趙 蕓,劉 欣,孟 園,3,李海田,3,戴方圓,3,郝千瑩,3,吳 瓊,3
淫羊藿又名仙靈脾、三枝九葉草、羊合草,系小檗科植物箭葉淫羊藿(Epimedium Sagittatum Maxim)、同屬植物淫羊藿(Epimedium Brevicornu Maxim)、柔毛淫羊藿(Epimedium Pubescens Maxim)、朝鮮淫羊藿(Epimedium Korearum Nakai)的地上部分,其中以三枝九葉草俗稱的箭葉淫羊藿分布最廣。淫羊藿,性溫,味辛、甘,歸肝腎經(jīng),具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕等多種功效[1]。主要產(chǎn)于四川、湖北、浙江、貴州、湖南等地,夏秋季間莖葉茂盛時(shí)收割,其莖葉含有淫羊藿苷(icariin)、淫羊藿新苷A~E(epimedoside A~E);根莖及根含去甲淫羊藿苷(noricariin)、淫羊藿脂素(icariresinol)。淫羊藿苷和黃酮類化合物[2]作為淫羊藿的主要藥用成分已被證實(shí)可廣泛作用于生殖系統(tǒng)[3]、骨骼系統(tǒng)[4-5]、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[6-7]、腫瘤[8]、免疫系統(tǒng)[9-10]以及心腦血管[11-12]等多系統(tǒng)疾病,為多效用植物,故作為醫(yī)藥領(lǐng)域常用中藥飲片和保健品市場主要原料,不僅臨床藥用價(jià)值極大,應(yīng)用廣泛,而且商業(yè)市場前景廣闊。近年來,我國學(xué)者對(duì)于中藥淫羊藿的關(guān)注度越來越高,出現(xiàn)了大量有關(guān)淫羊藿的藥理活性、給藥系統(tǒng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制以及復(fù)方中藥臨床應(yīng)用等研究,但是基于CiteSpace的淫羊藿相關(guān)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究尚未見報(bào)道。
CiteSpace軟件是陳超美教授基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)及信息可視化原理,采用統(tǒng)計(jì)學(xué)以及數(shù)字等定量方法,將海量文獻(xiàn)信息進(jìn)行定量分析,用于展現(xiàn)科學(xué)知識(shí)發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)關(guān)系,揭示科學(xué)研究分布規(guī)律,并將其可視化繪制成科學(xué)知識(shí)圖譜的一款軟件[13]。本研究基于Java語言,通過CiteSpace 5.7R3軟件采用可視化的方式對(duì)中藥淫羊藿相關(guān)核心文獻(xiàn)信息進(jìn)行梳理,回顧歷史研究內(nèi)容,顯示科學(xué)研究動(dòng)態(tài),以展示淫羊藿的知識(shí)結(jié)構(gòu)圖譜,挖掘研究分布規(guī)律,快速聚焦前沿,預(yù)測未來研究熱點(diǎn),以期為淫羊藿的研究提供科學(xué)指導(dǎo),不斷開拓淫羊藿臨床應(yīng)用范圍和治療路徑。
1.1 數(shù)據(jù)來源與處理 以中國知網(wǎng)(CNKI)為數(shù)據(jù)檢索源,將主題詞及來源類別分別設(shè)定為“主題(精確)”;“淫羊藿”O(jiān)R“仙靈脾”,檢索時(shí)間限定為1992年1月1日—2020年12月20日。排除科普、重復(fù)發(fā)表、會(huì)議通知、報(bào)告、報(bào)紙以及與主題無關(guān)等文獻(xiàn),最終納入有效文獻(xiàn)1 048篇。選擇CNKI的Refworks格式導(dǎo)出,保存為“download_**.txt”命名后導(dǎo)入CiteSpace 5.7.R3軟件,并基于軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。
1.2 參數(shù)設(shè)置與方法 將數(shù)據(jù)導(dǎo)入CiteSpace 5.7.R3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。設(shè)置時(shí)間(time slicing)參數(shù):1992年1月1日-2020年12月20日,時(shí)間切片設(shè)置為1年;依次調(diào)整作者(author)、關(guān)鍵詞(keywords)、機(jī)構(gòu)(institution)為節(jié)點(diǎn)的選擇類型(node types)。作者、機(jī)構(gòu)節(jié)點(diǎn)閾值(top N per slice)均統(tǒng)一為50,無修剪(pruning);關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)閾值(top N per slice)設(shè)為50,修剪(pruning)設(shè)置為Pathfinder,Prunning the mergednetwork,pruning sliced networks,進(jìn)行圖譜剪枝。在以上各節(jié)點(diǎn)類型參數(shù)設(shè)置基礎(chǔ)上對(duì)納入文獻(xiàn)的作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析,并結(jié)合可視化結(jié)果及人工文獻(xiàn)信息提取數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。
2.1 淫羊藿相關(guān)研究的年度發(fā)文趨勢 一個(gè)時(shí)間段本領(lǐng)域發(fā)文數(shù)量能夠在一定程度上反映該領(lǐng)域研究演變規(guī)律。中藥淫羊藿相關(guān)研究在CNKI發(fā)文量的年份分布詳見圖1。結(jié)果顯示,淫羊藿相關(guān)中文文獻(xiàn)數(shù)量在1992年—2020年間整體呈波動(dòng)式發(fā)展,期間每隔幾年研究熱度會(huì)突然出現(xiàn),其中在1996年—1999年第1次出現(xiàn)文章數(shù)量增長,由23篇增至49篇。2001年—2006年6年間發(fā)文量急劇增長,由19篇增至57篇,并于2006年發(fā)文量達(dá)到57篇的峰值;2008年—2018年,平均年發(fā)文量在36篇;2019年后,研究突然呈現(xiàn)上升趨勢,由26篇增至39篇,預(yù)測未來幾年淫羊藿的研究熱度會(huì)再度提升。
圖11992 年—2020年淫羊藿相關(guān)研究的CNKI發(fā)文量分布情況
2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析 由節(jié)點(diǎn)數(shù)和連線數(shù)組成的作者合作網(wǎng)絡(luò),可反映某一作者或與其他合作者在某一階段內(nèi)的研究貢獻(xiàn)度。其中代表每個(gè)作者的每一個(gè)節(jié)點(diǎn)大小可直接反映該作者在本領(lǐng)域的論文產(chǎn)量。連線網(wǎng)絡(luò)直接呈現(xiàn)作者與作者之間合作的緊密程度。選擇“author”為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn),得到節(jié)點(diǎn)數(shù)839個(gè)、連線數(shù)764條、網(wǎng)絡(luò)密度(density)為0.002 2的作者合作知識(shí)圖譜(見圖2)。圖中可見形成了以賈曉斌為核心的合作團(tuán)隊(duì),賈曉斌、孫娥以及陳彥3位研究者有較為緊密的合作關(guān)系,研究方向集中在淫羊藿的炮制機(jī)制及炮制方法對(duì)活性成分增效研究方面[14-15],該團(tuán)隊(duì)研究關(guān)注于淫羊藿的質(zhì)量、不同炮制工藝對(duì)藥效成分的影響上,不斷創(chuàng)新淫羊藿炮制方法,從中藥腸道吸收代謝角度切入[16],利用羊脂油改進(jìn)淫羊藿自組裝膠束,提高了淫羊藿提取的活性成分黃酮類化合物的生物利用度,促進(jìn)了其在體內(nèi)的吸收[17-18]。本研究納入的1 048篇文獻(xiàn)中,作者賈曉斌代表的節(jié)點(diǎn)數(shù)最大,累計(jì)發(fā)文量25篇,按節(jié)點(diǎn)數(shù)大小排序,發(fā)文量10篇以上作者排名依次是賈曉斌、孫娥、黎云祥、張華峰、陳彥、劉樹民、劉仁慧,詳見表 1。
圖2 淫羊藿相關(guān)研究的文獻(xiàn)作者合作網(wǎng)絡(luò)展示
表1 CNKI淫羊藿相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量≥10篇的作者 單位:篇
2.3 機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析 將“institution”設(shè)置為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn),呈現(xiàn)了由702個(gè)節(jié)點(diǎn)、218條連線組成的網(wǎng)絡(luò)密度為0.000 9的我國研究機(jī)構(gòu)合作分析圖譜(見圖3)。在跨機(jī)構(gòu)研究方面,圖中出現(xiàn)了2個(gè)地區(qū)核心的合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,首先是以江蘇省中醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)釋藥系統(tǒng)重點(diǎn)研究室為核心,環(huán)繞南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院及其附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、江蘇大學(xué)藥學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)在內(nèi)的緊密合作關(guān)系;其次是以中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所為核心,囊括中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥用植物研究所、北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院等跨機(jī)構(gòu)的緊密合作網(wǎng)絡(luò)。從機(jī)構(gòu)發(fā)文頻次來看,江蘇省中醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)釋藥系統(tǒng)重點(diǎn)研究室發(fā)文量位居首位,共計(jì)12篇;中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所次之,發(fā)文11篇;南京中醫(yī)藥大學(xué)位列第3位,發(fā)文10篇;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥用植物研究所排名第4位,發(fā)文8篇,詳見表2。
圖3 淫羊藿相關(guān)文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)展示
表2淫羊藿相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量≥5篇的機(jī)構(gòu) 單位:篇
2.4 關(guān)鍵詞分析
2.4.1 共現(xiàn)分析 將“Keyword”設(shè)置為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn),構(gòu)成了連線1 808 條和節(jié)點(diǎn)數(shù)874個(gè)、密度為0.004 7的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜(見圖4),共有135個(gè)共現(xiàn)關(guān)鍵詞,累計(jì)頻次1 118次,發(fā)文量≥10篇的關(guān)鍵詞有22個(gè)(見表3)。頻次居前5位的關(guān)鍵詞依次為淫羊藿、仙靈脾、淫羊藿苷、復(fù)方(中藥)治療應(yīng)用、醫(yī)案。中心度是衡量個(gè)節(jié)點(diǎn)與周邊節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)緊密程度的重要標(biāo)準(zhǔn),通常會(huì)將中心度>0.1的節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中進(jìn)行標(biāo)識(shí),以便找到研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向。按關(guān)鍵詞中心度值大小進(jìn)行排序,依次是淫羊藿(0.72)、仙靈脾(0.39)、不孕癥(0.26)、醫(yī)案(0.13)、淫羊藿苷(0.12)、復(fù)方(中藥)治療應(yīng)用(0.10)??梢娨蜣窖芯繜狳c(diǎn)主要集中在中藥、特定疾病研究以及中醫(yī)臨床應(yīng)用等方面。
圖41992 年—2020年淫羊藿相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)展示
表3 淫羊藿研究相關(guān)文獻(xiàn)中頻次≥10次的關(guān)鍵詞
2.4.2 聚類分析 在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析基礎(chǔ)上,利用局部線性回歸算法(LLR)對(duì)135個(gè)中文關(guān)鍵詞進(jìn)行標(biāo)簽提取,得到類別10個(gè),聚類圖譜見圖5。聚類模塊化值(Q)和平均輪廓(S)是聚類效果指標(biāo),本研究中Q值為0.375 3>0.3,說明此次聚類結(jié)構(gòu)顯著;S=0.894>0.7,說明此次聚類同質(zhì)性強(qiáng),信度高。由于聚類標(biāo)簽不能完整顯示各聚類研究主體,故導(dǎo)出聚類明細(xì)表,提取關(guān)鍵標(biāo)簽并對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行歸納,詳見表4。由表可知10個(gè)聚類方向囊括為四大方向,包括藥物研究(#3提取工藝,#6中藥活性成分,#7中藥配伍與質(zhì)量評(píng)價(jià))、疾病研究(#0腎陽虛、抑郁、老年性高血壓,#4不孕不育、哮喘,#5骨質(zhì)疏松,#8圍絕經(jīng)期綜合征)、治療(#1復(fù)方中藥臨床應(yīng)用,#8中醫(yī)治療,#9名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)及數(shù)據(jù)挖掘)、機(jī)制研究(#2免疫調(diào)節(jié),#5動(dòng)物實(shí)驗(yàn),#6藥理作用、HPA軸、氧化應(yīng)激)。
圖51992 年—2020年淫羊藿相關(guān)文獻(xiàn)研究關(guān)鍵詞的聚類網(wǎng)絡(luò)展示
表4 1992年—2020年淫羊藿相關(guān)文獻(xiàn)研究關(guān)鍵詞聚類情況
(續(xù)表)
2.4.3 突現(xiàn)分析 突現(xiàn)度可集中反映某一階段該研究領(lǐng)域文獻(xiàn)新的研究主題和內(nèi)容的關(guān)注強(qiáng)度。本研究得到了有關(guān)淫羊藿研究的21個(gè)突現(xiàn)詞(見圖6),按突現(xiàn)關(guān)鍵詞強(qiáng)度前10排序,依次為仙靈脾、復(fù)方(中藥)治療應(yīng)用、醫(yī)案、淫羊藿、淫羊藿苷、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、高效液相色譜法、活血化瘀藥(劑)治療應(yīng)用、正交試驗(yàn)、多糖。按照時(shí)間排序,1992年—2000年,文獻(xiàn)以中醫(yī)中藥研究為主,最先突現(xiàn)的是仙靈脾以及五味子的配伍研究,主要用來治療不育癥,隨著中藥研究的發(fā)展,淫羊藿在復(fù)方中藥和醫(yī)案中的應(yīng)用得到了推廣,不僅與活血祛瘀藥配伍應(yīng)用,主要作為補(bǔ)腎中藥在臨床醫(yī)案中使用,療效確切;2001年—2008年,隨著高效液相色譜技術(shù)的發(fā)展,2007年淫羊藿的有效化學(xué)成分得到了部分研究,發(fā)現(xiàn)了總黃酮;2009年,淫羊藿的有效成分淫羊藿苷得到了有效關(guān)注,同一時(shí)期至2015年間研究熱點(diǎn)開始將淫羊藿的有效成分應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),并集中在大鼠的研究,從此,有關(guān)淫羊藿的提取工藝、含量測定以及藥理實(shí)驗(yàn)不斷得到了研究;2015年—2020年,與補(bǔ)氣中藥黃芪的配伍研究、用于女性絕經(jīng)后雌激素缺乏的骨質(zhì)疏松癥以及現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)正在成為后續(xù)研究熱點(diǎn)。
圖61992 年—2020年淫羊藿中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)分析
本研究基于CiteSpace 5.7.R3軟件,對(duì)CNKI數(shù)據(jù)庫檢索平臺(tái)收錄的1992年—2020年淫羊藿在國內(nèi)的中文核心文獻(xiàn)進(jìn)行了可視化分析,分析顯示淫羊藿總體發(fā)文量呈波動(dòng)式增長,提示中藥淫羊藿的藥用價(jià)值一直備受研究者關(guān)注。通過對(duì)合作作者及所屬機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞的突現(xiàn)、共現(xiàn)、聚類進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),已形成了以賈曉斌為核心的合作團(tuán)隊(duì),人工檢索該作者的研究發(fā)現(xiàn),賈曉斌、孫娥以及陳彥3位研究者有較為緊密的合作關(guān)系,其研究方向集中在淫羊藿的炮制機(jī)制及炮制方法對(duì)活性成分增效研究方面,其他研究團(tuán)隊(duì)比較分散,合作緊密度不高,可能是與學(xué)科背景或研究方向有關(guān)。從研究機(jī)構(gòu)和機(jī)構(gòu)合作關(guān)系看,已形成了以江蘇省南京市中醫(yī)藥研究院國家中醫(yī)釋藥系統(tǒng)重點(diǎn)研究室和中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所為中心的兩個(gè)區(qū)域合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,其他省和地區(qū)的跨機(jī)構(gòu)研究相對(duì)較少,隨著對(duì)淫羊藿的進(jìn)一步研究,加強(qiáng)跨區(qū)域和不同研究方向的合作創(chuàng)新勢必為未來發(fā)展趨勢。
基于以上可視化圖譜分析結(jié)果,并結(jié)合人工信息檢索,發(fā)現(xiàn)淫羊藿的藥物研究、疾病研究、復(fù)方中藥治療、中西醫(yī)結(jié)合治療、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及機(jī)制研究等方面是其主要研究領(lǐng)域。就藥物研究而言,中藥淫羊藿具有廣泛的生物活性,已被證實(shí)具有保護(hù)心血管、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、骨保護(hù)等多重功效,但由于淫羊藿水溶性差(<1 μg/mL)、半衰期(約為0.43 h)相對(duì)較短,生物利用度(<18%)低,極大地限制了藥效的發(fā)揮和臨床應(yīng)用,因此,國內(nèi)學(xué)者多致力于創(chuàng)新淫羊藿炮制方法,改良制備工藝,以提高其生物利用度,真正實(shí)現(xiàn)淫羊藿的藥效緩釋和靶向遞藥?,F(xiàn)有研究表明,脂質(zhì)體、生物活性支架、微乳、聚合物膠束、水凝膠等新型給藥系統(tǒng),有望突破現(xiàn)有劑量給藥的多重問題,突出劑量優(yōu)勢和炮制方法在中藥淫羊藿增效方面的巨大優(yōu)勢[19],有助于中藥淫羊藿藥效的全面發(fā)揮。此外,與其他功效中藥配伍的效用研究以及中藥復(fù)方臨床應(yīng)用領(lǐng)域,提示淫羊藿作為補(bǔ)腎壯陽中藥與活血化瘀藥及補(bǔ)氣藥的配伍應(yīng)用可能進(jìn)一步開拓中藥淫羊藿潛在的治療疾病領(lǐng)域[20],如作為補(bǔ)腎中藥的淫羊藿是骨科常用藥仙靈骨葆膠囊的主要藥味,黃迎等[21]通過拆方研究發(fā)現(xiàn),方中淫羊藿和補(bǔ)骨脂可能是引起肝損傷的主要藥味,但是與活血化瘀中藥丹參配伍使用,在骨科仙靈骨葆膠囊的臨床用藥中能起到配伍減毒作用,此研究為臨床淫羊藿與活血化瘀藥配伍使用提供了科學(xué)指導(dǎo);與中藥淫羊藿苷相關(guān)的疾病研究包括腎虛證、命門火衰、更年期綜合征、老年性高血壓、衰老、男性勃起功能障礙、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、不孕癥、不育癥、哮喘、多囊卵巢綜合征、抑郁癥、骨代謝等中西醫(yī)疾病,可見淫羊藿作為補(bǔ)腎作用中藥廣泛應(yīng)用于男女生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)以及心腦系統(tǒng)疾?。辉谥委熌K,提示淫羊藿主要作為一種補(bǔ)腎陽中藥廣泛應(yīng)用于腎陽虛衰證,常與穴位三陰交聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,研究表明針?biāo)幝?lián)合可減弱破骨細(xì)胞活性,使骨吸收減少,使骨代謝趨于平衡狀態(tài)[22]。機(jī)制研究方面,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法應(yīng)用于淫羊藿相關(guān)復(fù)方中藥,挖掘其有效成分、蛋白、基因及靶點(diǎn)通路。隨著現(xiàn)代生物信息學(xué)的發(fā)展,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測其治療多疾病的靶點(diǎn)以及淫羊藿的類雌激素作用治療多系統(tǒng)疾病的研究將成為熱點(diǎn),可能是未來的研究趨勢[4,11]。
與傳統(tǒng)綜述相比,本研究基于CiteSpace可視化軟件對(duì)CNKI中與淫羊藿相關(guān)中文文獻(xiàn)研究進(jìn)行了較為全面的分析,呈現(xiàn)的知識(shí)圖譜不僅可以直觀、清晰地識(shí)別淫羊藿的研究現(xiàn)狀和研究重點(diǎn),還可以快捷地追蹤研究前沿?zé)狳c(diǎn)[23],但是本研究僅納入了國內(nèi)CNKI中文核心文獻(xiàn),樣本數(shù)量有限,并且經(jīng)過人為篩選出與主題不相關(guān)的文獻(xiàn),因此對(duì)于可視化統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能會(huì)存在主觀偏倚。此外,CiteSpace軟件更新十分迅速,現(xiàn)有版本可視化程度還是不夠三維和立體,想要了解信息的整體性和精準(zhǔn)性還有待探索,相信隨著CiteSpace軟件的不斷更新和文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展,基于CiteSpace軟件的中醫(yī)藥研究勢必更加科學(xué)。
本研究基于CiteSpace軟件,應(yīng)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法系統(tǒng)分析了1992年—2020年CNKI數(shù)據(jù)庫以淫羊藿為主題研究的相關(guān)核心文獻(xiàn),以知識(shí)圖譜的形式展示出淫羊藿主要研發(fā)團(tuán)隊(duì)、核心作者、機(jī)構(gòu)合作以及研究熱點(diǎn)的概況。提示淫羊藿的研究方向集中在藥物有效成分、炮制方法、與活血化瘀類和補(bǔ)氣類中藥配伍研究及中醫(yī)補(bǔ)腎法的臨床應(yīng)用等方面。然而,有關(guān)淫羊藿藥理機(jī)制多集中在單一系統(tǒng)疾病、單一靶點(diǎn)及通路,忽略了其有效成分可能作用于多靶點(diǎn)、多蛋白、多通路,尤其是對(duì)于多系統(tǒng)疾病的研究,如淫羊藿的有效藥用成分淫羊藿苷的類雌激素作用的多疾病研究。因此,在可視化分析結(jié)果的指導(dǎo)下,直觀、全面了解和把握淫羊藿的現(xiàn)階段研究的重點(diǎn)、熱點(diǎn),進(jìn)一步全面系統(tǒng)地挖掘淫羊藿的有效成分,深入研究淫羊藿治療疾病的效用機(jī)制,對(duì)于指導(dǎo)臨床意義重大。