基于臨床醫(yī)案的擴張型心肌病組方用藥規(guī)律研究

王小玲，蘇德偉，袁 鵬，呂仕超

擴張型心肌病是指在沒有異常負荷(高血壓、瓣膜疾病)或冠狀動脈疾病導(dǎo)致整體收縮功能障礙的情況下，存在左心室或雙心室擴張和收縮功能障礙[1]，是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常見疾病之一[2]，其在國內(nèi)的發(fā)病率為13/10萬～84/10萬[3]，且病人遠期生存率較低，5年死亡率為46.8%[4]，給社會和家庭帶來嚴重負擔(dān)。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于擴張型心肌病的病因、發(fā)病機制仍未明確，除心臟移植外，尚無有效的治療方法[5]。國學(xué)大師章太炎云：“中醫(yī)之成績，醫(yī)案最著”，名醫(yī)臨床驗案是名醫(yī)臨床學(xué)術(shù)思想和診療經(jīng)驗的集中體現(xiàn)，是中醫(yī)學(xué)習(xí)傳承和指導(dǎo)臨床的重要內(nèi)容，但醫(yī)案數(shù)量巨大、收錄繁雜，缺乏系統(tǒng)的整理和總結(jié)，難以被臨床所利用。本研究基于中醫(yī)藥治療擴張型心肌病的臨床醫(yī)案，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探析該病中醫(yī)治療規(guī)律，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以“擴張型心肌病”“擴心病”為檢索詞檢索古今醫(yī)案云平臺(V2.1)中的現(xiàn)代醫(yī)案庫和名醫(yī)醫(yī)案庫，篩選平臺截至2019年11月收錄的所有中醫(yī)治療擴張型心肌病的有效醫(yī)案。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 明確診斷為擴張型心肌病；診療過程明確；處方組成完整；有效醫(yī)案。

1.2.2 排除標準 未使用中藥湯劑治療；處方組成不完整；失治誤治醫(yī)案。

1.3 數(shù)據(jù)標準化 參考《中華人民共和國藥典：2015年版》[6]進行中藥數(shù)據(jù)標準化，如將仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，云苓規(guī)范為茯苓，紅參、生曬參規(guī)范為人參，山萸肉規(guī)范為山茱萸等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 采用雙人雙錄入的方式將數(shù)據(jù)錄入Excel表中，雙人數(shù)據(jù)核對一致后，將處方數(shù)據(jù)導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(V2.1)。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用數(shù)據(jù)挖掘分析模塊對中藥數(shù)據(jù)進行頻次統(tǒng)計、藥性分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

2 結(jié) 果

共篩選出治療擴張型心肌病的有效中醫(yī)驗案123例，處方225首，涉及中藥201味，用藥總頻次2 801次。

2.1 藥物頻次 參考《中藥學(xué)》[7]分類，臨床常用中藥頻次≥30次的藥物可歸屬于補氣藥(522次)、利水藥(351次)、活血藥(230次)、補血藥(145次)、溫陽藥(71次)、養(yǎng)陰藥(71次)。詳見表1。

表1 治療擴張型心肌病高頻藥物(頻次≥30次)

2.2 藥性分析 中藥四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計顯示：四氣以溫(725次)、平(602次)為主，五味以甘(1 657次)、辛(952次)、苦(783次)為主，歸經(jīng)以肺(1415次)、脾(1 221次)、心(1 124次)、腎(831次)為主。詳見圖1～圖3。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 利用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥0.45，支持度≥0.3，提升度>1)治療擴張型心肌病的常用藥物組合，得到強關(guān)聯(lián)藥物組合(見表2)，其中，益氣健脾利水藥對5對，溫陽健脾利水藥對3對，益氣活血利水藥對2對，益氣溫陽藥對1對，由此可推斷中醫(yī)治療擴張型心肌病常用益氣、健脾、利水、溫陽、活血的治法。

圖1 四氣雷達圖

圖3 歸經(jīng)雷達圖

表2 常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 聚類分析 采用歐氏距離、最長距離法對高頻藥物進行聚類分析，得出聚類分析圖(見圖4)，聚類關(guān)系分類見表3。

圖4 高頻藥物聚類分析圖

表3 高頻藥物聚類分析表

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)(節(jié)點度≥140)獲得擴張型心肌病治療中所使用的核心方藥組成，其藥物組成為黃芪、茯苓、丹參、白術(shù)、麥冬、葶藶子、甘草，主要功效為益氣養(yǎng)陰、活血利水。

3 討 論

通過對藥頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：治療以補氣藥使用最多，其中黃芪使用頻率最高，《本草備要》中記載其可“補中，益元氣，溫三焦，壯脾胃”，功能益氣升陽，補脾益肺，大補元氣而保證氣的溫煦、推動、氣化作用[8]。藥理研究證實，黃芪通過抑制磷酸二酯酶活性，使心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量增加，從而增強心肌收縮力[9]，且黃芪提取物黃芪甲苷Ⅳ通過miR-135a-5p瞬時受體電位M7通道(TRPM7)- 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)/Smads靶向途徑抑制心臟纖維化[10]。《醫(yī)學(xué)真?zhèn)鳌罚骸皻夥茄缓?，血非氣不運”，氣為血之帥，氣的推動作用是血液運行的動力，心氣旺盛則血脈運行流暢，心氣不足則推動無力，導(dǎo)致血脈瘀阻，久則心體脹大，《金匱要略》：“心氣不足，邪氣入中，則胸結(jié)而氣短”。多數(shù)醫(yī)家認為心氣虧虛是本病的根本，在此基礎(chǔ)上可出現(xiàn)陽虛、陰虧、血瘀、水停等證[11-15]。藥物關(guān)聯(lián)分析及聚類分析中藥物組合多具有益氣之功效，在此基礎(chǔ)上合用溫陽藥、養(yǎng)陰藥、健脾藥、活血藥、利水藥等。

《傷寒治例》：“氣虛停飲，陽氣內(nèi)弱，心下空虛，正氣內(nèi)動而悸也”，氣虛損陽，則心陽不振，有醫(yī)家認為心陽不足為本病后期表現(xiàn)[16]。心氣虛損日久，陰津化生受累，則表現(xiàn)為氣陰兩虛證。史海波等[17]通過分析2 121例病人結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰法輔助治療擴張型心肌病可有效改善病人臨床綜合療效，增加左室射血分數(shù)(LVEF)，縮小左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，下調(diào)血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及提高病人運動耐量(6 min步行距離)，從而提高病人生存率、改善生活質(zhì)量，通過益氣溫陽、益氣養(yǎng)陰調(diào)節(jié)臟腑氣機，促進氣血生成，則心神得養(yǎng)，心之功能得以恢復(fù)。

《石室秘錄》言：“心脹者……吾今不治水濕，單去健脾，反有生意?！逼楹筇熘?，主運化充盈心脈，心血充盈是血液循環(huán)的基礎(chǔ)。心為脾之母，心氣虛日久累及心陽，則心陽溫煦脾運化之功能減弱，且隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏逐漸加快，勞逸不當，憂慮過度，及嗜食膏粱厚味等可損傷脾胃，均可導(dǎo)致脾胃運化失司，心神失養(yǎng)而致病。由常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可得，白術(shù)、茯苓同現(xiàn)頻次最高，提升度>1，呈強關(guān)聯(lián)關(guān)系，兩藥配伍始見于張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》[18]，是脾胃氣虛證的常用藥對，聚類分析C1治以益氣健脾，脾胃居于中焦，為全身氣機之樞紐，樞機一開，則諸臟氣機皆得通達，使邪有去路，氣血運行得以通暢調(diào)和，真氣內(nèi)存，病去正安[19]。

王曉景等[20]通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，擴張型心肌病實性證候主要為血瘀、水停。聚類分析C2功在益氣活血利水，C5功在補血活血、利水滲濕。《醫(yī)林改錯》中記載：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。若元氣虧虛，則行血無力，導(dǎo)致血瘀痹阻，不通則痛，出現(xiàn)胸痛等表現(xiàn)。一項Meta分析顯示，益氣活血方藥聯(lián)合臨床常規(guī)治療方案有較好的改善擴張型心肌病病人臨床療效，改善心功能指標等優(yōu)于單純常規(guī)治療方法[21]。陸曙等[22]研究發(fā)現(xiàn)，擴張型心肌病病人隨著由單證素“虛”到兼夾證素“虛”兼“瘀”的過程中，抗心肌抗體水平呈增高趨勢。在動物模型研究中顯示，自身免疫直接參與擴張型心肌病的發(fā)病機制，破壞編碼負性免疫調(diào)節(jié)受體PD-1的基因?qū)е聰U張型心肌病的發(fā)展，并在心肌細胞表面產(chǎn)生免疫復(fù)合物[23]。免疫吸附和靜脈注射免疫球蛋白對擴張型心肌病和終末期心力衰竭的心功能有明顯的改善作用[24-28]。益氣養(yǎng)陰、活血化瘀法組成的中藥復(fù)方通過下調(diào)小鼠心肌組織細胞間黏附因子-1(ICAM-1)的表達，減輕自身免疫損傷[29]。此外，《靈樞》曰：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血”。氣虛則化生血的功能減弱，從而導(dǎo)致血虛，《丹溪心法》：“怔忡者血虛，怔忡無時，血少者多”。研究發(fā)現(xiàn)，擴張型心肌病病人血紅蛋白水平與心力衰竭程度呈負相關(guān)[30]，鐵缺乏性貧血和擴張型心肌病常一起發(fā)展并相互加劇[31]，貧血病人較非貧血病人左心室擴張更大[32]。周楨等[33]在西藥的基礎(chǔ)上配以養(yǎng)血活血法，結(jié)果顯示治療組和對照組的左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、LVEDD、LVEF在治療前后組內(nèi)對比均有改善，且治療組臨床總有效率優(yōu)于對照組?！把獮闅庵浮保苌鷼?，亦能載氣，氣依附于血的運載而周達全身，血瘀則氣亦滯，故補血活血即是生氣、行氣，益氣扶正則氣血通暢，血瘀可消。

《金匱要略·水氣病》：“血不利則為水”。水凌心肺則可見咳逆依息不得臥，水性趨下，流注于下肢可見水腫。由頻次分析可知：茯苓、澤瀉、豬苓、車前子、薏苡仁等利水藥物使用頻率較高，藥物關(guān)聯(lián)分析中：桂枝→茯苓，附子→茯苓，桂枝→白術(shù)，葶藶子→茯苓，茯苓、丹參→黃芪均有利水的作用，其治則與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相符，即存在體液潴留的病人應(yīng)合理使用利尿劑[2]。鄧鐵濤教授認為擴張型心肌病病人根本已虛，水飲之標實一時又難除，利水唯恐傷陰，應(yīng)使用利水而不傷陰之藥[19]，如高頻藥物中的茯苓、豬苓、車前子、澤瀉等，其中茯苓使用頻率最高，其味甘、淡，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有利水而不傷正氣之功，為利水消腫之要藥[7]，現(xiàn)代藥理研究其利尿作用機制與茯苓素具有潛在的拮抗醛固酮受體活性有關(guān)[34]。由此可見，在擴張型心肌病的治療過程中應(yīng)重視利水而不忘護陰的臨床思維。

綜上所述，通過收集、整理、挖掘名老中醫(yī)治療擴張型心肌病的醫(yī)案，發(fā)現(xiàn)擴張型心肌病治療用藥多以益氣為主，根據(jù)兼挾的虛實不同分別佐以健脾、養(yǎng)陰、溫陽、活血和利水之法，同時注重活血而不忘養(yǎng)血，利水而不忘護陰的臨床思維，符合相關(guān)中醫(yī)理論，可為臨床治療及研究此病提供借鑒。