年”，逐步推進(jìn)實(shí)現(xiàn)肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)榭煞揽煽亍奥圆　钡膫ゴ竽繕?biāo)。

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