心房顫動病人血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與微栓子及CHADS2評分的關(guān)系

陸小平，孫中奇，徐 云，張岑溪，宓 羲

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是常見的心律失常疾病，病人有發(fā)生血栓栓塞的危險，嚴(yán)重威脅病人的生命安全[1]。心房顫動按其發(fā)作時間可分為陣發(fā)性、持續(xù)性、長程持續(xù)性、永久性4種類型，又可根據(jù)病人基礎(chǔ)病情分為瓣膜性和非瓣膜性兩種類型[2-3]。隨著人口老齡化的加劇，心房顫動發(fā)生率逐年上升，且心房顫動血栓栓塞發(fā)生率也有所增加。左心房是血栓發(fā)生的主要部位，主要是由于內(nèi)皮損傷、血流停滯或高凝所致[4]。研究顯示，心房顫動可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，而血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)在調(diào)節(jié)血栓形成中具有重要作用，已被作為內(nèi)皮損傷的生物學(xué)標(biāo)志物[1]。微栓子是血流中除正常血細(xì)胞外的異常成分，可導(dǎo)致血栓栓塞發(fā)生，因此常被用來觀察栓塞的發(fā)生情況[5]。CHADS2評分是臨床上常用的評估心房顫動病人血栓栓塞發(fā)生的評分系統(tǒng)[6]。目前，關(guān)于血栓調(diào)節(jié)蛋白在心房顫動中的研究較少，本研究通過檢測心房顫動病人血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白水平，探究其與微栓子及CHADS2評分的關(guān)系，為心房顫動病人血栓發(fā)生的早期檢測提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年5月蘇州市吳中人民醫(yī)院收治的105例心房顫動病人作為心房顫動組，年齡(66.18±10.11)歲，其中，男45例，女60例。選取82名健康體檢者為對照組，年齡(65.25±9.35)歲，其中，男40名，女42名。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入選者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：竇性心律，心率異常；P波呈現(xiàn)形狀、大小、間隔存在差異的波；心電圖R-R間期呈現(xiàn)不規(guī)則現(xiàn)象[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過心電圖確診；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、腦等器官功能障礙者；有中重度貧血癥狀者；患有免疫系統(tǒng)疾病者。

1.3 主要試劑與儀器 血栓調(diào)節(jié)蛋白酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(貨號：SEA529Hu03)購自南京賽泓瑞生物科技有限公司。Bio-Rad伯樂iMark酶標(biāo)儀購自伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(上海)有限公司；低溫高速離心機(jī)(Microfuge 20)購自貝克曼庫爾特中國分公司；經(jīng)顱多普勒KJ-2V6M購自南京科進(jìn)實(shí)業(yè)有限公司。

1.4 樣本采集及檢測

1.4.1 血栓調(diào)節(jié)蛋白檢測 對照組體檢時采集空腹靜脈血，心房顫動組入院時抽取空腹靜脈血5 mL，使用枸櫞酸鈉對血漿樣本進(jìn)行抗凝處理，3 000 r/min離心10 min，收集上清于-80 ℃保存待測。根據(jù)ELISA試劑盒說明書檢測血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)水平(大于等于中位數(shù)為高水平，小于中位數(shù)為低水平)。

1.4.2 微栓子檢測 入院24 h內(nèi)由專業(yè)醫(yī)生使用經(jīng)顱多普勒檢測受試者大腦雙側(cè)中動脈30 min。使用4 MHz CW及2 MHz PW探頭檢測顱內(nèi)外各血管后檢測大腦雙側(cè)中動脈微栓子，其中，存在微栓子則為陽性，無微栓子則為陰性。微栓子陽性標(biāo)準(zhǔn)：在血流頻譜中出現(xiàn)，信號強(qiáng)度高出背景信號3 dB、單方向、短時程、出現(xiàn)尖銳的鳴聲[8]。

1.4.3 CHADS2評分 CHADS2評分標(biāo)準(zhǔn)：心力衰竭、高血壓、糖尿病、年齡≥75歲分別計1分，有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史計2分，其中，CHADS2評分≥2分為高風(fēng)險，<2分為中低風(fēng)險[9]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血栓調(diào)節(jié)蛋白水平及CHADS2評分比較 與對照組比較，心房顫動組血栓調(diào)節(jié)蛋白水平和CHADS2評分明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血栓調(diào)節(jié)蛋白水平及CHADS2評分比較(±s)

2.3 不同血栓調(diào)節(jié)蛋白水平病人微栓子、CHADS2評分比較 根據(jù)心房顫動病人血漿中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平的中位數(shù)(5.41 μg/L)將心房顫動組病人分為低水平組(<5.41 μg/L)和高水平組(≥5.41 μg/L)。高水平組CHADS2評分高風(fēng)險及微栓子陽性占比明顯高于低水平組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。低水平組CHADS2評分明顯低于高水平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、表4。

表3 不同血栓調(diào)節(jié)蛋白水平病人微栓子、CHADS2評分比較 單位：例(%)

表4 不同血栓調(diào)節(jié)蛋白水平病人CHADS2評分比較(±s) 單位：分

2.4 血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與微栓子及CHADS2評分的相關(guān)性 血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與微栓子、CHADS2評分均呈正相關(guān)(r值分別為0.485，0.531，P均<0.05)。血栓調(diào)節(jié)蛋白與CHADS2評分的相關(guān)性詳見圖1。

圖1 血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與CHADS2評分的相關(guān)性

3 討 論

年齡增長、甲狀腺功能亢進(jìn)、心臟器官病變、肥胖、遺傳等原因都可能引發(fā)心房顫動，且其發(fā)生機(jī)制也較復(fù)雜[3，10]。心房顫動可導(dǎo)致病人心力衰竭、腦卒中及血栓栓塞、心肌梗死、認(rèn)知能力下降及癡呆、腎功能損傷等[11]。血栓栓塞是心房顫動極其危險的常見并發(fā)癥，可增加病人死亡的風(fēng)險，因此防治血栓栓塞的發(fā)生至關(guān)重要。心房顫動病人血管內(nèi)皮損傷，血流淤滯、凝血，血小板功能異常均可導(dǎo)致血栓栓塞的發(fā)生[12]。研究表明，斑塊破裂釋放的粥樣物質(zhì)、微血栓、血小板在血液中能夠形成微栓子，而經(jīng)顱多普勒超聲檢查可通過產(chǎn)生短暫高信號頻譜發(fā)現(xiàn)微栓子信號[13]。研究表明，CHADS2評分主要針對血栓相關(guān)危險因素進(jìn)行計分評估，與心房顫動病人血栓栓塞發(fā)生率呈正相關(guān)，且CHADS2評分與微栓子在血栓栓塞發(fā)生中具有一致性，二者均可有效判斷心房顫動病人血栓栓塞發(fā)生的危險度[2，5，14-15]。

血栓調(diào)節(jié)蛋白在血管內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛分布，其在炎癥、免疫反應(yīng)中有重要作用，在正常狀態(tài)下血液中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平極低，當(dāng)內(nèi)皮受損后被釋放到血液中形成可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)，與凝血酶結(jié)合啟動蛋白C共同參與凝血，除此之外還可通過激活纖溶系統(tǒng)使血塊堆積減慢血液流速[16-18]。吳長蓉等[16]研究表明，急性肺栓塞病人血清中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平明顯高于健康對照者。還有研究表明，在心房顫動病人中，心房纖維化可能會增加sTM從心內(nèi)膜的釋放，從而導(dǎo)致sTM水平在血液中表達(dá)增加，而在心內(nèi)膜中表達(dá)減少[4]。血漿中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平可反映內(nèi)皮受損程度，有研究表明，動脈粥樣硬化病人血漿中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平明顯高于健康對照者，并提示通過檢測血漿中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平可盡早采取相應(yīng)措施降低內(nèi)皮損傷程度[19]。

本研究顯示，與對照組比較，心房顫動組血栓調(diào)節(jié)蛋白水平和CHADS2評分明顯增加(P<0.05)，且血栓調(diào)節(jié)蛋白低水平組CHADS2評分明顯低于高水平組(P<0.05)，表明血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與CHADS2評分具有一致性。血栓調(diào)節(jié)蛋白高水平組CHADS2評分高風(fēng)險以及微栓子陽性占比明顯高于低水平組(P<0.05)，且血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與微栓子及CHADS2評分呈正相關(guān)，表明心房顫動病人血漿中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平的高低可反映血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險，并且血栓調(diào)節(jié)蛋白水平與微栓子及CHADS2評分對血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險評估具有一致性。

綜上所述，心房顫動病人血漿中血栓調(diào)節(jié)蛋白水平明顯增加，并且其水平與微栓子及CHADS2評分呈正相關(guān)。血栓調(diào)節(jié)蛋白是判斷血栓栓塞的潛在生物標(biāo)志物，但關(guān)于其在血栓栓塞中的診斷價值還需進(jìn)一步深入研究。