中藥在提高飛行人員作業(yè)能力中的應(yīng)用及進(jìn)展

袁海龍，楊 闊，劉 珺

飛行人員作為從事特殊職業(yè)的人群，無論是在日常飛行訓(xùn)練還是軍事演練中，都需要時刻保持清醒的頭腦、敏銳的空間洞察力和高效的任務(wù)執(zhí)行力，但軍事飛行任務(wù)常伴隨突發(fā)性、跨晝夜持續(xù)作業(yè)的特點(diǎn)，飛行人員易因疲勞過度引起警覺度和認(rèn)知功能的下降，影響飛行作業(yè)能力。中藥在航空醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用具有獨(dú)特優(yōu)勢，由于其具有不良作用小、整體調(diào)節(jié)、扶正祛邪等特點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于飛行人員抗缺氧、緩解疲勞、提高認(rèn)知功能等方面。筆者對近年來中藥及其復(fù)方制劑在提高飛行人員作業(yè)能力的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供資料依據(jù)。

1 航空特殊作業(yè)條件下抗缺氧、抗疲勞作用的中藥及復(fù)方制劑

在跨區(qū)域或遠(yuǎn)程長航時飛行時，飛行人員常因睡眠剝奪而引起過度疲勞。目前咖啡因、苯丙胺等中樞興奮藥因其易引起成癮性、脫水等不良反應(yīng)被限制有限使用[1-2]。中醫(yī)藥治病強(qiáng)調(diào)整體觀念，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，通過扶正固本、補(bǔ)虛扶弱、糾正人體氣血陰陽虛衰的病理偏向來增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體對外界應(yīng)激因素的抵抗力。人參、紅景天、刺五加以及復(fù)方紅景天膠囊、復(fù)方黨參片、天棘膏等復(fù)方制劑可提高機(jī)體對不良環(huán)境因素的耐力，改善機(jī)體對缺氧的抵抗力，緩解疲勞。

1.1 抗缺氧抗疲勞作用的中藥藥材

1.1.1 人參 人參作為藥食同源中藥藥材，其安全性、有效性均得到廣泛認(rèn)可。人參不僅應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，同時在食品保健品領(lǐng)域也占據(jù)重要地位[3-4]。研究表明，人參中的主要成分人參皂苷具有顯著耐缺氧和抗疲勞效果，并在模擬高原環(huán)境模型、負(fù)重游泳力竭模型中得到驗證，作用原理與促進(jìn)機(jī)體有氧糖酵解，提高抗氧化酶活性，降低氧自由基引起的損傷，減輕骨骼肌損害相關(guān)[5-8]。

楊佳丹等[5]研究報道，人參皂苷Rg3在平原環(huán)境和模擬缺氧的高原環(huán)境下均可延長小鼠力竭時間，上調(diào)骨骼肌線粒體中抗氧化酶Mn-SOD、呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ、Ⅳ活性，降低脂質(zhì)過氧化物MDA含量，提高骨骼肌線粒體對自由基的消除作用。疲勞可引起多巴胺的減少，部分原因可能是酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）表達(dá)和磷酸化的改變，而人參皂苷Rg3可以明顯抑制疲勞誘導(dǎo)的TH和TH磷酸化表達(dá)的降低，逆轉(zhuǎn)負(fù)重強(qiáng)迫游泳誘導(dǎo)的蛋白激酶Aα表達(dá)的降低以及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白激酶B的磷酸化，改善疲勞引發(fā)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂情況，達(dá)到抗疲勞效果[6]。王學(xué)芳[7]認(rèn)為，人參皂苷Rh1可上調(diào)運(yùn)動疲勞型大鼠肝臟糖皮質(zhì)激素受體的蛋白表達(dá)，改善外周血糖皮質(zhì)激素對糖皮質(zhì)激素受體的下調(diào)作用，同時減輕大鼠血睪酮受運(yùn)動疲勞的影響。此外，人參皂苷Rg1也可增強(qiáng)大鼠體內(nèi)抗氧化酶活性，提高機(jī)體對抗氧化應(yīng)激能力，降低機(jī)體羰基化蛋白含量，提高機(jī)體抗羰基應(yīng)激能力[8]。

1.1.2 紅景天 紅景天為景天科紅景天屬植物，主要分布于海拔3 000 m以上的高原地區(qū)，素有“高原人參”“雪山仙草”的美稱，紅景天及其主要活性成分紅景天苷具有抗疲勞、抗缺氧、抗抑郁、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等藥理作用，常用于治療高原反應(yīng)[9]。

動物實驗表明，紅景天能明顯延長爬桿實驗、力竭游泳等疲勞模型小鼠的力竭時間，增加體內(nèi)肝糖原、肌糖原儲備，延緩糖原耗竭，維持機(jī)體血糖平衡；降低小鼠血液中游離脂肪酸含量，促進(jìn)脂肪利用；調(diào)節(jié)運(yùn)動組小鼠血漿色氨酸、總氨基酸濃度，影響機(jī)體氨基酸代謝；降低機(jī)體減少過量運(yùn)動后的乳酸含量，減輕機(jī)體代謝產(chǎn)物堆積[10-12]。李洋洋等[13]證實，在紅景天對急性高海拔暴露下人體運(yùn)動反應(yīng)試驗研究中，紅景天可降低受試者氧耗速度，改善機(jī)體無氧耐力水平，提高受試者運(yùn)動能力，增強(qiáng)人體對于高海拔缺氧的適應(yīng)力。

國內(nèi)學(xué)者報道，紅景天對于治療缺氧性心肌損傷、缺氧性肺部疾病、缺氧性腦補(bǔ)疾病均有較好應(yīng)用前景[14-15]。李杰等[16]報道，紅景天苷可通過線粒體凋亡途徑抑制促凋亡基因Bcl-2 Associated X的蛋白質(zhì)，同時上調(diào)抑凋亡基因B淋巴細(xì)胞瘤-2的蛋白表達(dá)，抑制半胱氨酸蛋白酶-9活性來減少大鼠心肌細(xì)胞凋亡。Zhu等[17]發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過Toll樣受體4信號通路，降低血清中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素-6等促炎細(xì)胞因子水平，抑制炎癥反應(yīng)。此外，紅景天還可通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α/microRNA210/ISCU1/2信號通路減輕低壓缺氧性腦損傷大鼠細(xì)胞凋亡和線粒體能量代謝紊亂[18]；通過腺苷A2AR受體相關(guān)的線粒體依賴途徑促進(jìn)肺動脈平滑肌細(xì)胞凋亡，從而減輕慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓[19-20]。

1.1.3 刺五加 李時珍在《本草綱目》中曾記載，刺五加具有“補(bǔ)腎益精，堅筋骨，強(qiáng)意志”的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，刺五加根提取物和刺五加皂苷具有免疫調(diào)節(jié)、抗疲勞、抗氧化、抗衰老等藥理作用，其中抗疲勞效果最為顯著[21-22]。刺五加總苷是刺五加的主要活性成分，其抗疲勞效果高于人參及人參皂苷，且較刺五加根提取物高40～120倍[23]。刺五加總苷中刺五加B、刺五加B1、刺五加C是其抗疲勞藥效的核心成分，刺五加總苷抗疲勞作用機(jī)制復(fù)雜，主要通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子1、磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶 B、胰島素信號通路和物質(zhì)代謝等發(fā)揮抗疲勞作用[24-25]。

體外抗氧化模型實驗證實，刺五加根、根莖等不同部位均具有抗氧化作用。孫永杰[26]研究顯示，刺五加莖葉在羥基自由基清除法、還原能力測定法、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼測定法等方法中均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化活性。樊星等[27]進(jìn)一步研究報道，刺五加根各有效組分均有一定的抗氧化活性，其中30%乙醇洗脫部位的抗氧化能力最強(qiáng)。Wang等[28]報道，刺五加水提取物可通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2信號通路及相關(guān)抗氧化酶活性來減輕叔丁基氫過氧化物所致小鼠肝臟形態(tài)學(xué)損傷，發(fā)揮對氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用。

1.2 抗缺氧抗疲勞作用的復(fù)方中藥制劑 中醫(yī)認(rèn)為疲勞主要病位在肝臟、腎臟和脾，主要病機(jī)為機(jī)體氣、血、津液等物質(zhì)虧耗，正氣不足引發(fā)臟腑功能失調(diào)。我國航空航天醫(yī)學(xué)工作者以傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)，成功研制了一系列具有補(bǔ)氣、養(yǎng)血、養(yǎng)陰、活血等功效的復(fù)方中藥制劑，如“復(fù)方刺五加制劑”“復(fù)方黨參片”“復(fù)方紅景天膠囊”“天棘膏”等，并在提高飛行員低氧耐力、抗疲勞能力、防治急性高山病等方面取得了較好應(yīng)用效果。

1.2.1 復(fù)方刺五加制劑 由刺五加、黃芪等配伍組成的復(fù)方刺五加制劑曾作為軍隊醫(yī)院院內(nèi)制劑用于緩解疲勞，療效顯著。刺五加，味辛、苦、溫，歸脾、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎安神、健脾益氣的功效；明黨參，甘、微苦，微寒，歸肺、脾、肝經(jīng)，具有潤肺化痰、養(yǎng)陰和胃的功效，二者配伍溫涼共濟(jì)，調(diào)補(bǔ)肝腎，兼顧脾胃，與中醫(yī)對疲勞病機(jī)的認(rèn)識一致[29]。現(xiàn)代藥理研究顯示，復(fù)方刺五加制劑可延長負(fù)重游泳建立持續(xù)運(yùn)動所致疲勞模型小鼠的力竭時間，提高機(jī)體對負(fù)荷的適應(yīng)力，增強(qiáng)乳酸脫氫酶活性，降低乳酸含量來保護(hù)肌細(xì)胞的完整[30]。此外，復(fù)方刺五加制劑對高溫、高濕、電離輻射、噪聲等多重因素存在的特殊環(huán)境下的疲勞作用也有一定緩解作用，可通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡來維護(hù)機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)正常功能。

1.2.2 復(fù)方黨參片 復(fù)方黨參片是我國最早應(yīng)用于防治急性高原反應(yīng)的經(jīng)典組方，療效顯著。復(fù)方黨參片可明顯提高機(jī)體抗缺氧能力，同時改善維護(hù)缺氧條件下中樞系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能。研究證實，復(fù)方黨參片能延長急性腦缺血性缺氧小鼠的耐缺氧時間；降低心肌、腦組織中的自由基含量，降低自由基對臟器損傷；改善久居高原青年人的血流動力學(xué)，改善血液微循環(huán)，增強(qiáng)心臟功能[31-32]。在復(fù)方黨參片的基礎(chǔ)上，研究者對其進(jìn)行了工藝優(yōu)化、增加有效成分等改進(jìn)，研制成新復(fù)方黨參片，并進(jìn)一步研究證實除降低急性高原反應(yīng)外，新復(fù)方黨參片還可改善受試者肺通氣功能，提高士兵腦作業(yè)能力[33-34]。

1.2.3 復(fù)方紅景天膠囊 復(fù)方紅景天膠囊處方由紅景天、玄參2味藥材組成，常用于治療缺血性腦中風(fēng)。動物實驗表明，在低壓缺氧環(huán)境（模擬海拔6 000 m）中，復(fù)方紅景天膠囊組大鼠游泳1 h后，股四頭肌呼吸控制率、氧化磷酸化效率和股四頭肌腺苷三磷酸含量均高于對照組，表明復(fù)方紅景天膠囊可提高機(jī)體在低氧條件下的運(yùn)動能力[35]。人體試驗證實，復(fù)方紅景天膠囊可提高人體血紅蛋白含量，降低定量負(fù)荷后血清乳酸含量，增強(qiáng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，延長機(jī)體器官缺氧耐受力，達(dá)到消除疲勞作用[36]。

1.2.4 天棘膏 天棘膏是由中藥紅景天、沙棘、西洋參經(jīng)傳統(tǒng)工藝熬制而成的稠膏。通過小鼠負(fù)重游泳實驗研究證實，天棘膏可提高脂肪類物質(zhì)的供能比例，減少糖類物質(zhì)的消耗，增加糖原的儲備，增強(qiáng)小鼠體內(nèi)抗氧化酶活性，降低氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低機(jī)體氧化損傷[37]。

2 航空特殊作業(yè)條件下提高認(rèn)知能力的中藥及復(fù)方制劑

飛行是對飛行人員認(rèn)知能力、空間定向能力、平衡能力、操作能力以及飛行耐力都要求極高的職業(yè)。隨著飛機(jī)自動化程度的提高，對飛行人員的邏輯思維、信息加工、判斷記憶等認(rèn)知能力水平的要求也越來越高。飛行人員認(rèn)知能力除由自身身體素質(zhì)決定外，飛行前后用藥不當(dāng)也是主要影響因素，如異丙嗪、茶苯拉明等會引起頭暈困乏、血壓降低、心律失常等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響飛行作業(yè)能力[38]。而中藥不良作用較小，在預(yù)防和治療飛行人員認(rèn)知功能障礙方面具有較好應(yīng)用前景。

2.1 銀杏葉提取物 銀杏為銀杏科銀杏屬植物，銀杏在地球上生長已超過2億年，有“活化石”之稱。據(jù)《本草綱目》記載，銀杏于明朝時期就已入藥，現(xiàn)代藥理研究證實，銀杏葉提取物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，可通過影響PI3K/Akt、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白、RSK1/GSK-3β等信號通路信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)能量代謝，抗氧化作用等保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)損傷，改善缺血、慢性應(yīng)激等不良因素導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶能力障礙，改善飛行人員學(xué)習(xí)認(rèn)知能力減退狀況[39-41]。此外，研究證實，銀杏葉提取物可通過抗氧化應(yīng)激作用，改善缺血性血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能；銀杏葉提取液能夠有效降低人體血清中轉(zhuǎn)化生長因子、腫瘤壞死因子-α及人β淀粉樣蛋白1-40短肽水平，改善不同類型腦小血管病患者的認(rèn)知功能；調(diào)節(jié)血清β淀粉樣蛋白和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，提高阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知功能，且無明顯不良反應(yīng)[42-43]。

2.2 銀杏內(nèi)酯 銀杏內(nèi)酯類成分是銀杏葉特有的活性成分，可進(jìn)一步分為銀杏內(nèi)酯A、B、C、J、M，其中銀杏內(nèi)酯B是至今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑[41]。藥理研究顯示，銀杏內(nèi)酯B可通過抗氧化作用、降低腦Aβ的沉積、影響α-突觸核蛋白表達(dá)、抑制細(xì)胞炎癥因子分泌等途徑來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，改善低壓低氧所致大鼠的空間記憶障礙[44-45]。

2.3 銀杏健腦片 銀杏健腦片由銀杏葉、刺五加、白芍和川芎4味中藥組成，可用于改善機(jī)體學(xué)習(xí)記憶能力。藥理實驗表明，銀杏健腦片對于模擬高+Gz應(yīng)激所致學(xué)習(xí)記憶障礙模型小鼠的認(rèn)知功能有很好治療效果，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)無明顯不良反應(yīng)，在藥效學(xué)有效劑量范圍內(nèi)安全性良好[46]。

2.4 遠(yuǎn)志-石菖蒲藥對 遠(yuǎn)志-石菖蒲藥對出自于《圣濟(jì)總錄》，是益智和改善記憶類方劑的核心藥物組合，二藥伍用，其健腦益智、寧神開竅之力增強(qiáng)。細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷和β-細(xì)辛醚分別是遠(yuǎn)志-石菖蒲藥對的主要活性成分，張婷[47]采用腹腔注射東莨菪堿建立小鼠輕度認(rèn)知障礙模型，探究2種成分組合物對認(rèn)知障礙小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的改善作用，結(jié)果表明可縮短小鼠逃避潛伏期，延長象限駐留時間和增加平臺穿越次數(shù)（P＜0.05），明顯升高小鼠腦組織中乙酰膽堿水平和SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性，降低乙酰膽堿酯酶和丙二醛水平，表明其可明顯改善認(rèn)知障礙小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，作用機(jī)制與增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能和提高抗氧化能力有關(guān)。

3 中藥在航空醫(yī)學(xué)中提高飛行人員作業(yè)能力的展望

3.1 完善中藥制劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 目前，在抗缺氧、疲勞及認(rèn)知方面運(yùn)用的中藥制劑大部分的證據(jù)來源于動物實驗，不能得到充分認(rèn)可。應(yīng)進(jìn)一步開展多中心的隨機(jī)雙盲臨床試驗或大規(guī)模的真實世界研究，形成專家共識和指南，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)數(shù)據(jù)支撐。

3.2 闡釋中藥制劑的作用原理 守正創(chuàng)新，用現(xiàn)代科技手段闡釋中醫(yī)藥發(fā)揮作用的原理及可行性。進(jìn)一步利用現(xiàn)有靶標(biāo)、采用化學(xué)生物學(xué)等先進(jìn)手段發(fā)現(xiàn)新的靶標(biāo)，闡釋中藥多成分發(fā)揮藥理作用的機(jī)制。

3.3 挖掘新型給藥系統(tǒng)的潛力 傳統(tǒng)概念中，中藥治療慢性病有優(yōu)勢，但起效慢，而在航空醫(yī)學(xué)保障中，需要快速提高飛行人員作業(yè)能力，因此新型的速釋系統(tǒng)研究顯得尤為重要。譬如銀杏內(nèi)酯B舌下速溶膜能夠快速提高藥物的溶出、吸收速度和程度[48]；生物利用度接近肌注給藥，起效迅速，軍事意義大。

3.4 開發(fā)中藥精油應(yīng)用 中藥精油有較高安全性和確切療效。石菖蒲、薄荷、廣藿香、檀香等中藥精油具有調(diào)節(jié)情緒、抗焦慮、緩解疲勞等藥用功效，通過點(diǎn)涂、吸入的方式透皮或直接吸嗅入腦，可極大降低藥物不良反應(yīng)，并能夠快速起效。對中藥精油藥理藥效進(jìn)行進(jìn)一步分析研究，并將其運(yùn)用在促進(jìn)飛行人員睡眠、覺醒、舒緩情緒中，將對提升飛行人員長航時作業(yè)能力具有重要意義。