達(dá)比加群酯應(yīng)用于心房顫動病人PCI術(shù)后的抗凝效果及安全性分析

鄒 艷，陳旖旎，趙國蘭，廖 慧

心房顫動(atrial fibrillation，AF)屬于急診科常見的心律失常疾病，會造成血液淤塞引發(fā)血栓，嚴(yán)重時威脅病人的生命[1]。對非瓣膜性心房顫動和心房顫動合并冠心病病人多行經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療，挽救病人生命，但PCI術(shù)后仍有較高栓塞的風(fēng)險[2]，因此，抗凝對心房顫動病人PCI治療后尤為重要。華法林是心房顫動病人的臨床常用藥，主要通過抑制維生素K與其受體的結(jié)合，阻遏維生素K代謝通路，從而干擾凝血因子合成，達(dá)到抗凝效果[3]。但華法林在不同情況病人的使用劑量有較大差別，需要定時進(jìn)行國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測，且易與不同藥物和食物發(fā)生作用，具有較大局限性。新式抗凝藥達(dá)比加群酯能直接抑制凝血酶活性，見效較快，服用劑量相對固定，用藥方便[4]。對此，本研究旨在對達(dá)比加群酯與華法林在心房顫動病人PCI術(shù)后抗凝效果及藥物安全性進(jìn)行比較，為心房顫動病人PCI術(shù)抗凝提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月—2019年7月在我院就診的106例心房顫動病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2020 ECS/EACTS心房顫動診斷和管理指南》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為非瓣膜性心房顫動，且經(jīng)心電圖、超聲心動圖檢查確診；②病人已接受PCI介入手術(shù)治療；③凝血功能正常；④半年內(nèi)未出現(xiàn)嚴(yán)重腦血管疾??；⑤病人知情并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有急性心肌梗死；②有明顯肝、腎功能異常；③重度心力衰竭；④患有消化道潰瘍病史；⑤失訪或相關(guān)臨床資料不全者。按單雙號法將106例病人分為觀察組和對照組，觀察組53例，男26例，女27例；年齡(65.12±5.82)歲；心房顫動血栓危險程度(CHADS2)評分(3.58±0.63)分；合并高血壓12例，糖尿病8例。對照組53例，男28例，女25例；年齡(66.03±6.17)歲；CHADS2評分(3.62±0.66)分；合并高血壓14例，糖尿病7例。兩組基礎(chǔ)資料均衡可比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組病人均行PCI手術(shù)，術(shù)后采用低分子肝素持續(xù)抗凝，并給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130078)進(jìn)行抗血小板治療，每次100 mg，每日1次，術(shù)后3 d停用低分子肝素，給予抗凝藥物治療。觀察組加服達(dá)比加群酯(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20203098，規(guī)格：每粒110 mg)進(jìn)行治療，每次110 mg，每日2次；對照組病人加服華法林(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31022123，規(guī)格：每片2.5 mg)，起始用量為2.5 mg/d，同時每3天檢測1次INR值，對華法林劑量(2.5～5.0 mg/d)進(jìn)行調(diào)整，使INR維持在2.0～3.0。兩組均治療3個月，隨訪12個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療期間出血事件、栓塞事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較治療期間兩組病人出血事件(出血性腦卒中、顱內(nèi)大出血、一般出血)、栓塞事件(缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞)、不良反應(yīng)(包括嘔吐、呼吸困難、頭痛、消化不良)發(fā)生情況。

1.3.2 凝血功能 通過血凝儀試劑盒測定治療前及治療3個月后兩組病人凝血酶時間(thrombin time，TT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.3 血清生化指標(biāo) 采集病人空腹靜脈血5mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，通過磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法定量檢測超敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)水平；血清補(bǔ)體1q(C1q)水平通過免疫透射比濁法測定，胱抑素C(Cystatin-C，Cys-C)水平通過膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法測定。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療期間出血事件及栓塞事件比較 隨訪期間，兩組總出血事件、總栓塞事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療期間出血事件及栓塞事件比較 單位：例(%)

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 隨訪期間，觀察組、對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.75%、16.98%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較 兩組治療前TT、PT、APTT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TT、PT、APTT均較治療前延長(P<0.05)，且觀察組TT、PT、APTT較對照組延長(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)水平比較(±s) 單位：s

2.4 兩組血清生化指標(biāo)比較 兩組治療前hs-cTnT、C1q、Cys-C比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組hs-cTnT、C1q、Cys-C水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后hs-cTnT、C1q、Cys-C水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后hs-cTnT、C1q、Cys-C水平比較(±s)

3 討 論

心房顫動是臨床常見的心律失常，常表現(xiàn)為心房無效收縮、心房電活動快速紊亂[6]，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，臨床中近1/5的腦卒中因心房顫動所致[7]。目前雖暫無有效的治愈心房顫動的手段，但抗凝能降低栓塞的發(fā)生，減少并發(fā)癥的發(fā)生，是病人PCI術(shù)后治療的重點(diǎn)。華法林作為一種維生素K拮抗劑，主要通過抑制維生素K與其受體的結(jié)合，阻遏維生素K代謝通路，抑制凝血蛋白的形成，從而達(dá)到抗凝的目的。但其治療時間窗狹窄，在不同的病人中存在較大差異，需要通過監(jiān)測INR來調(diào)整華法林的用量，此外，抗凝效果會因攝取含有維生素K的食物而降低，而機(jī)體內(nèi)對維生素K的消耗又會增強(qiáng)華法林的抗凝效果，如果病人未按時服用還會增大出血風(fēng)險，在臨床治療中存在較大局限性[8]。達(dá)比加群酯是新型抗凝藥物，屬于β-丙氨酸類凝血酶抑制劑，其可通過結(jié)合凝血酶活性位點(diǎn)，阻遏纖維蛋白的形成，同時抑制活化因子和血小板激活酶，進(jìn)而達(dá)到阻斷血栓形成[9]。達(dá)比加群酯服用后藥效快，較少與其他食物及藥物反應(yīng)，還能通過腎臟排除代謝物，出血風(fēng)險低，安全性高[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在非瓣膜性心房顫動病人治療過程中，達(dá)比加群酯治療的出血事件和栓塞事件發(fā)生率低于華法林[11]。本研究中針對心房顫動PCI治療病人，術(shù)后分別采用華法林和達(dá)比加群酯抗凝治療發(fā)現(xiàn)，兩種藥物均具有較好抗凝效果，而達(dá)比加群酯的總出血事件、總栓塞事件發(fā)生率略低于華法林，說明達(dá)比加群酯抗凝相對更安全，與李莉等[11]研究結(jié)果一致。

TT、PT、APTT常用來判斷病人的凝血功能，本研究結(jié)果顯示，兩組病人TT、PT、APTT水平均較治療前延長，且觀察組TT、PT、APTT水平均較對照組延長。推測其原因，凝血因子的合成過程中維生素K是必不可少的，華法林作為香豆素類抗凝劑，通過阻遏維生素K參與合成從而起到抗凝作用，但華法林只有在凝血因子耗竭的情況下才能在體內(nèi)發(fā)揮作用，因此，抗凝效率較低[12]。達(dá)比加群屬于直接凝血酶抑制劑，無需依賴其他輔助因子，可直接阻斷凝血瀑布，而達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的小分子前驅(qū)藥物，口服后在機(jī)體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成達(dá)比加群，降低凝血酶活性，進(jìn)而抑制血栓的形成[13-14]，故觀察組凝血效果明顯優(yōu)于對照組。

hs-cTnT是一種高敏感的心肌損傷標(biāo)志物，能有效提高心肌梗死和心房顫動病人腦卒中檢出率，并且能識別出過去沒發(fā)現(xiàn)的缺血性事件[15]。補(bǔ)體C1q是補(bǔ)體經(jīng)典途經(jīng)的重要組成部分，C1q能啟動補(bǔ)體途經(jīng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的清除能力，抑制泡沫細(xì)胞生成，在維持自身免疫耐受同時調(diào)控炎性反應(yīng)[16]。已有研究表明，C1q與冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈狹窄密切相關(guān)[17]。Cys-C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，最早是作為靈敏度高的腎功能損傷標(biāo)志物。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死、冠心病、心力衰竭會導(dǎo)致腎損傷，腎小球濾過率降低，病人血清內(nèi)Cys-C濃度升高[18-19]，并且發(fā)現(xiàn)Cys-C與各類心血管疾病關(guān)系密切。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組病人hs-cTnT、C1q、Cys-C水平均較治療前降低，且觀察組hs-cTnT、C1q、Cys-C水平低于對照組。究其原因，達(dá)比加群酯通過爭奪游離凝血酶和纖維蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，是其在結(jié)合過程中受阻，纖維蛋白原無法向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，從而阻斷一系列凝血機(jī)制，減少血小板聚集等，減少血栓形成[20]。血栓減少能有效減少心房顫動的發(fā)作頻率和持續(xù)時間，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用，心肌得到修整后使心功能達(dá)到改善[21]，有效減輕冠狀動脈粥樣硬化及冠狀動脈狹窄、心力衰竭的癥狀，使hs-cTnT、C1q、Cys-C水平降低。故而認(rèn)為心房顫動病人PCI術(shù)后抗凝尤為關(guān)鍵，達(dá)比加群酯能有效改善病人病情。

綜上所述，達(dá)比加群酯用于心房顫動病人PCI術(shù)后抗凝具有較佳效果，在改善凝血功能、心功能方面略優(yōu)于華法林，且藥物安全性更好。