藥物涂層球囊治療2型糖尿病病人冠狀動脈小血管病變的安全性和有效性

馮昱銘，范春雨，張彥偉，郝中堅，曹 楊

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的合并2型糖尿病(T2DM)病人比非糖尿病病人的預(yù)后差[1-2]。一項光學(xué)相干斷層成像(OCT)觀察的研究顯示，2型糖尿病病人的冠狀動脈斑塊具有易損性的特點，包括薄纖維帽、較大的脂質(zhì)池和富脂斑塊等[3]。糖尿病使心血管疾病風(fēng)險增加了2～7倍，糖尿病病人的全因死亡率風(fēng)險明顯增加。小血管病變在糖尿病病人中比較常見[4]，冠狀動脈小血管手術(shù)占冠狀動脈介入治療的30%～50%[5]。冠狀動脈小血管病變由于管腔直徑小，血管內(nèi)的輕度炎癥反應(yīng)和內(nèi)膜增生即可引起明顯的管腔狹窄[6]。

與裸金屬支架(BMS)相比，藥物洗脫支架(DES)降低了支架內(nèi)再狹窄(ISR)、支架內(nèi)血栓形成等主要不良心血管事件的風(fēng)險，但糖尿病和小血管仍然是DES植入預(yù)后不良的重要預(yù)測因素[5，7-9]。DES的金屬支柱及聚合物殘留導(dǎo)致血管內(nèi)的晚期炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)膜增生等是影響預(yù)后的主要因素[10]；藥物涂層球囊(DCB)因藥物并未附著在金屬網(wǎng)格的聚合物上，并且載藥量精確可控，使藥物釋放得更均勻，釋放后藥物在血管壁附著更加牢固[11]。沒有金屬支柱和聚合物殘留物的影響，不但保留完整的靶血管的解剖結(jié)構(gòu)以及收縮和舒張功能減少，并且減少了晚期血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)[12-13]。事實已經(jīng)證實DCB治療冠狀動脈小血管病變的療效和安全性不劣于DES[14]，甚至預(yù)后更好[15]。

糖尿病病人一直被作為冠狀動脈介入治療的特別人群進行研究，隨著糖尿病發(fā)病率的逐漸增加，這一問題更加凸顯。但是關(guān)于比較DCB和DES治療冠狀動脈小血管病變合并2型糖尿病病人的研究較少，因此，本研究比較DCB和DES治療2型糖尿病病人冠狀動脈小血管病變的有效性和安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年12月—2020年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科收治的2型糖尿病出現(xiàn)冠狀動脈小血管病變的94例病人，其中53例病人進行DCB作為DCB組，41例病人植入第2代DES作為DES組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》的2型糖尿病診斷[16]；②符合《ACCF/AHA用于管理不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死病人的臨床指南》[17]中心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡>18歲；④因心絞痛或其他不典型癥狀行定量冠狀動脈造影(CAG)：冠狀動脈小血管內(nèi)直徑(RVD)≤2.75 mm，靶病變長度≤22 mm，管腔狹窄程度≥70%[15]；⑤所有干預(yù)的病變均為冠狀動脈原位病變；⑥無PCI禁忌證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭病人；急性心肌梗死且發(fā)病48 h以內(nèi)病人；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅳ級病人；3個月內(nèi)行PCI術(shù)；計劃在6個月內(nèi)行擇期手術(shù)；左室射血分?jǐn)?shù)<30%；血清肌酐≥2.0 μmol/L；已明確或疑似對紫杉醇、阿司匹林或含碘造影劑過敏且不能預(yù)處理；血小板計數(shù)<50×109/L；妊娠試驗陽性；合并惡心腫瘤或預(yù)期壽命≤1年的病人。②血管造影排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性閉塞性病變、靶血管存在重度扭曲和(或)嚴(yán)重鈣化、無保護的左主干病變、分叉病變、病變血管內(nèi)有廣泛血栓形成且3支血管均須介入治療。

1.4 方法 統(tǒng)計病人基線資料特征，包括年齡、性別、吸煙史、家族史、射血分?jǐn)?shù)、靶血管分布、糖尿病用藥，以及既往史(包括高血壓、高脂血癥、PCI史、心肌梗死等)。DCB組選擇紫杉醇-碘普羅胺藥物洗脫球囊(SeQuent Please)，DES組植入第2代DES。術(shù)前常規(guī)口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1次，持續(xù)7 d以上。如果常規(guī)用藥不足7 d，術(shù)前24 h給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量。術(shù)前均給予肝素100 U/kg，術(shù)中追加1 000 U/h。

所有病人簽署知情同意書，PCI嚴(yán)格按照指南進行操作[18]。DCB組推薦使用半順應(yīng)性球囊充分預(yù)擴張靶病變，同時滿足血管沒有夾層或符合A/B級夾層、心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流3級和殘余狹窄≤30%。若術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)C級及以上夾層、血管回縮及持續(xù)殘余狹窄，則進行補救性植入DES。盡快將DCB送達病變部位，以101.325 kPa/5 s遞增擴張至607.950 kPa，最大至810.600 kPa，維持最大壓力30～60 s(視病人耐受情況而定)，結(jié)束后緩慢減壓后收回球囊。DES組后擴球囊的使用由術(shù)者根據(jù)術(shù)中支架是否充分?jǐn)U張決定。DCB組病人術(shù)后口服阿司匹林100 mg、硫酸氫氯吡格雷片(波立維)75 mg，每日1次，治療3～6個月，支架植入病人術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12個月。

1.5 冠狀動脈造影定量分析(QCA) 使用CAAS 5.10.1 software(Pie Medical Imaging BV，Maastricht，the Netherlands)進行冠狀動脈造影定量分析，靶病變的最小管腔直徑、參考血管直徑和病變長度在心室舒張期內(nèi)由正交投影測量，根據(jù)TIMI血流分級和校正的TIMI幀數(shù)評估冠狀動脈血流。通過冠狀動脈造影確定靶病變，并與病人的心電圖、核素或超聲心動圖負(fù)荷試驗和左心室造影等信息證實。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 冠狀動脈造影定量測量 記錄病人靶血管的病變長度和術(shù)前的基準(zhǔn)管腔直徑、最小管腔直徑、管腔狹窄程度；術(shù)后的即刻最小管腔直徑、管腔狹窄程度、管腔增加；以及術(shù)后12個月的最小管腔直徑、管腔狹窄程度、晚期管腔丟失(LLL)等指標(biāo)。晚期管腔丟失：是由冠狀動脈造影定量分析測定的術(shù)后即刻和術(shù)后12個月最小管腔直徑的差值[19]。

1.6.2 臨床終點事件及定義 術(shù)后1個月、6個月、12個月病人的主要心血管事件(MACE)包括：靶血管再次血運重建(TVR)、心源性死亡、心肌梗死。靶血管再次血運重建：靶血管的任何再次血運重建；圍術(shù)期心肌梗死：心肌損傷標(biāo)志物(肌鈣蛋白或肌酸激酶)高于正常上限值的3倍；非圍術(shù)期急性心肌梗死的定義是肌鈣蛋白升高到上限以上，并伴有以下至少一種表現(xiàn)：缺血癥狀、心電圖新發(fā)缺血改變、心電圖出現(xiàn)新的病理性q波或新發(fā)的心肌壞死或節(jié)段性室壁運動異常的影像證據(jù)[20]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料及造影結(jié)果比較 兩組病人在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、不穩(wěn)定型心絞痛、家族史、糖化血紅蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)、既往史、靶血管分布及糖尿病用藥方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組病人均完成了術(shù)前定量血管造影測定，兩組術(shù)前病變長度、基準(zhǔn)管腔直徑、最小管腔直徑及管腔狹窄程度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1、表2。

表1 兩組臨床資料比較(±s)

(續(xù)表)

表2 兩組術(shù)前定量血管造影情況比較(±s)

2.2 兩組術(shù)后定量血管造影情況比較 術(shù)后即刻造影，DCB組最小管腔直徑小于DES組(P<0.01)，管腔狹窄程度大于DES組(P<0.01)，管腔增加少于DES組(P<0.05)。術(shù)后12個月造影，DCB組最小管腔直徑大于DES組(P<0.05)，狹窄程度小于DES組(P<0.05)，晚期管腔丟失小于DES組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人術(shù)后即刻和12個月的血管造影結(jié)果比較(±s)

2.3 兩組臨床隨訪結(jié)果比較 兩組病人術(shù)后均未發(fā)生心源性死亡事件。術(shù)后1個月，DCB組無心肌梗死事件發(fā)生，DES組1例發(fā)生心肌梗死；術(shù)后6個月，DCB組無心肌梗死事件發(fā)生，DES組2例發(fā)生心肌梗死；術(shù)后12個月，DCB組1例發(fā)生心肌梗死，DES組2例發(fā)生心肌梗死。 術(shù)后1個月，DCB組沒有病人進行TVR，DES組1例進行TVR；術(shù)后6個月，DCB組2例進行TVR，DES組4例進行TVR；術(shù)后12個月，DCB組3例進行TVR，DES組8例進行TVR。術(shù)后1個月，DCB組無MACE發(fā)生，DES組2例發(fā)生MACE；術(shù)后6個月，DCB組2例發(fā)生MACE，DES組6例發(fā)生MACE；術(shù)后12個月，DCB組4例發(fā)生MACE，DES組11例發(fā)生MACE。DCB組術(shù)后12個月TVR、MACE發(fā)生率低于DES組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床隨訪結(jié)果比較 單位：例(%)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)：DCB即刻增益比植入DES術(shù)較差，但術(shù)后12個月晚期管腔丟失卻沒有植入DES病人明顯；DCB在術(shù)后12個月的優(yōu)勢比術(shù)后6個月更加明顯。

藥物球囊的優(yōu)勢是遵循冠狀動脈血管的生理解剖，術(shù)中靶病變處加壓釋放后，解除了管腔狹窄后將抗增殖、抗血管內(nèi)皮化的藥物均勻地釋放出來。其缺點是無支撐情況下，因血管存在彈性回縮，導(dǎo)致藥物球囊擴張后，血管即刻增益比植入支架差。但術(shù)后隨訪12個月顯示，DCB組最小管腔直徑和晚期管腔丟失均優(yōu)于DES組。糖尿病病人治療的節(jié)段內(nèi)管腔晚期丟失，可能是因為支架(或)藥物球囊區(qū)近端或遠(yuǎn)端邊緣的動脈粥樣硬化疾病進展的結(jié)果。藥物球囊擴張?zhí)幙v向藥物擴散可能會預(yù)防邊緣再狹窄，因此，節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失比DES更低，尤其是在再狹窄風(fēng)險較高的糖尿病病人表現(xiàn)更為優(yōu)異[19]。有研究表明，與非糖尿病病人相比，接受DES治療的糖尿病病人在靶病變節(jié)段內(nèi)有更多的殘余斑塊，這說明糖尿病病人有支架尺寸不足(由于彌漫性疾病)或膨展欠佳(由于復(fù)雜的病變)的風(fēng)險，從而增加了相關(guān)的并發(fā)癥[21]。此外，較早的血管內(nèi)超聲研究當(dāng)使用第1代DES和BMS時，較大的殘余粥樣斑塊與邊緣狹窄有關(guān)[22-23]。

目前，國內(nèi)外關(guān)于藥物球囊擴張治療糖尿病病人原位小血管病變的研究較少。Giannini等[19]研究顯示，糖尿病亞組PCI術(shù)后6個月藥物球囊擴張術(shù)后晚期管腔丟失更少，并且發(fā)生節(jié)段內(nèi)再狹窄的風(fēng)險較小，而糖尿病亞組病人的臨床終點事件發(fā)生率沒有明顯差異，表明在糖尿病病人群體中治療小血管方面，DCB術(shù)后6個月在血管造影方面表現(xiàn)更為突出。湯克虎等[24]將研究的隨訪時間延長至術(shù)后9個月，研究最終顯示支架植入和藥物球囊擴張治療糖尿病病人冠狀動脈小血管病變的造影和臨床結(jié)果均沒有明顯差異。周明鍇等[25]進行了1年隨訪相關(guān)研究，術(shù)后12個月，DCB在最小管腔直徑、晚期管腔丟失、管腔狹窄程度方面等表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，并且TVR發(fā)生率較低。從上述3個研究看出，隨著隨訪時間的延長，DCB的優(yōu)勢表現(xiàn)的更為明顯。鄭海軍等[26]在術(shù)后6個月、1年均進行造影和臨床隨訪，結(jié)果顯示6個月時，DCB組病人僅僅在晚期管腔丟失方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，其他方面無明顯差別。術(shù)后1年時，藥物球囊擴張治療病人的最小管腔直徑、晚期管腔丟失、殘余狹窄程度等均表現(xiàn)良好。而且臨床1年結(jié)局，DCB組病人MACE發(fā)生率較低?？傊?，隨訪時間越長，DCB的優(yōu)勢越明顯。并且有研究認(rèn)為，DCB相對于永久性支架的潛在益處可能在2～5年后才能顯現(xiàn)[27]。因此，需要更長的隨訪時間進一步證實。

冠狀動脈血管的直徑是PCI術(shù)后再狹窄和TVR的重要預(yù)測指標(biāo)之一，術(shù)后支架內(nèi)再狹窄率高達25%～31%，尤其是合并糖尿病史的病人，糖尿病可加速病變進展，造成病人PCI預(yù)后不良[28-29]。廣泛被應(yīng)用的聚合物支架因涂層材料殘留物的影響，可能會導(dǎo)致晚期的再狹窄和血栓形成，雖然長期的雙抗治療可以降低風(fēng)險，但是增加病人的出血風(fēng)險。藥物球囊擴張的優(yōu)勢在于在沒有支架植入的情況下，有利于血管重建，理論上沒有血栓形成，并且將雙抗治療的時間很大程度上縮短，也降低了術(shù)后出血的風(fēng)險。

本研究采用冠狀動脈造影定量測定，而在糖尿病病人中，由于存在不同程度的冠狀動脈重塑(擴張型和縮窄型)的彌漫性病變和更復(fù)雜的粥樣硬化斑塊，冠狀動脈造影定量分析可能會存在誤差。因此，應(yīng)該借助腔內(nèi)影像技術(shù)(如血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層成像)定性及定量分析靶病變，為DCB和DES的選擇提供客觀的、個體化治療依據(jù)。此次研究樣本量較小，隨訪時間較短，需要多中心、大規(guī)模的研究進一步驗證。

綜上所述，DCB治療2型糖尿病病人的冠狀動脈小血管，可降低術(shù)后管腔狹窄程度，減少晚期管腔丟失，同時也能降低晚期主要不良心血管事件的風(fēng)險。