地奧心血康軟膠囊治療冠心病伴焦慮、抑郁的療效觀察

陳昌海，李良明

研究報(bào)道，我國冠心病(coronary heart disease，CHD)人群中抑郁和焦慮發(fā)生率分別為9.2%和45.8%[1]。50%以上冠心病病人伴發(fā)焦慮情緒，約67%冠心病病人伴發(fā)抑郁情緒，17%～20%的冠心病病人合并有焦慮、抑郁癥狀[2]。冠心病伴焦慮、抑郁的病人，多數(shù)主訴為軀體化或行為癥狀，與冠心病自身癥狀表現(xiàn)難以區(qū)分，病情反復(fù)且治療效果不佳，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[3]。因此，對(duì)于冠心病病人存在焦慮、抑郁相關(guān)心理障礙原因的，除去常規(guī)內(nèi)科和介入手術(shù)治療外，還需采取必要的綜合干預(yù)措施來消除心理癥狀，從而穩(wěn)定病人病情，促使病人康復(fù)并改善病人生活質(zhì)量[3-4]。臨床通常選擇抗精神病類藥物來治療兼有心理障礙的冠心病病人，但副作用多，遠(yuǎn)期療效差，因此，探索安全、有效地改善“雙心”異常的治療方法是當(dāng)前冠心病研究領(lǐng)域又一重要課題。本研究以冠心病病人伴焦慮、抑郁病人作為研究對(duì)象，在常規(guī)冠心病治療基礎(chǔ)上加用地奧心血康軟膠囊進(jìn)行治療，觀察治療前后抑郁自評(píng)量表(Self-rating Depression Scale，SDS)、焦慮自評(píng)量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)和西雅圖心絞痛量表(Seattle Angina Questionnaire，SAQ)評(píng)分變化，評(píng)價(jià)病人情緒改善和生活質(zhì)量的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年3月—2021年10月在我院就診的冠心病合并焦慮、抑郁病人110例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠心病心絞痛診斷者，參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》(2018版)[5]；SAS評(píng)分為53～<72分且SDS評(píng)分為50～<70分者[6]；病人在確診冠心病之后才出現(xiàn)焦慮、抑郁狀態(tài)，且兩者存在明顯相關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證為非氣滯血瘀證；無客觀的冠心病依據(jù)；既往患有精神病、存在認(rèn)知功能障礙或智力障礙不能完成配合者；應(yīng)用其他抗焦慮、抑郁藥物影響療效者；合并有嚴(yán)重的肝、腎或造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病，或伴有嚴(yán)重的全身感染、惡性腫瘤或心、腦、肺等嚴(yán)重并發(fā)癥者；對(duì)本研究藥物過敏者；不簽署知情同意者。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分組 本研究采用隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽、前瞻性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。設(shè)組間差值為5分，α=0.05，β=0.2，雙側(cè)檢驗(yàn)，失訪比例設(shè)置為0.2，預(yù)計(jì)樣本量：試驗(yàn)組55例，對(duì)照組55例，總計(jì)110例。采用隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)病人進(jìn)行分組。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，給予單硝酸異山梨酯、酒石酸美托洛爾片、硝酸地平緩釋片、阿托伐他汀鈣片、阿司匹林腸溶片或螺內(nèi)酯等藥物治療。試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用地奧心血康軟膠囊(成都地奧制藥集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：200706，規(guī)格：每粒0.35 g，含甾體總皂苷100 mg)，每次2粒，每日3次，總治療周期為6個(gè)月。有其他合并癥的病人進(jìn)行基礎(chǔ)對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要終點(diǎn) SDS、SAS評(píng)分。SDS包括20個(gè)條目，反映病人的抑郁狀態(tài)，各個(gè)項(xiàng)目得分相加為總粗分，再乘以1.25后經(jīng)過換算計(jì)為標(biāo)準(zhǔn)分。標(biāo)準(zhǔn)分正常上限參考值為53分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：53～62分為輕度抑，63～72分為中度抑郁，≥73分為重度抑郁。SAS包括20個(gè)條目，用于病人焦慮狀態(tài)的自評(píng)，先計(jì)算粗分經(jīng)換算成標(biāo)準(zhǔn)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，≥70分為重度焦慮。

1.4.2 次要終點(diǎn) ①SAQ評(píng)分[7]：包括軀體活動(dòng)受限、心絞痛發(fā)作情況、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、治療滿意程度、疾病認(rèn)識(shí)程度5個(gè)維度，共19個(gè)條目，標(biāo)準(zhǔn)積分=(實(shí)際得分-該部分最低得分)/(該部分最高分-該部分最低分)×100，最終評(píng)分越高則表明病人生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好。②冠心病臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：1周內(nèi)未發(fā)生心絞痛為顯效；心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少(50%)為有效；治療后仍未得到有效控制為無效。③不良反應(yīng)：胃腸道不良反應(yīng)、頭暈頭痛、皮膚異常等。④主要不良心血管事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心絞痛、嚴(yán)重心律失常和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。

1.4.3 資料收集 收集病人年齡、性別、飲酒史和吸煙史以及病程等，以及治療前及治療1周后病人臨床癥狀、24 h心電圖檢查、血常規(guī)和肝腎功能。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 本研究預(yù)計(jì)入組110例，由于交通及病人依從性等各種原因，試驗(yàn)組脫落5例，對(duì)照組脫落5例，最終完成隨訪100例。兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、受教育年限、合并癥比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組治療前后SDS評(píng)分比較 治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后，兩組SDS評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.01)，且試驗(yàn)組治療后3個(gè)月和6個(gè)月后SDS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SDS評(píng)分比較[M(P25，P75)] 單位：分

2.3 兩組治療前后SAS評(píng)分比較 治療3個(gè)月、治療6個(gè)月后，兩組SAS評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.01)，且試驗(yàn)組SDS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后SAS評(píng)分比較[M(P25，P75)] 單位：分

2.4 兩組治療前后SAQ總分比較 試驗(yàn)組治療后3個(gè)月與6個(gè)月SAQ總分均較治療前及對(duì)照組治療后明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后SAQ總分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組臨床療效比較(見表5)

表5 兩組臨床療效比較

2.6 安全性和心血管事件 在治療6個(gè)月內(nèi)，兩組病人均無藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，也無主要心血管事件發(fā)生。

3 討 論

冠心病合并焦慮抑郁是典型的雙心疾病。發(fā)病原因主要包含兩個(gè)方面。一方面，心血管病人由于心理應(yīng)激及心理負(fù)擔(dān)過重，常伴發(fā)緊張、焦慮、驚恐悲傷和抑郁等精神心理問題；另一方面，這些精神心理問題又會(huì)進(jìn)一步增加心血管事件的發(fā)病率和病死率[8]。冠心病合并焦慮抑郁的發(fā)病機(jī)制尚不明確；自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和血小板功能異常等被認(rèn)為是主要機(jī)制[9]。雖然2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)推薦合并有明顯抑郁癥狀或其他精神心理問題的心血管疾病病人進(jìn)行干預(yù)，主要包括藥物治療、心理治療或協(xié)同治療等[10]。但在臨床中常會(huì)因心內(nèi)專科醫(yī)師欠缺心理治療專業(yè)知識(shí)，對(duì)于合并焦慮抑郁或由此產(chǎn)生的心血管危害缺乏診斷和干預(yù)等問題，而影響病人的預(yù)后。藥物干預(yù)仍是冠心病合并焦慮抑郁的有效治療手段之一[11]。與精神治療藥物比較，心血管治療藥物除治療心血管疾病之外還具有改善冠心病合并焦慮抑郁病人情緒的作用[12]。地奧心血康可膠囊提取于薯蕷科植物黃山藥、穿龍薯蕷根莖中的甾體總皂苷，主要成分為薯蕷皂苷[13]。研究表明，地奧心血康在治療病人冠心病的同時(shí)還可改善病人預(yù)后，增加病人生活質(zhì)量[14-15]，但其是否也對(duì)冠心病合并焦慮抑郁病人的情緒有好的治療效果，尚缺乏科學(xué)證據(jù)。

自主神經(jīng)功能是連接冠心病和焦慮抑郁狀態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究證實(shí)，自主神經(jīng)功能障礙主要可因焦慮抑郁狀態(tài)引起，表現(xiàn)為交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡，以及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)激活[16-17]；機(jī)體表現(xiàn)主要為心率加快，傳導(dǎo)速度和心肌收縮力增加，血壓升高，加重心臟負(fù)荷[16]。地奧心血康可明顯減慢老年冠心病病人心率、血壓[18]，對(duì)于心肌缺血再灌注麻醉犬心肌收縮力沒有明顯影響但可明顯降低左室作功以及總外周阻力，并維持其左心室內(nèi)壓峰值接近正常水平[19-20]。提示地奧心血康可能通過降低心臟負(fù)荷的作用來改善冠心病的焦慮抑郁狀態(tài)。

炎癥反應(yīng)可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)激活HPA和自主神經(jīng)系統(tǒng)以包括杏仁核的壓力敏感度，繼而引起焦慮抑郁的促炎反應(yīng)，同時(shí)炎癥反應(yīng)的發(fā)生亦會(huì)導(dǎo)致杏仁核的功能損傷，而杏仁核又是人體中重要的情緒調(diào)節(jié)區(qū)域[21-22]。其中伴焦慮狀態(tài)的心血管病病人，隨炎性因子水平增加的同時(shí)，焦慮程度增加和心功能也隨之降低[22]。地奧心血康通過調(diào)控Toll樣受體4(TLR4)/ 髓樣分化因子88(MyD88)/核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕炎癥反應(yīng)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)水平明顯下降，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[13]，可能有助于減少對(duì)杏仁核刺激，繼而減少杏仁核的損傷，調(diào)節(jié)冠心病病人的情緒。

在病理生理上，內(nèi)皮功能障礙是眾多疾病發(fā)生發(fā)展中關(guān)鍵環(huán)節(jié)。焦慮、抑郁等情緒障礙均可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，繼而引發(fā)心血管事件[23]。冠心病合并焦慮、抑郁病人內(nèi)皮素(ET)/一氧化氮(NO)水平增加[21]。地奧心血康可抑制經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后病人的氧化應(yīng)激，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，保護(hù)血管內(nèi)皮；此外，還可調(diào)節(jié)PCI術(shù)后病人的ET/NO水平，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[24-26]。表明地奧心血康明顯改善冠心病病人焦慮、抑郁情緒，可能與降低ET/NO水平，保護(hù)血管內(nèi)皮有關(guān)。

血小板是冠心病病理生理過程的重要媒介，其功能活化聚集形成血栓是冠心病的關(guān)鍵過程。又因血小板上的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體，冠心病合并焦慮抑郁病人血漿5-HT水平明顯增加，從而活化血小板致其聚集增加，加劇心血管事件的發(fā)生[16，27]。研究發(fā)現(xiàn)，犬缺血再灌注不同時(shí)期電鏡下的血小板形態(tài)逐漸改變，表現(xiàn)為偽足互相連接，呈現(xiàn)聚集，隨時(shí)間增加，逐漸成團(tuán)，體積變小，部分血小板膜呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)破壞、崩解狀態(tài)；地奧心血康組血小板則表現(xiàn)基本正常，隨時(shí)間增加才出現(xiàn)輕度聚集。同時(shí)缺血再灌注不同時(shí)期，血清中的5-HT含量持續(xù)上升，血漿中的血栓素B2(TXB2)明顯升高，地奧心血康可干預(yù)缺血再灌注血清5-HT和TXB2水平，并可明顯降低血小板聚集率[28]。地奧心血康明顯改善血小板聚集率可能與促進(jìn)5-HT代謝[29]，降低TXB2，同時(shí)升高6-酮-前列環(huán)素F1α(6-Keto-PGF1α)，降低TXB2/6-Keto-PGF1α的作用有關(guān)[30]。

綜上所述，地奧心血康不僅對(duì)冠心病相關(guān)癥狀有治療作用，也可有效改善病人焦慮、抑郁情緒和生活質(zhì)量，改善病人預(yù)后，對(duì)治療冠心病合并焦慮、抑郁病人有明顯作用，且無明顯不良反應(yīng)和主要心血管事件發(fā)生。