成人繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征臨床特征及誤診分析

劉真真，楊 潔，袁 軍，王瑞倉，李 杰，楊 潔，郝洪嶺

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是一種嚴(yán)重又兇險的全身性炎癥綜合征，在各年齡段的人群中均可發(fā)病[1-2]。由染色體基因缺陷所致的原發(fā)性HLH多見于兒童，與腫瘤、感染或風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)的繼發(fā)性HLH多見于成人[3-4]。繼發(fā)性HLH在1979年被首次描述[5]。在臨床上，成人繼發(fā)性HLH的表現(xiàn)不典型且呈多樣性，還易與其他疾病的表現(xiàn)相重疊，容易出現(xiàn)誤診誤治[6]。本研究回顧性分析2019年1月—2021年1月河北省人民醫(yī)院血液科收治的共11例成人繼發(fā)性HLH的臨床資料，其中6例被誤診，誤診率為54.5%。通過分析被誤診成人繼發(fā)性HLH患者的臨床特征及誤診原因，以降低臨床醫(yī)師對該病的誤診率。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組6例，其中男1例，女5例；年齡47～78歲。病程2 d～2個月；住院時間5～17 d。6例均表現(xiàn)為潛在病因，與白血病和淋巴瘤相關(guān)4例，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并EB病毒感染相關(guān)1例，與布魯菌病相關(guān)1例。

1.2癥狀與體征 6例均有發(fā)熱和乏力，且體溫38.5～39.6 ℃、持續(xù)>7 d；有出血表現(xiàn)3例(消化道出血1例，皮膚黏膜出血2例)，出現(xiàn)心悸、氣短4例，咽痛、咳嗽、關(guān)節(jié)肌肉酸痛2例，脾增大4例，淋巴結(jié)增大2例。

1.3輔助檢查 ①血常規(guī)：6例均表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，其中三系減少4例，兩系減少2例；中性粒細(xì)胞(0.19～2.62)×109/L，血紅蛋白40～84 g/L，血小板(1～200)×109/L；6例均為正細(xì)胞正色素性貧血。②凝血功能：纖維蛋白原降低5例，0.53～4.29 g/L；纖維蛋白原升高1例，D二聚體升高3例，活化部分凝血活酶時間延長2例，凝血酶時間升高1例。③生化檢查：乳酸脫氫酶升高4例，鐵蛋白水平升高6例，799～3070 ng/ml；三酰甘油升高5例，1.26～6.02 mmol/L；存在肝功能異常(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶任一指標(biāo)持續(xù)升高)4例；低鈉血癥6例，低鈣血癥4例，低鎂血癥3例。④炎癥指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均升高5例，未查1例；白細(xì)胞介素-10升高2例，未查4例；白細(xì)胞介素-6升高1例，正常1例，未查4例；NK細(xì)胞活性降低4例，4.32%～16.02%，未查2例；sCD25升高4例，9952～99 180 pg/ml，未查2例。⑤骨髓象和骨髓病理學(xué)檢查：6例骨髓象均可見噬血細(xì)胞，其中吞噬紅細(xì)胞4例，吞噬紅細(xì)胞和血小板1例，吞噬紅細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞1例；6例骨髓病理均提示骨髓增生活躍，異形淋巴細(xì)胞增多3例，單核、巨噬細(xì)胞增多1例，幼稚細(xì)胞增多1例，漿細(xì)胞增多1例。⑥影像學(xué)檢查： CT提示肺部感染3例，超聲提示脾增大4例，泌尿系統(tǒng)超聲提示泌尿系統(tǒng)感染1例。

1.4誤診情況 6例早期有發(fā)熱、乏力表現(xiàn)，5例炎癥指標(biāo)升高，2例有咽痛、咳嗽、關(guān)節(jié)肌肉酸痛癥狀，均就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，誤診為肺部感染3例，上呼吸道感染2例，膀胱炎1例。本組誤診時間4 d～1個月。

1.5確診及治療 6例均因當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院治療效果欠佳，轉(zhuǎn)診至我院。1例完善骨髓穿刺檢查后見29%分類不明幼稚細(xì)胞，結(jié)合流式細(xì)胞學(xué)和骨髓病理免疫組織化學(xué)檢查，確診侵襲性NK細(xì)胞白血病繼發(fā)HLH。3例完善淋巴結(jié)活組織病理檢查及骨髓穿刺，結(jié)合流式細(xì)胞學(xué)和淋巴結(jié)病理免疫組織化學(xué)檢查，確診NK細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)HLH、NK/T細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)HLH、T細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)HLH各1例。1例完善狼瘡細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)狼瘡細(xì)胞，通過各系統(tǒng)評分，確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，同時發(fā)現(xiàn)有EB病毒感染，確診EB病毒誘發(fā)狼瘡活動后繼發(fā)HLH。1例完善布魯菌病血清凝集試驗陽性，骨髓穿刺培養(yǎng)出布魯桿菌，確診布魯菌病繼發(fā)HLH?；颊叽_診后，1例繼發(fā)于侵襲性NK細(xì)胞白血病者及2例繼發(fā)于淋巴瘤者，均因高齡和一般狀況較差，未針對白血病和淋巴瘤進行化療，僅應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合依托泊苷治療；1例繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并EB病毒感染者應(yīng)用環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合依托泊苷治療；另外1例繼發(fā)于淋巴瘤患者及1例繼發(fā)于布魯菌病者均未在本院治療。

1.6預(yù)后 2例確診后未選擇在本院治療，4例治療效果欠佳，其中3例轉(zhuǎn)至中國科學(xué)院血液病醫(yī)院治療，1例死亡，死因為彌散性血管內(nèi)凝血。5例電話隨訪6個月，其中2例正在積極治療原發(fā)病，病情相對穩(wěn)定；3例死亡，主要原因為多器官衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血。

2 討論

2.1臨床特點 HLH可出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、脾增大、淋巴結(jié)或肝增大、全血細(xì)胞減少、肝功能不全、凝血功能障礙、神經(jīng)功能障礙、皮膚病學(xué)表現(xiàn)等一系列臨床特點[7]。成人的臨床癥狀與兒童稍有不同，如95%的兒童患者發(fā)生肝增大，但只有18%～67%的成人患者發(fā)生肝增大[8]；神經(jīng)功能障礙(如腦炎、癲癇或昏迷)也較多發(fā)生于兒童[7]。發(fā)熱和血細(xì)胞減少多由致炎細(xì)胞因子釋放過多和噬血細(xì)胞所致，血細(xì)胞減少通常為兩系或三系異常[6]。肝功能不全多表現(xiàn)為肝細(xì)胞溶解后肝酶的升高。造成凝血功能障礙的因素較多，如血小板減少、肝損傷、凝血因子的合成功能受損以及彌散性血管內(nèi)凝血[9]，臨床上可出現(xiàn)消化道出血、鼻出血等。皮膚病學(xué)表現(xiàn)也可以是多種多樣，血小板減少可能導(dǎo)致紫癜、瘀點或瘀斑，廣泛的全身性炎癥可能出現(xiàn)紅斑性斑丘疹或廣泛性紅皮病。NK細(xì)胞活性降低表明存在潛在的免疫缺陷[10]。

2.2診斷與治療 目前，國際較認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)是HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，但HLH-2004最初是根據(jù)兒童制定的標(biāo)準(zhǔn)，在成年HLH患者中缺乏前瞻性驗證。因此，F(xiàn)ARDET等[13]根據(jù)一項≥18歲HLH患者的回顧性研究，采用計算HScore中九項標(biāo)準(zhǔn)的總分，以評估成人HLH的可能性，該研究評估了HScore九項標(biāo)準(zhǔn)與HLH的相關(guān)性，并使用回歸分析計算每個標(biāo)準(zhǔn)的分?jǐn)?shù)，從而得出HScore臨界值為168。HScore的敏感度為100%，特異度為94.1%，因此與HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)相比，診斷準(zhǔn)確性略高[14]。繼發(fā)性HLH患者的病死率為50%～75%[9,15]，因此HLH明確診斷后應(yīng)盡早干預(yù)。HLH最重要的治療目標(biāo)是控制免疫反應(yīng)，目前國內(nèi)外缺少成人HLH一線治療的前瞻性研究，HLH-94和HLH-2004都是基于兒童HLH的研究，因此成人HLH采用HLH-2004的治療方案時，最常用大劑量的糖皮質(zhì)激素和依托泊苷治療方案[12]。但成人繼發(fā)性HLH還有一個重要的目標(biāo)是治療原發(fā)病，這就使得治療過程更加艱難，越來越多的患者出現(xiàn)治療反應(yīng)緩慢或緩解后復(fù)發(fā)[16]。這時，成人繼發(fā)性HLH的挽救性治療變得尤為重要。有研究表明，多柔比星脂質(zhì)體、依托泊苷和甲潑尼龍(DEP方案)聯(lián)合用藥對難治性成人HLH有27.0%的完全緩解率和49.2%的部分緩解率。加用培門冬酶或天冬酰胺酶的改良DEP方案治療難治性EB病毒相關(guān)HLH的總有效率為85.7%[17-18]。蘆可替尼對HLH小鼠模型具有較好療效，特別是對改善血細(xì)胞減少和肝損傷、降低血清炎性因子水平和減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，抗γ干擾素單克隆抗體Emapalumab是一種能有效治療繼發(fā)性HLH的靶向藥物[21]。對于難治性和復(fù)發(fā)性成人HLH，相關(guān)指南推薦應(yīng)盡早行異基因造血干細(xì)胞移植[2]。

2.3誤診原因分析 ①臨床少見且臨床表現(xiàn)不典型：HLH的發(fā)病率低，經(jīng)常繼發(fā)于感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病，多數(shù)患者早期臨床表現(xiàn)不典型、不特異，部分初診醫(yī)師對其缺乏認(rèn)識和警惕，往往在找到臨床常見病和多發(fā)病的證據(jù)后，未深入思考是否有潛在病因，如惡性腫瘤、結(jié)締組織病等的可能，從而導(dǎo)致誤診[22]。本組6例初次就診時均有發(fā)熱、乏力表現(xiàn)，其中1例在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院完善胸部CT檢查后提示肺部炎癥，實驗室檢查提示血細(xì)胞減少、鐵蛋白高、凝血功能紊亂，初診醫(yī)師警惕性差，在找到肺部感染證據(jù)后未深入探究原發(fā)病，僅給予緩解癥狀治療，在治療無效甚至病情加重時才意識到潛在病因的存在。②診斷經(jīng)驗不足且思維局限：本組3例行胸部CT檢查后提示肺部炎癥，1例行泌尿系統(tǒng)超聲檢查后提示泌尿系統(tǒng)感染，此4例均有血細(xì)胞減少，炎癥指標(biāo)較高，初診醫(yī)師經(jīng)驗不足，對HLH早期臨床表現(xiàn)了解較少，診斷先入為主，且患者臨床表現(xiàn)符合影像學(xué)檢查，同時符合常見病、多發(fā)病證據(jù)，給予草率地診斷及治療，造成誤診，并延誤原發(fā)病的治療。③未進行全面綜合輔助檢查：部分接診醫(yī)師過分依賴經(jīng)驗性用藥，僅通過患者臨床表現(xiàn)及體征對疾病做出診斷，未行全面綜合的輔助檢查，從而導(dǎo)致誤診。本組有5例在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院未完善骨髓穿刺及病原學(xué)檢查就給予經(jīng)驗性抗感染治療，治療無效后就診于上級醫(yī)院。④病史采集不詳細(xì)：部分接診醫(yī)師病史詢問不詳細(xì)，僅通過患者自訴的不適癥狀對疾病進行診斷，未詳細(xì)詢問與原發(fā)病相關(guān)的職業(yè)接觸史，容易漏掉重要線索。本組1例原發(fā)病為布魯菌病，患者有牛羊動物飼養(yǎng)史，初診醫(yī)師忽略特殊人群的接觸史，從而導(dǎo)致誤診。⑤患者認(rèn)知不足：患者自我保健意識匱乏，缺乏醫(yī)學(xué)專業(yè)知識，容易輕視疾病的嚴(yán)重性。本組2例均因自服藥物治療后癥狀稍有好轉(zhuǎn)，未予重視，病情進一步加重后，自服藥物無效才到醫(yī)院就診，一定程度上延誤了治療的時機。

2.4防范誤診措施 ①接診醫(yī)師應(yīng)拓寬診斷思維，加強對HLH相關(guān)知識的了解和學(xué)習(xí)，總結(jié)臨床經(jīng)驗，仔細(xì)了解該病與其他疾病的鑒別診斷，提高對該病的警惕性，及早找到該病早期表現(xiàn)的線索。②在臨床上，遇到不明原因的發(fā)熱、血細(xì)胞減少、鐵蛋白升高、凝血功能異常、肝損傷等表現(xiàn)的患者，應(yīng)盡可能全面地進行骨髓穿刺、病原學(xué)檢查等，結(jié)合檢查結(jié)果進行診斷；同時，初診醫(yī)師應(yīng)叮囑患者在治療效果差時應(yīng)及時復(fù)查，以免錯過最佳治療時機。③臨床醫(yī)師在接診患者時應(yīng)具有獨立思考和判斷能力，詳細(xì)地詢問患者病史，尤其不要遺漏職業(yè)接觸史，并全面仔細(xì)進行體格檢查，在部分檢查提示異常時，多思考是否有潛在的病因，提高該病的確診率。

綜上所述，成人繼發(fā)性HLH早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，常繼發(fā)于感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病，極易誤診。該病的特點是進展迅速，病情兇險，病死率高。在臨床上，唯有加強對其早期臨床表現(xiàn)的認(rèn)識，提高對相關(guān)檢查結(jié)果的敏感性，才能減少誤診誤治，遏制病情的進展。