基于數(shù)據(jù)挖掘的擴(kuò)張型心肌病中醫(yī)證候?qū)W研究

吳正波，李文逸，楊洛琦，趙赫群，周莉君，謝連娣

擴(kuò)張型心肌病(DCM)作為心肌病中最常見的一種類型，以心室擴(kuò)大、心肌收縮功能降低為主要特征，發(fā)病具有較大的異質(zhì)性，可表現(xiàn)為心力衰竭、心律失常、栓塞和猝死[1]。擴(kuò)張型心肌病起初被認(rèn)為是一種原發(fā)性心肌病，隨著近幾十年來科技的進(jìn)步，如人類基因組計(jì)劃(HGP)、人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃(HPP)的實(shí)施，通過基因測序、抗體篩查等技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)了多種與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的基因突變與蛋白表達(dá)異常，在遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科與先進(jìn)科技的助力下，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)擴(kuò)張型心肌病的認(rèn)識(shí)日益加深，對(duì)其病因及病理機(jī)制的探索不斷推進(jìn)，但基于此總結(jié)的擴(kuò)張型心肌病分類模式過于復(fù)雜，信息冗余，不利于應(yīng)用于臨床診斷，加之一些病因十分罕見，對(duì)臨床的指導(dǎo)作用有限，因此，亟需更為簡單高效的擴(kuò)張型心肌病診療模式。

中醫(yī)藥在治療心力衰竭、心律失常方面療效確切，對(duì)于擴(kuò)張型心肌病這類病因復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，依據(jù)刻下癥及舌脈辨證論治可執(zhí)簡馭繁。然而，當(dāng)前國內(nèi)的擴(kuò)張型心肌病指南推薦的中醫(yī)藥治療較少，擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)病名及證型尚未標(biāo)準(zhǔn)化，中醫(yī)治療擴(kuò)張型心肌病仍以各家經(jīng)驗(yàn)為主，亟需提煉系統(tǒng)的擴(kuò)張型心肌病辨證論治診療方案。

中醫(yī)“心脹”病名出自《靈樞·脹論》，原文記載：“心脹者，煩心，短氣，臥不安”，這些心脹相關(guān)的癥狀描述與擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致的心力衰竭所表現(xiàn)的煩躁、呼吸困難、難以平臥等癥狀相似[2]。古代醫(yī)家因觀念的限制，認(rèn)為“身體發(fā)膚，受之父母，不敢毀傷，孝之始也”，缺乏解剖手段研究心臟的生理結(jié)構(gòu)及病理變化，對(duì)于心脹的認(rèn)識(shí)局限于機(jī)體外部癥狀表現(xiàn)層面，而且心脹相關(guān)的描述也缺乏特異性，與“心衰病”“心痹”“心悸”“水腫”等病相似，因此，亟需通過現(xiàn)代解剖學(xué)、病理學(xué)的輔助，為心脹賦予新的內(nèi)涵。本研究基于以上研究背景，以證素理論為基礎(chǔ)，系統(tǒng)檢索擴(kuò)張型心肌病、心脹相關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)，通過數(shù)據(jù)挖掘以探究擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)證型特點(diǎn)以及證候要素分布規(guī)律，為擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)病名以及證候標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)中有擴(kuò)張型心肌病或心脹的中醫(yī)證型；有明確的擴(kuò)張型心肌病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；有明確的中醫(yī)辨證分型；文獻(xiàn)類型為臨床研究類；文獻(xiàn)資料相對(duì)完整。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 個(gè)案報(bào)道或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；中醫(yī)辨證不規(guī)范的文獻(xiàn)；無具體病例數(shù)的研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)2000年1月—2020年12月公開發(fā)表的有關(guān)擴(kuò)張型心肌病、心脹中醫(yī)證型的文獻(xiàn)，采用高級(jí)檢索功能，檢索式：SU%=擴(kuò)張型心肌病+證候；SU%=擴(kuò)張型心肌病+證型；SU%=擴(kuò)張型心肌病+證候類型；SU%=擴(kuò)張型心肌病+辨證分型；SU%=心脹。

1.4 名詞術(shù)語規(guī)范 根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[3]以及《證素辨證學(xué)》[4]對(duì)提取的中醫(yī)證型、證素進(jìn)行規(guī)范化整理，中醫(yī)證型如“痰濁中阻”“痰濁痹阻”“痰濁壅盛”合并為痰濁痹阻證，“心陽不振”合并到陽氣虛脫證，“心氣虧虛”合并到心氣虛弱證，“氣陰兩虧”合并到氣陰兩虛證。病性分虛實(shí)兩大類，因中醫(yī)證型由證素構(gòu)成，可反映疾病錯(cuò)綜復(fù)雜的發(fā)生發(fā)展過程中某一階段的病理機(jī)制，而證素涵蓋外感六淫、內(nèi)生五邪及氣血陰陽的失調(diào)，如氣虛、陰虛、陽虛等，可直觀反映疾病的病因、病機(jī)、病位等要素，可根據(jù)證型提取證素，如“氣虛血瘀”證可分為“氣虛”“血瘀”兩個(gè)證素，“氣陰兩虛”證可分為“氣虛”和“陰虛”，以此類推。

1.5 數(shù)據(jù)提取及分析 采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，提取納入文獻(xiàn)信息，包括文章題目、第一作者、發(fā)表年份、出版期刊、中醫(yī)證型名稱以及各證型對(duì)應(yīng)的病例數(shù)。由2人分別錄入數(shù)據(jù)，并進(jìn)行二次核對(duì)，進(jìn)一步對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)，計(jì)算證型、證素的頻數(shù)以及頻率，使用SPSS對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析，以探究擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)證型特點(diǎn)以及證素分布。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)85篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要篩選出24篇，進(jìn)一步閱讀全文，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格文獻(xiàn)15篇[5-19]。在通過Excel軟件建立的中醫(yī)證型文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中，共出現(xiàn)22種中醫(yī)證型，相關(guān)的病例總數(shù)2 101例，依據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[3]證型標(biāo)準(zhǔn)合并相似證型，最終確定證型12種，分別是心氣虛弱、氣陰兩虛、心腎陽虛、陽氣虛脫、心肺氣虛、陽虛水泛、陰陽離決、痰瘀互結(jié)、心血瘀阻、痰濁痹阻、氣虛血瘀、痰飲阻肺。

2.2 擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)證型特點(diǎn) 依據(jù)病性分類，分虛實(shí)兩端以及虛實(shí)夾雜，可見擴(kuò)張型心肌病病人以虛證居多，有1 300例(61.88%)，虛實(shí)夾雜(19.94%)比實(shí)證(18.18%)略多，實(shí)證最少，虛證中氣陰兩虛證(24.56%)最多見，實(shí)證主要因痰濁、瘀血、水飲導(dǎo)致，痰濁痹阻證(7.28%)在實(shí)證中最多見，總體來說，虛證、實(shí)證、虛實(shí)夾雜的頻數(shù)比為100∶29∶32。提示擴(kuò)張型心肌病多見虛證，在氣虛、陰虛、陽虛的基礎(chǔ)上常因虛致實(shí)，產(chǎn)生痰、瘀、飲等病理產(chǎn)物，病情進(jìn)展為虛實(shí)夾雜。詳見表1。

表1 2 101例擴(kuò)張型心肌病病人的中醫(yī)證型特點(diǎn)

2.3 擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)證素分布 證候要素依據(jù)虛實(shí)分類，虛性證素占比高于實(shí)性證素(70.20%與29.80%)，比例大約為7∶3。氣虛(35.73%)占比最高，其次是陽虛、陰虛，虛性證素中未見血虛，亡陰、亡陽比較罕見，僅見于少數(shù)危重病例。實(shí)性證素主要有3種，即痰濁、瘀血、水飲，其中瘀血(12.30%)最為多見，從病理機(jī)制角度分析也可印證擴(kuò)張型心肌病多見瘀血，中醫(yī)認(rèn)為，載氣者為血，運(yùn)血者為氣，氣行則血行，氣虛則行血無力，血行瘀滯易產(chǎn)生瘀血，另一方面，氣虛不能統(tǒng)攝血液，血溢脈外形成離經(jīng)之血，此為因虛致瘀的發(fā)生機(jī)制。詳見表2。

表2 擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)證素分布

2.4 擴(kuò)張型心肌病中醫(yī)證素的聚類分析 采用層次聚類Ward′s法對(duì)擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)證素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，聚類樹狀圖將8種證素分為三大類，第1類為氣虛單獨(dú)；第2類為痰濁、瘀血、水飲與陰虛、陽虛；第3類為亡陰、亡陽。第1類證素頻數(shù)最多，提示氣虛是擴(kuò)張型心肌病的核心證素；第3類頻數(shù)最少，這可能與臨床研究的倫理因素、納排標(biāo)準(zhǔn)的篩選有關(guān)，大多數(shù)研究需排除危急重癥以保證受試者的安全；第2類證素頻數(shù)較多，為擴(kuò)張型心肌病的主要兼證，既有虛證也有實(shí)證。綜上所述，擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病可能是在氣虛的基礎(chǔ)上，引起陰陽偏衰，也可因虛致實(shí)，產(chǎn)生如痰濁、瘀血、水飲等繼發(fā)性病理產(chǎn)物，進(jìn)而演變成虛實(shí)夾雜證，所以，在擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)藥治療方面應(yīng)以補(bǔ)氣為核心。詳見圖1。

圖1 擴(kuò)張型心肌病中醫(yī)證素的Ward聯(lián)接譜系圖

3 討 論

擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病機(jī)制分為原發(fā)性與繼發(fā)性，原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病可進(jìn)一步分為家族遺傳性擴(kuò)張型心肌病、獲得性擴(kuò)張型心肌病及特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病，繼發(fā)性擴(kuò)張型心肌病常因全身性疾病如感染、自身免疫、內(nèi)分泌以及代謝性疾病累及心肌所致[20]。此分類模式相對(duì)復(fù)雜，一方面由于擴(kuò)張型心肌病在臨床上較為難治，病理機(jī)制尚未完全闡明；另一方面是由于目前相關(guān)的最新研究成果主要集中在微觀領(lǐng)域，可根據(jù)基因、蛋白等微觀層面的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步細(xì)分?jǐn)U張型心肌病的病因，這類研究顯然更接近發(fā)病機(jī)制的源頭，理論上能提供更有效的治療手段，但目前臨床上擴(kuò)張型心肌病的診斷仍以經(jīng)典的超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振等影像學(xué)檢查為主，即在結(jié)構(gòu)和功能層面上確診，治療也局限于抗心力衰竭、抗心律失常等對(duì)癥治療，缺乏對(duì)原發(fā)病因的針對(duì)性，擴(kuò)張型心肌病確診后病人的平均預(yù)期壽命僅有5年[21]。

已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于自身免疫相關(guān)的擴(kuò)張型心肌病，其發(fā)病機(jī)制與抗β1AR、抗L-型鈣化通道(L-CaC)等抗體介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)有關(guān)，通過調(diào)節(jié)自身免疫有可能逆轉(zhuǎn)擴(kuò)張型心肌病的自然病程[22-23]。近年來，在擴(kuò)張型心肌病的免疫調(diào)節(jié)治療方面，中醫(yī)藥逐漸嶄露頭角，如QLQX-擴(kuò)張型心肌病試驗(yàn)證明，中成藥芪藶強(qiáng)心膠囊兼有免疫調(diào)節(jié)和改善心功能的雙重作用，適用于新近診斷的擴(kuò)張型心肌病病人，其中藥組分黨參、黃芪和葛根可降低自身免疫炎性因子的表達(dá)[24]。

在認(rèn)識(shí)方面，中醫(yī)藥自內(nèi)經(jīng)時(shí)代就對(duì)“心脹”有過論述，然而后世相關(guān)的文字記錄卻并不多，東漢末年醫(yī)家華佗所著《中藏經(jīng)》：“心脹則心煩短氣，夜臥不寧，心腹痛，懊憹，腫氣來往，上下行痛，有時(shí)休作”，另一本醫(yī)籍《華佗神方》相傳也是華佗所作，其中一篇《論心臟虛實(shí)寒熱生死逆順脈證之法》：“心脹則短氣，夜臥不寧，時(shí)有懊憹，腫氣來往，腹中熱，喜水涎出。凡心病必日中慧，夜半甚，平旦靜”，進(jìn)一步描述了心脹的癥狀以及發(fā)病規(guī)律。

在治療方面，有研究者在臨證過程中用“心脹”指代擴(kuò)張型心肌病，并總結(jié)其辨證思路、理法方藥，如國醫(yī)大師鄧鐵濤認(rèn)為心脹病位在心、脾、腎，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，發(fā)病多與痰瘀相關(guān)[25]。陳新宇基于“陽化氣，陰成形”立論，認(rèn)為心氣虛為心脹的發(fā)病基礎(chǔ)，心腎不交累及腎陽，無以溫煦，陰無以化則生痰濁、瘀血、水飲，病理產(chǎn)物滯留于心發(fā)為心脹[26]。陸曙等[27]從標(biāo)本虛實(shí)的角度分析心脹的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為心脹病本于心氣不足、心陽不振、陰血虧虛，繼而引發(fā)邪毒乘虛而入，內(nèi)舍于心，導(dǎo)致心氣耗散，日久則表現(xiàn)為心體脹大。相關(guān)理論不勝枚舉，可見中醫(yī)藥對(duì)擴(kuò)張型心肌病在治則治法方面能立足，在理法方藥方面能奏效。因此，總結(jié)臨床上擴(kuò)張型心肌病常見的中醫(yī)證型以及證候分布規(guī)律十分必要。

綜上所述，中醫(yī)藥在減輕擴(kuò)張型心肌病癥狀發(fā)作、增強(qiáng)心肌收縮力、改善心功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、提高射血分?jǐn)?shù)以及改善預(yù)后方面有獨(dú)特療效，然而對(duì)于擴(kuò)張型心肌病尚未有統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，亟需依據(jù)擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)證型、證素分布特點(diǎn)將辨證精準(zhǔn)化、規(guī)范化。本研究通過系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)回顧性分析2 101例擴(kuò)張型心肌病病人，總結(jié)了擴(kuò)張型心肌病證型特點(diǎn)以及證素分布規(guī)律，并討論了擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)病名，希望能為中醫(yī)藥辨證論治擴(kuò)張型心肌病提供一定證候?qū)W基礎(chǔ)，為前瞻性的臨床研究提供一些研究思路。