自身免疫性胃炎40例誤診分析

楊 洋，付新新，羅曉旭，郝英霞

自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis, AIG)即A型萎縮性胃炎，是一種CD4+ T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，涉及消化、血液、神經(jīng)等多個系統(tǒng)，可伴發(fā)其他自身免疫性疾病，并繼發(fā)胃增生性息肉、胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌等疾病，容易被臨床誤診?；仡櫺苑治鑫以?018年1月—2021年5月收治的共65例AIG，其中40例被誤診為各類貧血，誤診率為61.5%。本文通過分析被誤診AIG患者的誤診原因，總結(jié)防范措施，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組40例中男19例，女21例；年齡19～78(58.9±12.17)歲。病程1周～40年。1.2臨床表現(xiàn) 40例均以貧血或全血細(xì)胞減少首次就診于我院血液科，其中14例入院診斷巨幼細(xì)胞性貧血，7例診斷貧血待查，12例診斷全血細(xì)胞減少，6例診斷缺鐵性貧血，1例診斷溶血性貧血。全部患者均有貧血，血紅蛋白30～116 g/L，按貧血嚴(yán)重度分為重度貧血17例，中度貧血22例，輕度貧血1例。入院檢查血常規(guī)示全血細(xì)胞減少22例；單純貧血10例，其中大細(xì)胞性貧血3例，正常細(xì)胞性貧血1例，小細(xì)胞性貧血6例；兩系血細(xì)胞減少8例，其中白細(xì)胞及紅細(xì)胞減少4例，紅細(xì)胞及血小板減少4例。本組白細(xì)胞(1.34～7.19)×109/L，血小板(27～500)×109/L。全部患者行骨髓穿刺術(shù)，骨髓象符合巨幼細(xì)胞性貧血33例(其中2例同時存在溶血性貧血表現(xiàn))，缺鐵性貧血7例。26例存在消化道癥狀，以食欲不振、腹部不適為主。3例有明顯的神經(jīng)癥狀，1例確診脊髓亞急性聯(lián)合變性，2例肌電圖確診周圍神經(jīng)病變。實(shí)驗(yàn)室檢查總膽紅素及間接膽紅素升高26例(總膽紅素20.7～88.3 μmol/L，間接膽紅素17.4～64.3 μmol/L)；乳酸脫氫酶及α-羥丁酸脫氫酶升高29例(乳酸脫氫酶267～7786 U/L，α-羥丁酸脫氫酶184～3638 U/L)，單純?nèi)樗崦摎涿干?例(935.27 U/L)，單純α-羥丁酸脫氫酶1例(211 U/L)；葉酸水平下降2例(4.7 ng/ml、5.20 ng/ml)，維生素B12水平下降25例(12.5～171.0 pg/ml)。甲狀腺功能檢查異常23例，確診甲狀腺功能減退癥5例。伴有其他自身免疫性疾病4例(干燥綜合征3例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例)，并發(fā)賁門增生性息肉、胃底腺瘤性息肉、胃體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤各1例。

1.3誤診或延遲診斷情況 以患者出現(xiàn)首次癥狀到本次確診時間計算，本組誤診或延遲診斷時間為1周～40年，其中>10年5例，5～10年6例，1～5年3例，≤1年26例，均反復(fù)因貧血住院，對癥治療后好轉(zhuǎn)，未系統(tǒng)排查貧血原因。所有患者本次住院期間行胃鏡檢查，僅11例診斷慢性萎縮性胃炎，其中胃鏡-病理符合7例；其余29例均診斷慢性非萎縮性胃炎。4例未行壁細(xì)胞抗體(PCA)、內(nèi)因子抗體(IFA)檢測，4例檢測結(jié)果為陰性，其余32例PCA及IFA陽性。

1.4確診及治療

1.4.1確診方法：目前AIG尚無診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，以下幾點(diǎn)有助于診斷：①胃鏡檢查示胃底、胃體部黏膜萎縮，而胃竇基本正常；②血清PCA和(或)IFA陽性；③合并巨幼細(xì)胞性貧血或缺鐵性貧血；④血清維生素B12下降或缺乏；⑤胃蛋白酶原Ⅰ水平下降，胃泌素水平升高；⑥高膽紅素血癥，以間接膽紅素升高為主；⑦乳酸脫氫酶和(或)α-羥丁酸脫氫酶水平升高。本組所有患者因胃鏡結(jié)果或自身抗體異常，請消化科會診，再次回顧胃鏡檢查證實(shí)均存在萎縮性胃炎，結(jié)合PCA、IFA陽性，部分患者存在間接膽紅素升高、維生素B12下降、乳酸脫氫酶升高，綜合診斷為AIG。

1.4.2治療方法：患者均給予補(bǔ)充維生素B12、葉酸治療，6例住院期間輸血治療。住院時間6～15 d，出院時所有患者均有不同程度貧血好轉(zhuǎn)，膽紅素、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶水平均明顯下降。

2 討論

2.1疾病概述 AIG由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)，主要累及胃底、胃體部，靶點(diǎn)是胃底腺壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，造成壁細(xì)胞破壞，其結(jié)果是胃酸的分泌減少和內(nèi)因子的缺乏，而引起缺鐵性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血，胃黏膜的萎縮可繼發(fā)胃增生性息肉、胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌，還常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、白癜風(fēng)、結(jié)締組織病等[1]。

2.2臨床特點(diǎn) ①AIG患者消化道癥狀無特異性，多是低胃酸相關(guān)的癥狀如胃排空障礙、小腸細(xì)菌過度生長甚至腸道艱難梭菌感染，幾乎無消化道潰瘍發(fā)生。CARABOTTI等[2]研究發(fā)現(xiàn)，56.7%的AIG患者存在胃腸道癥狀，早飽和餐后飽脹不適是最常見的癥狀，臨床上容易被誤診為功能性消化不良。②患者多因血液系統(tǒng)異常就診，表現(xiàn)為各種類型貧血或全血細(xì)胞減少；缺鐵性貧血是因?yàn)槲杆岱置跍p少，影響食物中鐵的轉(zhuǎn)化和釋放，同時胃內(nèi)pH升高，食物中的維生素C被破壞，導(dǎo)致鐵的吸收障礙；巨幼細(xì)胞性貧血是因?yàn)閮?nèi)因子缺乏、維生素B12吸收障礙，導(dǎo)致骨髓和外周血細(xì)胞“巨幼變”；葉酸、維生素B12是DNA合成過程中的重要輔酶，缺乏時三系各階段細(xì)胞均可出現(xiàn)“巨幼變”，最終導(dǎo)致外周血全血細(xì)胞減少。③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多樣，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動神經(jīng)功能受損、肢體麻木、深感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓及認(rèn)知功能障礙。

2.3診斷與鑒別診斷

2.3.1診斷：AIG的確診需結(jié)合胃鏡、病理、血清學(xué)檢查綜合分析。AIG胃鏡特點(diǎn)為胃底、胃體部萎縮，而胃竇部黏膜正常。AIG病理學(xué)特點(diǎn)是局限胃體和胃底的胃黏膜萎縮，可伴有不同程度的腸上皮化生、假幽門腺化生、腸嗜鉻樣細(xì)胞增生[3]。血清學(xué)檢查包括三類：①胃黏膜萎縮的“血清學(xué)檢測”[4]：血清胃蛋白酶原包括胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ，胃蛋白酶原Ⅰ主要是胃底腺分泌，而胃蛋白酶原Ⅱ除胃底腺分泌外，賁門腺、胃竇幽門腺、十二指腸的Brunner腺均可分泌，胃泌素-17主要是胃竇G細(xì)胞分泌，故胃蛋白酶原Ⅰ水平和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降，胃泌素-17水平升高，提示胃體黏膜萎縮；單獨(dú)胃泌素-17水平下降，提示胃竇黏膜萎縮。一項meta分析顯示，胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17聯(lián)合幽門螺桿菌抗體診斷萎縮性胃炎的敏感度74.7%、特異度95.6%[5]；②自身抗體檢測：PCA、IFA是AIG的血清標(biāo)志物；PCA敏感度高(85.0%～90.0%)、特異度低(50.0%)，IFA敏感度(60.0%)低于PCA，特異度(98.6%)優(yōu)于PCA[6]。值得提醒臨床醫(yī)師的是，如果僅是自身抗體陽性，并不足以診斷本病。研究顯示，2.5%～9.0%的健康人群可出現(xiàn)PCA陽性，其他自身免疫性疾病也可出現(xiàn)PCA陽性，如自身免疫性甲狀腺疾病(20%～30%)、1型糖尿病(13%～20%)、白癜風(fēng)(15%)[7]。③常規(guī)生化檢查：乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、間接膽紅素水平升高，是由于巨幼細(xì)胞性貧血時未發(fā)育成熟的紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)破壞，原位溶血所致。

2.3.2鑒別診斷：AIG與B型萎縮性胃炎作為不同亞型，在病變受累部位、炎細(xì)胞類型、浸潤深度、有無腸嗜鉻樣細(xì)胞增生、壁細(xì)胞假性肥大等方面均存在明顯異常。B型萎縮性胃炎多是幽門螺桿菌感染所致，幽門螺桿菌多定植在胃竇部，故炎癥以胃竇部為主，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤，以黏膜淺層及小凹上皮為主，腸嗜鉻樣細(xì)胞增生及壁細(xì)胞假性肥大情況少見。黏膜萎縮、腸上皮化生也以胃竇部為主，隨疾病進(jìn)展病變可累及胃體小彎，最終全胃萎縮，特征性血清抗體為幽門螺桿菌抗體。AIG為局限胃底、胃體部萎縮，胃竇部基本正常，炎性細(xì)胞以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主，浸潤深度位于固有層深部，腸嗜鉻樣細(xì)胞增生及壁細(xì)胞假性肥大情況常見，特征性血清抗體為PCA和IFA。

2.4誤診原因分析

2.4.1醫(yī)師對本病臨床表現(xiàn)認(rèn)識不足：AIG本屬消化系統(tǒng)疾病，但消化道癥狀多為非特異性消化不良，且癥狀輕微易被忽略，患者多因反復(fù)貧血或神經(jīng)精神癥狀就診于血液科和神經(jīng)內(nèi)科。AIG早期階段主要表現(xiàn)為缺鐵性貧血，隨著內(nèi)因子缺乏、體內(nèi)維生素B12耗竭，則表現(xiàn)為巨幼細(xì)胞性貧血。以色列的一項研究顯示，缺鐵性貧血患者平均年齡低于巨幼細(xì)胞性貧血20歲，兩類貧血年齡分布有明顯差異[8]。且AIG的缺鐵性貧血可表現(xiàn)為鐵劑難治性缺鐵性貧血。HERSHKO和CAMASCHELLA[9]研究結(jié)果顯示，對原因不明或難治性缺鐵性貧血患者應(yīng)篩查有無乳糜瀉、AIG、幽門螺桿菌感染等，其中AIG病因占比20%～27%。本組所有患者均存在貧血，5年以上者11例。接診醫(yī)師沒有認(rèn)識到維生素B12缺乏、鐵吸收減少是胃黏膜萎縮所致，沒有進(jìn)一步思考貧血背后原因，致使疾病遷延，難以確診。本組中1例確診脊髓亞急性聯(lián)合變性，2例確診周圍神經(jīng)病變。醫(yī)師受學(xué)科思維的限制，沒有進(jìn)行一元論解釋，孤立看待各系統(tǒng)異常。

2.4.2胃鏡醫(yī)師對本病的胃鏡表現(xiàn)了解不夠：胃鏡結(jié)合病理學(xué)檢查是確診本病的關(guān)鍵。本組均進(jìn)行胃鏡檢查，所有患者均未明確診斷為A型萎縮性胃炎或AIG，僅有11例胃鏡診斷慢性萎縮性胃炎。有10例胃鏡診斷非萎縮性胃炎，但因存在黏膜炎癥表現(xiàn)，進(jìn)行胃體活組織病理檢查，病理最終診斷：胃固有腺體減少或腺體腸上皮化生，符合萎縮性胃炎。本組胃鏡結(jié)果回顧判讀均存在典型的“逆萎縮”特點(diǎn)，說明部分胃鏡醫(yī)師誤診原因是對本病特征性胃鏡表現(xiàn)缺乏了解。既往認(rèn)為本病好發(fā)于北歐國家，而我國幽門螺桿菌感染率高，多是B型萎縮性胃炎，長期忽視本病的存在。NOTSU等[10]對6739例無癥狀健康體檢人群進(jìn)行胃鏡聯(lián)合血清自身抗體檢測，其中33例確診AIG，患病率為0.49%。國內(nèi)ZHANG等[11]對7年間97 341例行胃鏡檢查者進(jìn)行回顧性分析，最終診斷AIG 320例，年檢出率為0.9%。提示該病在我國患病率并不低，消化胃鏡醫(yī)師應(yīng)提高對本病的認(rèn)識。AIG的胃黏膜萎縮是漸進(jìn)的過程，當(dāng)疾病早期(灶性萎縮)胃鏡表現(xiàn)可能與正常胃黏膜無區(qū)別，這也值得提醒臨床醫(yī)師注意。

2.4.3組織病理學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣：本病的組織病理學(xué)改變分為早期、旺熾期、末期3個階段，不同階段特征不一[12]。早期階段主要表現(xiàn)為彌漫性、固有層深部的炎性細(xì)胞浸潤，以CD4+ T淋巴細(xì)胞為主，還有漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞。胃底腺黏膜可見局灶萎縮，伴假幽門腺化生、胰腺腺泡化生和頸黏液細(xì)胞增生。旺熾期主要表現(xiàn)為胃底腺的廣泛萎縮，除上述各種化生改變?nèi)匀淮嬖谕?，腸上皮化生表現(xiàn)顯著，并出現(xiàn)腸嗜鉻樣細(xì)胞增生。末期表現(xiàn)為近乎完全的胃底腺喪失，并出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌等繼發(fā)病變。本組初診胃鏡-病理符合率極低(7/40)，有5例未取病理檢查，8例胃竇部活組織病理檢查，本病是胃底腺區(qū)萎縮，胃竇部檢查自然無法明確診斷。10例回顧胃鏡表現(xiàn)符合萎縮性胃炎，但活組織病理檢查僅提示黏膜慢性炎癥。查閱文獻(xiàn)分析原因如下：①活組織病理檢查的深度、大小，萎縮是胃固有腺體減少，活組織病理檢查深度必須達(dá)肌層才能充分評估固有層內(nèi)腺體情況，取病理檢查組織過淺、過小是常見誤診的原因；②AIG的萎縮是漸進(jìn)的過程，在完全的固有腺喪失前，炎性細(xì)胞浸潤模式也有助于鑒別，部分病理醫(yī)師對此認(rèn)知不足，炎性細(xì)胞浸潤主要位于胃黏膜固有層深部及腺體周圍，伴有灶性泌酸性腺體萎縮、腸上皮化生及壁細(xì)胞假性肥大等表現(xiàn)支持AIG的診斷[13]；③神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生是本病病理學(xué)特征之一，可以輔助診斷AIG，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在常規(guī)HE染色下不易與上皮細(xì)胞區(qū)分，需行免疫組織化學(xué)染色，本組中1例發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞，結(jié)合免疫組織化學(xué)，確診神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G1)；④病理醫(yī)師在缺乏患者胃鏡和臨床資料信息情況下，單獨(dú)依靠病理學(xué)改變也很難準(zhǔn)確做出診斷。武鴻美等[14]研究顯示，上述病理學(xué)改變單獨(dú)存在時，對于診斷AIG沒有特異性，存在多項時則有較強(qiáng)提示價值。

2.4.4血清學(xué)檢查方面存在的誤區(qū)：①本組中4例未行自身抗體檢測，4例檢測結(jié)果陰性，增加了迷惑性，部分醫(yī)師從而否定本病。CONTI等[15]研究顯示，高達(dá)20%的AIG患者PCA陰性，與PCA陽性患者相比，PCA陰性AIG患者更多見于老年人。GUO等[16]對6269例因消化道癥狀就診的患者進(jìn)行PCA檢測，最終診斷AIG 501例，其中190例PCA陰性。②對異常的生化檢查能夠解釋，不能視而不見，見而不明。如間接膽紅素及乳酸脫氫酶等升高是巨幼細(xì)胞性貧血的繼發(fā)改變，應(yīng)予以重視。相對胃鏡等有創(chuàng)檢查，臨床需要一種簡易、無創(chuàng)、適于普遍篩查的方法，MICELI等[17]依據(jù)血紅蛋白、紅細(xì)胞平均體積、胃泌素設(shè)計一項評分系統(tǒng)，評分>1.5分診斷AIG的敏感度為85.7%，特異度為83.7%，曲線下面積0.93(95%CI：0.89，0.86)。

2.5防范誤診措施 ①AIG屬于跨學(xué)科疾病，臨床醫(yī)師及胃鏡醫(yī)師均應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)知識的學(xué)習(xí)，尤其胃鏡醫(yī)師應(yīng)提高萎縮性胃炎的診斷能力，圖像增強(qiáng)胃鏡如窄帶成像胃鏡等有助于提高診斷的敏感度和特異度；②血液科醫(yī)師對缺鐵性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血患者不應(yīng)盲目進(jìn)行貧血對癥治療，而不分析引起貧血的原因；③臨床醫(yī)師接診存在貧血、消化道癥狀、神經(jīng)精神癥狀、多項實(shí)驗(yàn)室檢查異常(高膽紅素血癥、高乳酸脫氫酶血癥、甲狀腺功能異常等)的患者時，應(yīng)擴(kuò)展臨床思維，從一元論角度，完善胃鏡、活組織病理檢查及血清學(xué)檢查，從而明確診斷；④加強(qiáng)胃鏡與病理醫(yī)師的溝通，AIG均應(yīng)多部位活組織病理檢查，尤其是胃底、胃體部，且黏膜活組織標(biāo)本需達(dá)黏膜肌層，應(yīng)注明臨床信息提示病理醫(yī)師重點(diǎn)觀察有無萎縮、腸上皮化生和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生；⑤應(yīng)認(rèn)識到AIG屬于癌前病變，可引起胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胃腺癌，應(yīng)定期胃鏡隨訪，必要時胃鏡下干預(yù)切除早期病變。

綜上所述，AIG在我國發(fā)病率逐年升高，該病早期癥狀無特異性，常以血液系統(tǒng)異常和神經(jīng)精神癥狀起病，可伴有其他自身免疫疾病，能夠繼發(fā)胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌等惡性疾病，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對本病的認(rèn)識，減少誤診漏診。