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    結(jié)直腸癌RAS、BRAF、HER-2基因的狀態(tài)與臨床病理特征的關(guān)系

    2022-11-24 17:51:37翁宏達楊秀峰白化天
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2022年5期
    關(guān)鍵詞:基因突變群體病理

    翁宏達,楊秀峰★,白化天

    (1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000 ;2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)鄂爾多斯臨床醫(yī)學(xué)院、鄂爾多斯市中心醫(yī)院,內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000)

    結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一。近年來,CRC在我國的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢。利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)可對CRC 的分子發(fā)病機制進行深入的研究,這對此病的早期診斷及個體化治療至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn),絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinases,MAPK) 信 號 傳 導(dǎo)通路的異常激活在CRC 發(fā)生發(fā)展的過程中起到重要作用[1]。MAPK 信號傳導(dǎo)通路上的KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因是表皮生長因子受體(epidermal growth fatctor receptor,EGFR) 信號傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子。上述基因的突變已被證實會在CRC 發(fā)生發(fā)展的過程中起到重要作用。目前,臨床上對KRAS、NRAS、BRAF 和HER-2基因突變與CRC 患者臨床病理特征之間的關(guān)系仍缺乏了解。在本文中,筆者通過分析CRC 患者KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因常見位點的突變情況,探討上述基因的突變與CRC 患者臨床病理特征(包括腫瘤位置、家族史、性別、年齡、體重、吸煙史、飲酒史、腫瘤大小、分型、是否有遠處轉(zhuǎn)移和臨床分期等)之間的關(guān)系,以期為CRC 患者的個體化治療提供理論依據(jù)。

    1 KRAS 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

    RAS 蛋白是一類可在所有細胞中表達的蛋白質(zhì)家族(主要成員包括KRAS 蛋白和NRAS 蛋白),其作用是在細胞內(nèi)傳遞信號。這些信號可刺激細胞增殖。有研究指出,RAS 基因突變在男性群體和女性群體中的發(fā)生率相近。關(guān)于KRAS 基因突變腫瘤的發(fā)生部位,目前臨床上的研究結(jié)果并不一致。一些研究表明,KRAS 基因突變與腫瘤的發(fā)生位置無關(guān)。而另一些研究發(fā)現(xiàn),KRAS 基因突變腫瘤更頻繁地發(fā)生在盲腸區(qū)。EGFR 是一種膜結(jié)合受體酪氨酸激酶。有研究指出,CRC 的發(fā)生、發(fā)展與患者存在EGFR 的異常表達密切相關(guān)。相關(guān)的研究表明,KRAS 基因突變是EGFR 生物治療耐藥的預(yù)測特征。這與一些研究的結(jié)果相符。例如,有研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)CRC 患者對抗EGFR 治療更敏感。這可能是因為,與右側(cè)CRC 患者相比,左側(cè)CRC 患者腫瘤部位EGFR 信號的激活往往更頻繁。有研究指出,不同的KRAS 基因突變具有不同的生物學(xué)效應(yīng),并非所有的KRAS 基因突變都會對EGFR 耐藥產(chǎn)生影響。這可能與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)。一項研究顯示,存在KRAS 基因突變的Ⅳ期CRC 患者的死亡率(34%)高于無KRAS基因突變的Ⅳ期CRC 患者的死亡率(18.5%),其中位生存期(14 個月)短于無KRAS 基因突變的Ⅳ期CRC 患者的中位生存期(23.5 個月)。

    2 NRAS 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

    存在NRAS 基因突變的CRC 患者是CRC 患者中一個獨特的亞組。據(jù)統(tǒng)計,有3% ~5% 的CRC 患者存在NRAS 基因前子2、3、4 的突變。與對KRAS 和BRAF 基因突變的研究相比,目前臨床上對NRAS 基因突變的研究較少。研究發(fā)現(xiàn),存在KRAS 基因突變的CRC 患者與存在NRAS基因突變CRC 患者的臨床病理特征相似。在所有CRC 患者中,有33% 的患者存在近端結(jié)腸處的NRAS 基因突變,有36% 的患者存在遠端結(jié)腸處的NRAS 基因突變,有31% 的患者存在直腸水平部的NRAS 基因突變[2]。有研究表明,存在KRAS 基因突變的CRC 患者與存在NRAS 基因突變CRC 患者腫瘤的轉(zhuǎn)移模式相似。但也有研究發(fā)現(xiàn),與存在KRAS 基因突變的CRC 患者相比,存在NRAS 基因突變的CRC 患者中腫瘤類型為黏液性腫瘤患者的占比較低(P=0.012)。

    3 BRAF 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

    BRAF 蛋白在MAPK 通路的激活中發(fā)揮著重要的作用。有研究指出,BRAF 基因具有調(diào)控細胞生長、增殖、分化、遷移、凋亡的作用。據(jù)統(tǒng)計,約有90% 的BRAF 基因突變發(fā)生在其第15 位外顯子的T1799 轉(zhuǎn)位。此類BRAF 基因突變可調(diào)節(jié)BRAF 蛋白的磷酸化,使BRAF 蛋白的活性提高約10 倍。據(jù)統(tǒng)計,在所有CRC 患者中,存在BRAF 基因突變的CRC 患者占8% ~12%。有研究指出,BRAF 基因突變在70 歲以上的女性群體中較為常見,且此基因突變常位于右結(jié)腸。相關(guān)的研究表明,BRAF 基因突變在左側(cè)結(jié)腸癌患者群體和直腸癌患者群體中較為少見。存在BRAF基因突變的CRC 患者中有約60% 的患者存在腫瘤分化較差的情況。據(jù)統(tǒng)計,在存在BRAF 基因突變的CRC 患者中,腫瘤類型為黏液性腫瘤患者的占比為22% ~67%。

    4 HER-2 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關(guān)系

    HER-2 基因是位于染色體17q21 上的一種原癌基因,具有調(diào)節(jié)細胞增殖和分化的功能[3]。大量的研究表明,HER-2 基因是一個很有研究前景的CRC 治療靶點。HER-2 蛋白是一種跨膜受體酪氨酸激酶。有研究發(fā)現(xiàn),HER-2 基因的擴增可導(dǎo)致細胞膜上HER-2 蛋白的過表達,從而影響細胞的生長。但目前臨床上對HER-2 基因擴增和HER-2 蛋白過表達對CRC 發(fā)生、發(fā)展影響的研究較少,且各研究得出的CRC 患者HER-2 蛋白的過表達率也不盡相同(從3% 到47.4% 不等)??梢?,HER-2 基因突變與CRC 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系尚有待于進一步的研究。

    5 小結(jié)

    CRC 可分為CMS1 型、CMS2 型、CMS3 型和CMS4 型,每種亞型都具有各自的臨床特征[4-7]。但該分型方法是一種常規(guī)的群體分型方法,無法指導(dǎo)CRC 的臨床治療。有研究指出,KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突變與CRC 患者的臨床病理特征密切相關(guān)。筆者認為,在對CRC患者進行治療前,應(yīng)先了解其是否存在KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突變,并根據(jù)其具體情況為其制定相應(yīng)的治療方案,以提高其臨床療效,改善其預(yù)后。

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