腫瘤放療聯(lián)合免疫治療之回顧與展望*

輦偉奇，許文婧，王佩，孫建國

400021重慶，重慶市中醫(yī)院 腫瘤科(輦偉奇、許文婧、王佩)；400037重慶，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科(孫建國)

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑以程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)阻斷劑為代表的單抗藥物在多種晚期/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤中被證實(shí)能延長患者的生存期，使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑(簡稱免疫治療)成為研究的新熱點(diǎn)。不過，單純免疫治療的腫瘤緩解率(objective response rate,ORR)僅10%～30%，在不同瘤種存在療效異質(zhì)性，免疫治療相關(guān)性不良反應(yīng)(immune-realated adverse events,irAEs)也不可忽視，因此，大多數(shù)腫瘤患者不能從單純免疫治療長久獲益。免疫治療與其他治療策略的聯(lián)合，已成為當(dāng)前免疫治療的重要發(fā)展方向，其中，放療聯(lián)合免疫治療更是被寄予厚望。放療聯(lián)合免疫治療可顯著提升免疫治療的療效，ORR可達(dá)50%甚至更高，部分患者可出現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)，被譽(yù)為革命性時(shí)代的來臨[1]。然而，仍有部分患者不能從放療聯(lián)合免疫治療中獲益，即使已有獲益患者仍存在較常見的免疫耐藥現(xiàn)象,仍有大量亟待解決的臨床問題。采用何種恰當(dāng)?shù)姆暖熌Ｊ?，如何采用最佳放療劑量和照射方式，哪種免疫治療方案是最優(yōu)的，都是現(xiàn)階段腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要研究方向。

1 放療聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)與研究

放療可以造成DNA損傷誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡；可以通過觸發(fā)促炎(和抗炎)介質(zhì)釋放來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞免疫原性和佐劑性，增加腫瘤浸潤免疫刺激性細(xì)胞和增強(qiáng)新抗原表達(dá)，總體而言，在陽性免疫刺激表現(xiàn)中，這些現(xiàn)象常被概括為使免疫“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為免疫“熱腫瘤”[2]。

1.1 放療增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗原釋放與呈遞

放療已被公認(rèn)為能夠誘導(dǎo)“免疫原性細(xì)胞死亡”(immunogenic cell death,ICD)的抗腫瘤方法之一。ICD 是一種細(xì)胞死亡，可促進(jìn)由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)死亡細(xì)胞抗原的免疫反應(yīng)[3]。腫瘤細(xì)胞基因突變可能產(chǎn)生新抗原從而激活T細(xì)胞反應(yīng)，腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)與免疫治療療效正相關(guān)。放療本身導(dǎo)致許多 DNA 損傷，包括堿基修飾、單鏈斷裂和雙鏈斷裂，輻射產(chǎn)生的這些 DNA 改變可能是增加免疫監(jiān)視的新抗原的豐富來源[4]。腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHC-I的表達(dá)產(chǎn)生免疫逃避，避免被免疫系統(tǒng)所清除，而放療可以上調(diào)癌細(xì)胞表面 MHC-I分子的表達(dá)，樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presenting cell,APC)將抗原遞呈給細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，使后者更好地識(shí)別抗原并活化殺傷腫瘤細(xì)胞[5]。放療還可以促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞對(duì)受損腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞的啟動(dòng)增加。輻射的促吞噬作用是由輻射后腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式介導(dǎo)的，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶鈣網(wǎng)蛋白易位至細(xì)胞膜，釋放高遷移率族蛋白B1和三磷酸腺苷，它們共同促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用[6- 7]。這一作用伴隨著促炎細(xì)胞因子的釋放，如 CXCL10 和 CXCL16，與放射線促進(jìn)的腫瘤血管正常化過程一起，可以增強(qiáng)活化 CD8+T細(xì)胞的浸潤[8]。當(dāng)放療與免疫治療聯(lián)合使用時(shí)，放射治療的這些免疫調(diào)節(jié)作用會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)[9]。

1.2 放療啟動(dòng)免疫相關(guān)信號(hào)通路

除了增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的釋放和呈遞外，放療還可以通過觸發(fā)干擾素基因刺激物(stimulator of interferon genes,STING)介導(dǎo)的 DNA 感應(yīng)途徑來激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，STING通路是保護(hù)宿主免受 DNA 病原體侵害的先天免疫反應(yīng)的一部分，不僅在病原體檢測中很重要，而且在檢測腫瘤細(xì)胞和垂死細(xì)胞釋放的自身 DNA 方面也發(fā)揮著重要作用[10]。放射后腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)損傷，將核 DNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)中突變 DNA 的存在導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白 GMP-AMP(cGAMP)，即環(huán)狀 GMP-AMP合酶(cGAS)的產(chǎn)物，通過 STING-NFκB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)IFN-I基因的轉(zhuǎn)錄途徑[11]。STING 和 I 型 IFN 激活也可以通過 ATM 和 IFI16 以不依賴 cGAS 的方式發(fā)生[12]。此外，由放療觸發(fā)的線粒體外膜透化使線粒體 DNA 能夠暴露于胞質(zhì)溶膠，也可以引發(fā)cGAS 驅(qū)動(dòng)的I型IFN合成[13]。cGAS-STING 通路對(duì)于樹突狀細(xì)胞感知受輻射的癌細(xì)胞并誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要[14]。

1.3 放療調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

放射線除了直接殺死癌細(xì)胞外，還可調(diào)節(jié)和重編程腫瘤微環(huán)境，使腫瘤微環(huán)境從免疫抑制表型重編程為免疫刺激表型。放射線增加CD8+T細(xì)胞的浸潤，低劑量輻射能促進(jìn)腫瘤脈管系統(tǒng)的正?；?M2型巨噬細(xì)胞向 M1型 iNOS+表型的極化，iNOS+巨噬細(xì)胞誘導(dǎo) Th1趨化因子的表達(dá)，這些趨化因子將 CD8+和 CD4+T細(xì)胞募集到腫瘤組織中，促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用[15]。放射線還會(huì)誘導(dǎo)鄰近未受輻射的癌細(xì)胞或組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激和 DNA 損傷——即所謂的“輻射誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng) (radiation-induced bystander effect,RIBE)”[16]。RIBE可能通過輻射的腫瘤細(xì)胞釋放微粒(RT-MPs)介導(dǎo)，其表現(xiàn)出獨(dú)特而廣泛的抗腫瘤作用，此外，攝取 RT-MPs 的腫瘤細(xì)胞容易被活化的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)隔離，從而容易被免疫細(xì)胞殺傷。RT-MPs 的內(nèi)化導(dǎo)致 TAMs 中PD-L1表達(dá)顯著增強(qiáng)[17]。此外，放射線也有負(fù)性調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的一面，如誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞因子的分泌，轉(zhuǎn)化生長因子-β在輻射后不久就會(huì)上調(diào)，其抑制 CD8+T細(xì)胞的殺傷功能，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)聚集，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境免疫抑制[18]。

2 放療聯(lián)合免疫治療臨床研究進(jìn)展

2.1 同步放化療序貫免疫治療

近年來，隨著放療介導(dǎo)抗腫瘤免疫原性的作用逐漸受到關(guān)注，由于放療后免疫抗原的暴露，可能提高免疫應(yīng)答及持續(xù)時(shí)間，局部放療后序貫免疫治療成為研究的熱點(diǎn)。PACIFIC研究報(bào)道了Ⅲ期不可切除非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)同步放化療后行度伐利尤單抗鞏固治療獲得突破性進(jìn)展，放療和免疫治療的聯(lián)合可以使患者中位總生存期(overall survival,OS)提高到40個(gè)月以上[19- 20]，2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology,ESMO)和2021美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)更新的4年、5年生存數(shù)據(jù)再次證實(shí)該方案在OS及無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)都有明顯獲益[21]，帶來了“里程碑”式的進(jìn)展。此后，一系列研究驗(yàn)證了該治療模式的有效性。KEYNOTE-799研究[22]探討pembrolizumab聯(lián)合誘導(dǎo)化療+放療或同步放化療治療Ⅲ期不可切除NSCLC，隊(duì)列A(卡鉑+紫杉醇+pembrolizumab)的客觀緩解率ORR為71.4%，隊(duì)列B(順鉑+培美曲塞+pembrolizumab)的ORR為75.5%，隊(duì)列A的中位PFS為30.6個(gè)月，隊(duì)列B中位PFS未達(dá)到。隊(duì)列A和隊(duì)列B中分別有8.0%和6.9%的患者發(fā)生了3級(jí)以上的肺炎。AFT-16研究評(píng)估了免疫新輔助誘導(dǎo)+化放療+免疫輔助治療Ⅲ期不可切除NSCLC的安全性和有效性[23]。64名患者先接受4周期阿替利珠單抗誘導(dǎo)，再接受紫杉醇+卡鉑的同步胸部放療，和紫杉醇+卡鉑鞏固化療，最后是1年阿替利珠單抗鞏固治療。中位PFS達(dá)23.7個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的PFS率為66%、18個(gè)月的PFS率為57%，18個(gè)月OS率為84%，中位OS尚未達(dá)到。GEMSTONE-301是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，旨在評(píng)估舒格利單抗作為鞏固治療在同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的、不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中的有效性和安全性[24]。其中33.3%的患者接受序貫放化療，舒格利單抗組和安慰劑組的中位PFS分別為9.0個(gè)月和5.8個(gè)月，舒格利單抗顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)36%(HR=0.64)?；谶@些研究結(jié)果，ASCO及中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)等臨床指南都將放化療后免疫鞏固作為Ⅲ期不可切除NSCLC的新標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 放療聯(lián)合免疫治療激發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)

遠(yuǎn)隔效應(yīng)最早由R.H.Mole于1953年提出[25]，近年來引起醫(yī)學(xué)界的強(qiáng)烈關(guān)注。2012年Memorial Sloan Kettering癌癥中心報(bào)告，1例晚期黑色素瘤的女性患者，在免疫治療進(jìn)展后接受胸部轉(zhuǎn)移病灶的姑息性放療，未經(jīng)放療的轉(zhuǎn)移灶也出現(xiàn)縮小[26]。2015年Reynders[27]對(duì)23例單純放療誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的臨床病例進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)發(fā)生在免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，如腎癌、黑色素瘤和肝癌。隨著放療聯(lián)合免疫治療的興起，在增加腫瘤局控的同時(shí)，更增強(qiáng)全身抗腫瘤反應(yīng)的效果。Theelen等[28]報(bào)道了PEMBRO-RT(2期)和MDACC(1/2期)試驗(yàn)的結(jié)果，試驗(yàn)分為單純pembrolizumab(單免組)和放療+pembrolizumab(放免組)，在PEMBRO-RT試驗(yàn)中，第1劑pembrolizumab在末次放療后不到1周內(nèi)給予(放療劑量：24 Gy/3f)；而在MDACC試驗(yàn)中，pembrolizumab在第1次放療時(shí)給予(50 Gy/4f或 45 Gy/15f)。148位患者被納入?yún)R總分析，其中76位為單免組，72位為放免聯(lián)合組。單免組與放免組對(duì)比：最佳遠(yuǎn)隔病灶緩解率19.7%vs41.7%(P=0.0039)，最佳遠(yuǎn)隔病灶控制率43.4%vs65.3%(P=0.0071)，中位PFS：4.4個(gè)月vs9.0個(gè)月(P=0.045)，中位OS：8.7個(gè)月vs19.2個(gè)月(P=0.0004)。該項(xiàng)研究帶來了一種可能性：在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，有望通過選擇安全區(qū)域的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行放免聯(lián)合治療，以達(dá)到良好的全身腫瘤控制，同時(shí)避免發(fā)生放射性肺炎，為無法耐受胸部放療的晚期肺癌患者帶來了新希望。

2.3 晚期腫瘤放免聯(lián)合模式的探索

2022年1月《Journal for Immunotherapy of Cancer》雜志上最新報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)Ⅲ～ⅣB期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的多中心Ⅱ期臨床研究[29]，1周期的“順鉑+多西他賽+durvalumab(D)+tremelimumab(T)”后再活檢并篩選其中腫瘤內(nèi)CD8+增加或達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathological complete response,pCR)的患者進(jìn)入后續(xù)去化療放免治療(radioimmunotherapy,RIT)，后續(xù)行3個(gè)周期的D+T雙免治療，最后序貫8周期的D藥單免治療。共納入80例患者(排除1例)，其中23例患者為人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus,HPV)(+)口咽癌。誘導(dǎo)免疫化療后41例患者達(dá)到pCR，31例腫瘤內(nèi)CD8+免疫細(xì)胞增加。RIT隊(duì)列進(jìn)入滿足80%的可行性預(yù)設(shè)值，1年和2年的PFS率分別為78%和72%，1年和2年的OS率分別為90%和84%。HPV(+)的口咽癌患者從RIT中獲益更大，2年P(guān)FS率為94%，而HPV(-)的口咽癌和其他患者為64%。大部分3～4級(jí)副反應(yīng)與化療或放療相關(guān)，未出現(xiàn)5級(jí)副反應(yīng)。該研究結(jié)果提示局晚期頭頸部鱗癌患者通過新輔助免疫治療改善療效，提升后續(xù)局部治療療效。

2021年5月，《Journal of Clinical Oncology》報(bào)道一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、I期的創(chuàng)新性試驗(yàn)[30]，探討放療聯(lián)合免疫治療復(fù)發(fā)IV級(jí)膠質(zhì)瘤患者的安全性和有效性?；颊呤紫冉邮莒o脈注射低劑量環(huán)磷酰胺以清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；24小時(shí)后依次接受顱內(nèi)和全身佐劑給藥：顱內(nèi)免疫佐劑為poly I：C(合成雙鏈RNA，激活先天免疫應(yīng)答，刺激適應(yīng)性免疫應(yīng)答)，注入手術(shù)腔或腦室；系統(tǒng)免疫佐劑由poly I：C和GM-CSF組成。在給予顱內(nèi)佐劑前3針時(shí)，行顱內(nèi)病灶小劑量放療(DT：6 Gy/3f)。觀察終點(diǎn)是疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法忍受的毒性作用。共納入30例患者，最常見的不良事件為發(fā)熱(66.7%)、嘔吐(33.3%)、頭痛(30.0%)和乏力(23.3%)。僅有1例患者出現(xiàn)3級(jí)發(fā)熱，未觀察到4級(jí)副反應(yīng)或治療相關(guān)的死亡。30例患者中，CR 1例(3.3%)，PR 5例(16.7%)，SD 9例(30.0%)，PD 15例(50.0%)，客觀緩解率為20.0%。整個(gè)隊(duì)列的中位PFS為 88.0(61.0～254.0)天，中位OS為362.0(197.0～601.0)天。將患者分為有反應(yīng)組和無反應(yīng)組，兩組患者在生存時(shí)間、T淋巴細(xì)胞亞群、CDC27突變頻率、CD15、CD68表達(dá)等方面存在顯著差異(P<0.05)。該研究再程放療劑量僅有6 Gy，主要是調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境作用，激活免疫治療療效，為復(fù)發(fā)的IV級(jí)膠質(zhì)瘤提供了全新的治療思路。

3 放療方式優(yōu)化方向

放療聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同作用優(yōu)勢，在臨床上已經(jīng)成為普遍接受的治療組合。放免聯(lián)合策略的探索中，放療方式有很多值得優(yōu)化的地方。

3.1 放療與免疫治療的順序優(yōu)化

放療與免疫同步、先放療后免疫、先免疫后放療，三種模式都有成功的遠(yuǎn)隔效應(yīng)案例。Aboudaram等[31]報(bào)道了在轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者中免疫治療同步放療較不同步放療能取得更好的療效，遠(yuǎn)隔效應(yīng)更加明顯。另一項(xiàng)研究顯示先免疫治療(pembrolizhumab)后立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)的序貫治療模式較先SBRT后序貫免疫治療的效果更好[32]。先放療后免疫的治療模式，可以使免疫治療一定程度上克服腫瘤的放療耐受，增強(qiáng)其放療效果；先免疫后放療的治療模式，利用免疫治療激發(fā)免疫微環(huán)境，還可以使腫瘤血管正常化，減輕腫瘤缺氧的狀態(tài)，增加腫瘤對(duì)放療敏感的可能性，增強(qiáng)腫瘤控制率。因此，三種順序模式均有一定的理論支撐和臨床證據(jù)，孰優(yōu)孰劣值得進(jìn)一步研究和探索。

3.2 放免聯(lián)合治療的放療分割方式優(yōu)化

放療分割方式對(duì)免疫激活具有重要影響。Demaria等[33]的研究結(jié)果顯示，局部放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑可抑制小鼠腫瘤模型肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而超分割放療聯(lián)合CTLA-4抑制劑產(chǎn)生了更明顯的療效。有研究顯示：對(duì)比20 Gy的單次照射，多份次大分割方案(5×6 Gy或3×8 Gy)聯(lián)合CTLA-4單抗產(chǎn)生的遠(yuǎn)隔效應(yīng)更好[34]。SBRT的大分割方式能明顯誘發(fā)抗原特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，當(dāng)聯(lián)合免疫治療時(shí)，重編程腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫刺激效應(yīng)，促進(jìn)腫瘤抗原呈遞，增加抗原特異性CD8+T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤[35]。

3.3 放免聯(lián)合治療的放療靶點(diǎn)、放療部位、放療劑量的優(yōu)化

對(duì)比單一靶區(qū)的放療，進(jìn)行多靶點(diǎn)SBRT，聯(lián)合免疫治療能更好地控制多發(fā)轉(zhuǎn)移患者的腫瘤負(fù)荷[36]。研究發(fā)現(xiàn)：放療聯(lián)合免疫治療時(shí)，對(duì)大血管和引流淋巴結(jié)的照射會(huì)影響免疫細(xì)胞的功能和遷移[37]。至于放療總劑量也需要考量，過高的放療劑量也會(huì)影響免疫細(xì)胞功能和免疫系統(tǒng)激活。有研究顯示：低劑量全身照射(low-dose total body irradiation,L-TBI)可促進(jìn)多種免疫效應(yīng)，包括NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞激活和T細(xì)胞增殖，改善免疫荒漠。對(duì)腫瘤免疫分型的研究較多，其中比較受研究者廣泛認(rèn)可的就是腫瘤的三大免疫分型：免疫浸潤型、免疫排斥型、免疫沙漠型；免疫沙漠型腫瘤中很少有CD8+T 細(xì)胞的浸潤，腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)較差，L-TBI可促進(jìn)多種免疫效應(yīng)，包括NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞激活和T細(xì)胞增殖，改善免疫荒漠，通過小鼠實(shí)驗(yàn)表明，L-TBI可促進(jìn)APC的成熟，同時(shí)低劑量照射后早期會(huì)出現(xiàn)CD28上調(diào)和CTLA-4下調(diào)[38-40]。近期的一項(xiàng)利用SBRT聯(lián)合伊匹姆單抗(ipilizumab)治療晚期惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于低劑量散射線的腫瘤(由于它們接近SBRT靶向腫瘤)比遠(yuǎn)離靶向腫瘤的病灶更容易對(duì)治療響應(yīng)[41]。因此，為了達(dá)到更好的免疫效果，是更好地追求遠(yuǎn)隔效應(yīng)，還是起到免疫調(diào)節(jié)作用，放療不同的分割及劑量仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。

3.4 放療射線性質(zhì)的優(yōu)化

目前，免疫放射治療的研究大多基于光子放療，光子放療的缺點(diǎn)在于其免疫抑制機(jī)制，因非增殖性外周血淋巴細(xì)胞對(duì)放射非常敏感，在放療期間可能會(huì)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，這通常與不良預(yù)后相關(guān)[42]。而更先進(jìn)的放療技術(shù)(如質(zhì)子或重離子等射線照射)對(duì)免疫微環(huán)境的影響與光子照射存在差別，使用質(zhì)子或更重的離子，由于射線物理性質(zhì)和計(jì)量學(xué)優(yōu)勢，放療過程中可以保留更多的正常組織，同時(shí)保持腫瘤的劑量適形性，這能減少循環(huán)T淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的暴露，對(duì)免疫治療具有優(yōu)勢[43]。質(zhì)子的應(yīng)用不僅可以增強(qiáng)放射治療的免疫效應(yīng)，而且可以減少這一負(fù)面影響[44]。臨床前研究支持這一假設(shè)，體內(nèi)研究正在進(jìn)行中。

3.5 放療免疫佐劑的優(yōu)化

放療具有將腫瘤轉(zhuǎn)化為個(gè)體化原位疫苗的能力，其遠(yuǎn)隔效應(yīng)具有免疫介導(dǎo)性，然而臨床上這種現(xiàn)象的發(fā)生率很低，原因是腫瘤微環(huán)境中存在許多免疫抑制因素。免疫佐劑可促進(jìn)抗原呈遞、減少免疫抑制因素，兩者聯(lián)合可進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤特異性免疫效應(yīng)。免疫佐劑包括TLR9激動(dòng)劑SD-101、GM-CSF、Flt3L、IFN-γ等[45]。如之前的臨床試驗(yàn)介紹，免疫佐劑聯(lián)合放療可能起到較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用[30]，因此有望通過放免治療聯(lián)合免疫佐劑，增強(qiáng)療效，提高腫瘤控制率。例如SHP-2是一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能相對(duì)保守但普遍表達(dá)的酪氨酸磷酸酶[46]，過去的許多研究報(bào)道，SHP-2是一個(gè)可以激活RAS-ERK通路來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖的癌基因[47]。在髓源性細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中，SHP-2會(huì)降低干擾素γ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活蛋白1的磷酸化，從而抑制抗腫瘤的免疫原性[48]。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用PD-1抑制劑和SHP-2抑制劑會(huì)進(jìn)一步激活抗腫瘤的免疫原性并提高免疫治療的療效。在PD-1耐藥的NSCLC模型中，在使用SBRT聯(lián)合PD-1的基礎(chǔ)上，SHP-2抑制劑的加入會(huì)顯著克服免疫治療抵抗并提高免疫治療的響應(yīng)率[49- 50]。

4 挑戰(zhàn)與展望

放療聯(lián)合免疫治療帶來了更多的抗腫瘤效應(yīng)和臨床獲益，為腫瘤治療帶來了新的希望和發(fā)展，當(dāng)前也面臨諸多爭議與挑戰(zhàn)，值得未來更多的探索。

4.1 放療聯(lián)合免疫治療所致不良反應(yīng)

多項(xiàng)研究的安全性分析顯示，放療聯(lián)合免疫治療將增加irAEs發(fā)生率。自2017年至今，ESMO、CSCO及NCCN指南相繼推出免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性的管理指南，以應(yīng)對(duì)臨床上的irAEs，但仍有諸多問題需要解決：1)irAEs與放療聯(lián)合免疫治療療效的相關(guān)性；2)預(yù)測放療聯(lián)合免疫治療產(chǎn)生irAEs的生物標(biāo)志物。

4.2 精準(zhǔn)治療與生物標(biāo)志物的探索

精準(zhǔn)、個(gè)體化治療是腫瘤治療的發(fā)展方向，如何準(zhǔn)確識(shí)別放療聯(lián)合免疫治療的最佳獲益人群，尋找影響預(yù)后的生物標(biāo)志物是未來探索的領(lǐng)域。對(duì)耐藥和復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測，繼續(xù)精細(xì)化管理，減少治療毒副作用可能是今后研究的重要方向。由于放療改變腫瘤表型及免疫微環(huán)境，許多被廣泛研究的潛在標(biāo)志物(如PD-L1、TMB等)與放療聯(lián)合免疫治療的療效相關(guān)性還有爭議。通過細(xì)胞、分子、基因組學(xué)、影像組學(xué)的篩選和確定，對(duì)放療聯(lián)合免疫治療的精準(zhǔn)人群選擇是當(dāng)前研究的主要方向，潛在標(biāo)志物包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、外周血循環(huán)腫瘤DNA等指標(biāo)也在研究進(jìn)行中。人工智能、深度學(xué)習(xí)技術(shù)的進(jìn)步也為這些研究提供了很好的手段。

4.3 探索放療聯(lián)合免疫治療的綜合治療

“綜合治療”是腫瘤治療的特色理念，在放療聯(lián)合免疫治療基礎(chǔ)上，是否有必要加入抗血管生成治療或其他新型免疫治療藥物，這種多樣化的綜合治療模式是否帶來更多的臨床獲益及不良反應(yīng)都有待未來研究的證實(shí)。

4.4 更加深入的機(jī)制研究

盡管放療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同機(jī)制已積累了一定的證據(jù)，但免疫治療耐受仍存在。如何平衡放療對(duì)免疫系統(tǒng)的活化作用和抑制效應(yīng)，既促進(jìn)腫瘤抗原釋放和T細(xì)胞活化，又避免誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖，值得更加深入的基礎(chǔ)研究。

4.5 國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)的積累

大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自歐美，而不同人種、不同基因差異會(huì)影響不同研究的結(jié)論。中國牽頭的多中心Ⅲ期放免聯(lián)合臨床研究正在開展，將為我們帶來更符合國內(nèi)人群的研究結(jié)果。通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)、執(zhí)行與數(shù)據(jù)分析，尋找最適應(yīng)國內(nèi)人群的治療模式，盡可能積累臨床經(jīng)驗(yàn)，從而為國內(nèi)患者提供更貼近人群的證據(jù)支持和治療指導(dǎo)。

4.6 基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化、臨床研究的協(xié)作

基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化及臨床各層面研究者間的協(xié)作是亟需加強(qiáng)發(fā)展的。由國家或區(qū)域性醫(yī)療中心組織成立多機(jī)構(gòu)、多研究團(tuán)隊(duì)參與的免疫-放療研究協(xié)作平臺(tái)，研究者間的多組學(xué)數(shù)據(jù)管理與資源共享非常有必要。不同團(tuán)隊(duì)在協(xié)作組的指導(dǎo)下，依據(jù)各自優(yōu)勢背景，通力合作，及時(shí)將基礎(chǔ)研究成果應(yīng)用至臨床，并通過標(biāo)準(zhǔn)化的患者信息收集，獲得數(shù)據(jù)庫規(guī)模性的結(jié)果反饋，建立放療聯(lián)合免疫治療的新型研究生態(tài)，實(shí)現(xiàn)科研力量的協(xié)同作用，以將基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)迅速轉(zhuǎn)化至臨床實(shí)踐中，真正使患者受益。

5 總 結(jié)

放療聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，由于局部放療亦可引起機(jī)體免疫抑制，放療聯(lián)合免疫治療能否有效激發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)受到多種因素的影響。因此，在放療聯(lián)合免疫的臨床實(shí)踐中，針對(duì)不同腫瘤類型應(yīng)有個(gè)性化的放療聯(lián)合免疫治療的策略和思維。當(dāng)前，放療聯(lián)合免疫治療的時(shí)機(jī)和順序、放療分割方式、放療靶點(diǎn)、放療部位、放療劑量等均有待進(jìn)一步優(yōu)化，放療聯(lián)合免疫治療的不良反應(yīng)處理、生物標(biāo)志物預(yù)測、多樣化綜合模式等還需進(jìn)一步探索。隨著國內(nèi)外更多臨床與基礎(chǔ)研究證據(jù)的更新，放療與免疫治療的聯(lián)合將更加規(guī)范、安全與精準(zhǔn)，為中國患者帶來更加可靠的臨床指導(dǎo)與全新的治療格局。