帕金森病伴快速眼動睡眠行為障礙的臨床研究進展

彭 凱，閆衛(wèi)紅

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌強直和運動遲緩為主要運動癥狀，并伴有自主神經(jīng)功能障礙、認知障礙、精神障礙、睡眠障礙等非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)[1]。目前臨床診斷帕金森病主要依據(jù)病人典型的運動癥狀卻忽略了NMS。睡眠障礙是帕金森最常見的非運動癥狀之一，其中以快速眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)最常見。RBD為夜間深睡眠的一種異態(tài)睡眠，最早由 Schenck 等[2]在 1985 年作為單獨的疾病提出，是一種主要表現(xiàn)為快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠期肌肉遲緩現(xiàn)象消失并伴有與夢境相關(guān)的復(fù)雜運動為特點的發(fā)作性疾病[3-5]。RBD嚴重影響病人及床伴的生活質(zhì)量，且帕金森病病人合并RBD的預(yù)后較單純帕金森病病人差[6]，因此日益受到關(guān)注。近年來，前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，RBD可早發(fā)于帕金森病典型運動癥狀出現(xiàn)之前數(shù)十年，可作為帕金森病早期生物學(xué)標(biāo)志物之一[7]。因此，早期進行RBD干預(yù)，對帕金森病疾病修飾治療具有重要意義?，F(xiàn)就近年來有關(guān)帕金森病伴RBD的研究進展進行綜述。

1 帕金森病伴RBD的流行病學(xué)特點

有研究采用相關(guān)量表對多例帕金森病病人進行RBD篩查，發(fā)現(xiàn)帕金森病伴RBD的發(fā)生率均為15%[8]。但是其他學(xué)者通過視頻多導(dǎo)睡眠圖對帕金森病病人進行篩查，發(fā)現(xiàn)RBD的發(fā)生率為63%[9]。兩組數(shù)據(jù)波動較大，跨度在15%～63%，是采用的研究方法存在差異或者是其他因素的影響，仍需大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查進行證實。而有研究對數(shù)千例70歲以上無神經(jīng)變性疾病的老年人進行了RBD篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疾病的發(fā)生率僅為0.02%[10]。因此，通過對正常人和帕金森病病人中RBD的篩查結(jié)果可以推測帕金森病伴RBD較為常見，但確切發(fā)生率還需要大型流行病學(xué)研究進一步分析。

2 帕金森病伴RBD病因

臨床上引起帕金森病病人RBD的因素多種多樣，一部分與疾病本身和疾病自身癥狀相關(guān)，另一部分與病人年齡、精神狀態(tài)、服用藥物等有關(guān)。目前考慮可能與以下幾個病因相關(guān)。

2.1 年齡的影響 正常情況下，隨著年齡的增加，老年人的睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為睡眠易受外界干擾，入睡困難、覺醒次數(shù)增多[11]。這可能與老年人出現(xiàn)夜間睡眠呼吸暫停、夜間肌陣攣等有關(guān)。而帕金森病病人隨著年齡增加表現(xiàn)出的睡眠障礙形式以及嚴重程度會更重[12]。

2.2 帕金森病對睡眠的影響 帕金森病病人中腦邊緣系統(tǒng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，使得腦內(nèi)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)遞質(zhì)投射失衡，引起睡眠障礙。此外，帕金森病本身可對睡眠中樞結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，引起RBD[12]。

2.3 帕金森病運動障礙的影響 帕金森病均有典型的運動障礙癥狀，隨著疾病的進展，藥物療效減退，導(dǎo)致病人常在夜間出現(xiàn)肢體震顫癥狀加重。而周期性的肢體運動障礙，可加RBD。

2.4 帕金森病治療藥物的影響 藥物治療雖然可以改善帕金森病癥狀，但也可加重睡眠障礙，如多巴胺受體激動劑，長期或大劑量的應(yīng)用均會使睡眠障礙加重。

2.5 帕金森病精神癥狀的影響 帕金森病常伴發(fā)抑郁、焦慮等精神癥狀，尤其以抑郁多見，常表現(xiàn)為易疲勞、易出現(xiàn)夜間睡眠障礙。

以上因素可能是帕金森病伴發(fā)RBD的相關(guān)病因，確切的相關(guān)病因還需要大量的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析。

3 帕金森病伴RBD的發(fā)病機制

帕金森病伴RBD的發(fā)生主要與腦干神經(jīng)核團損傷有關(guān)。腦干中含有REM期睡眠的開、關(guān)結(jié)構(gòu)[13]。REM 期睡眠-關(guān)區(qū)包括導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)部、橋腦被蓋外側(cè)部；REM-開區(qū)有藍斑核前部、背外側(cè)核下部(sublaterodorsal nucleus，SLD)、視交叉前腹外側(cè)核延伸部、藍斑、背側(cè)被蓋核(laterodorsal tegmental nucleus，LDTN)、腦橋腳核(pedunculopontine nucleus，PPN)及中縫核。動物模型研究顯示，正常REM期睡眠存在兩個方面：骨骼肌失張力和抑制運動行為；正常REM期睡眠時骨骼肌失張力主要通過抑制脊髓運動神經(jīng)元同時降低脊髓運動單元的活動來實現(xiàn)[14]。脊髓運動神經(jīng)元抑制通路可能是延髓網(wǎng)狀巨細胞核通過丘腦到達脊髓腹外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進而抑制脊髓前角細胞，使骨骼肌發(fā)生失張力發(fā)作。橋腦神經(jīng)核團影響REM、非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠環(huán)路，而中腦、前腦部分結(jié)構(gòu)，如黑質(zhì)、下丘腦、丘腦、前腦基底部及額皮質(zhì)對上述環(huán)路進行調(diào)節(jié)。通過損毀貓的延髓網(wǎng)狀巨細胞核而建立貓RBD模型，因延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的損毀解除了脊髓對神經(jīng)元的抑制，從而出現(xiàn)REM期睡眠的失弛緩，可以說明腦干區(qū)損傷可以引起RBD的發(fā)生[15]。目前睡眠障礙的發(fā)生機制尚無權(quán)威的解剖生化機制，仍需進一步研究[16-18]。

4 帕金森病伴RBD的臨床特征

RBD的異常行為癥狀一般在入睡至少 90 min后出現(xiàn)，不同病人發(fā)作的頻率變異度很大。在睡眠期間，病人會做出與夢境相關(guān)的復(fù)雜肢體運動，動作猛烈，甚至一些病人還會因此出現(xiàn)自傷、墜床等現(xiàn)象，而在被家人喚醒后，對其詢問時，病人表示回憶起夢境中所經(jīng)歷的一切。隨著疾病的進展，發(fā)作次數(shù)和頻率逐漸增加[19]。Jeppesen等[20]對上百例帕金森病伴RBD病人進行研究后發(fā)現(xiàn)，病人以肌強直癥狀為主，隨著病人病程的延長，相對應(yīng)的運動癥狀越明顯，極容易出現(xiàn)跌倒等，同時對藥物的反應(yīng)也越來越差。隨著病人病程的增加及年齡的增大，病人在睡眠期的肌肉緊張活動越發(fā)頻繁，且相關(guān)的并發(fā)癥會隨之增多。

5 帕金森病伴RBD的其他非運動癥狀

目前，國內(nèi)外關(guān)于帕金森病伴RBD病人非運動癥狀的研究結(jié)論尚不一致。有文獻報道帕金森病伴RBD更易出現(xiàn)認知功能障礙。主要表現(xiàn)在集中注意力、執(zhí)行能力、短期記憶力、視覺空間能力下降，尤其是視空間能力下降較顯著[21]。 有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病伴RBD病人自主神經(jīng)功能障礙加重，并提出這可能與藍斑、腦橋等與自主神經(jīng)區(qū)域重疊相關(guān)；同時還發(fā)現(xiàn)帕金森病伴RBD焦慮、抑郁情緒加重，可能與病人的中腦和黑質(zhì)受累使去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)水平下降，遞質(zhì)減少從而造成精神癥狀有關(guān)；此外，在病人發(fā)病期間，路易小體會累及中腦中縫核，從而導(dǎo)致病人邊緣葉5-羥色胺減少，致使疲勞現(xiàn)象的出現(xiàn)。因此，病人易產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，主訴睡眠障礙、易疲勞，這三者之間易造成惡性循環(huán)，導(dǎo)致病人的生活質(zhì)量更差[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，相較于無合并RBD的病人，帕金森病伴RBD的非運動癥狀更嚴重[22]。因此，應(yīng)密切關(guān)注帕金森病伴RBD病人的非運動癥狀，一旦出現(xiàn)非運動癥狀應(yīng)及時干預(yù)，改善病人生活質(zhì)量和預(yù)后。

6 帕金森病伴RBD的治療

臨床上帕金森病伴RBD的治療包括藥物治療和非藥物治療。非藥物治療是目前RBD 的標(biāo)準化治療手段，其中減少睡眠自傷行為以及對伴侶的傷害、創(chuàng)造安全睡眠環(huán)境是治療RBD的首要推薦，包括：第一，移除一切可能的危險物品；第二，將不能移除的尖銳物品邊角用軟物包裹；第三，降低床的高度，床邊放置地毯，將床放置在遠離窗戶的位置。建議病人單獨睡覺，至病情得到控制[23-25]；同時，建議病人與伴侶分室居住，需要規(guī)律作息，睡前避免飲酒及使用精神興奮作用的藥物。

褪黑素為一種內(nèi)源性激素類藥物，一般睡前服用。它通過調(diào)節(jié)生理周期起搏點，恢復(fù)生理性周期節(jié)律，對不規(guī)律作息具有較好的改善作用，且不良反應(yīng)少，常作為氯硝西泮的替代用藥。由此可見，褪黑素更適合患癡呆、神經(jīng)退行性疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的老年病人。褪黑素可能通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸抑制和穩(wěn)定晝夜節(jié)律來治療RBD[30]，目前該藥物的具體作用機制仍不清楚， 需要更大的樣本量進一步來確定藥物療效。

抗膽堿酯酶藥物如利斯的明較安慰劑可減少RBD病人的發(fā)作頻率，多奈哌齊可減少多導(dǎo)睡眠圖的RBD頻率和強度[31-32]。但也有文獻報道抗膽堿酯酶藥物可誘發(fā)部分神經(jīng)退行性疾病的RBD癥狀[33]。因此，目前抗膽堿酯酶藥物對RBD病人的療效尚不明確，仍需要大型的臨床研究來證實。

多巴胺受體激動劑在RBD中的效果是顯著的，主要機制為RBD可能與黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能障礙有關(guān)。有研究顯示，普拉克索可改善RBD癥狀發(fā)作頻率和嚴重程度，這可能與改變夢的內(nèi)容或降低REM密度有關(guān)[34]，但其大部分作用機制仍不清楚。研究表明，低劑量普拉克索可促進睡眠效率，而高劑量普拉克索可能會引起睡眠障礙，加重病情并明顯降低藥物的療效[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，普拉克索對帕金森病伴RBD病人的癥狀改善率達到了65%左右[36-37]。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，普拉克索治療帕金森病伴RBD病人 3個月后，與治療前相比較，臨床癥狀改善不明顯[38]。所以，是否具有改善臨床癥狀的效果，還存在一定的爭議。

此外，目前有文獻提出確診RBD后需及時進行神經(jīng)保護治療，可延緩?fù)挥|核蛋白病的進展[39]。大麻二酚是大麻植物的主要非精神藥物成分，具有廣泛作用，包括催眠、抗精神病、抗焦慮和神經(jīng)保護作用。有文獻報道大麻二酚通過促進乙酰膽堿的釋放參與睡眠的調(diào)節(jié)[39]。此外，還可以通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)參與突觸核蛋白病的靶點而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[40-41]，但關(guān)于該成分治療RBD的文獻報道較少，仍需進一步研究。

另外，一部分抗抑郁藥可加重或誘發(fā)RBD，需盡量避免使用。未來關(guān)于RBD治療的研究需關(guān)注以下幾方面：①進行大型隨機、雙盲對照的藥物治療臨床研究；②關(guān)注藥物對治療結(jié)果的影響，預(yù)防損傷、改善睡眠質(zhì)量、減少日間活動的不良影響，改善RBD的多導(dǎo)睡眠圖特征；③給予干預(yù)措施的同時，應(yīng)降低疾病轉(zhuǎn)化風(fēng)險的效應(yīng)。

7 小結(jié)與展望

目前，RBD是運動障礙性疾病及神經(jīng)-睡眠障礙疾病領(lǐng)域中的研究熱點。RBD是帕金森病等突觸核蛋白病的危險因素和前驅(qū)癥狀[42-43]，可作為帕金森病首發(fā)癥狀出現(xiàn)而貫穿帕金森病病人的整個病程，并且隨著疾病的進展而逐漸加重。帕金森病伴RBD的病人一般存在年齡大及病程長等特點，在疾病修飾療法的發(fā)展過程中，早期識別和治療RBD對于帕金森病病人早期診斷和治療就顯得尤為重要。RBD是否可作為神經(jīng)變性疾病的早期臨床指標(biāo)，仍需要大型的臨床研究進行驗證。此外，帕金森病伴RBD的藥物治療方面仍存在爭議，這方面的作用及機制值得進一步探討，是未來帕金森病伴RBD領(lǐng)域重要的研究方向。相信隨著科技與醫(yī)療水平的不但提升，在不久的將來，對帕金森病伴RBD治療會取得更大的突破，為病人帶來更好的治療效果。