移植治療在兒童與青少年1 型糖尿病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

陳 瑤 王秀敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌遺傳代謝科（上海 200127）

糖尿病是一種以多飲、多食、多尿及體質(zhì)量減輕為典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合血糖顯著升高為特點(diǎn)的疾病。當(dāng)具有典型臨床表現(xiàn)時，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L即可確診；若無典型臨床表現(xiàn)，結(jié)合空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2小時血糖≥11.1mmol/L，復(fù)測后血糖仍符合以上標(biāo)準(zhǔn)的，亦可確診[1]。相對于成人糖尿病來說，兒童與青少年糖尿病更為少見，但兒童與青少年糖尿病并不是簡單意義的“小大人”糖尿病，二者從流行病學(xué)、病理生理學(xué)及診治方案的選擇等都有顯著的不同，因此不能將成人糖尿病的診治簡單地直接“復(fù)制”并應(yīng)用于兒童與青少年糖尿病[2]。

糖尿病的分類主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠期糖尿病。成人糖尿病較為多見的是2 型糖尿病，主要與肥胖導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗有關(guān)。兒童與青少年糖尿病中則約85%左右為1 型糖尿病，主要與自身抗體攻擊自身胰島細(xì)胞，導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能受損，從而進(jìn)一步引起胰島素水平下降、血糖水平升高[3]。兒童與青少年1型糖尿病的發(fā)生及進(jìn)展主要包括以下三個階段。第一階段：血清胰島β 細(xì)胞相關(guān)自身免疫性抗體（兩種或兩種以上）陽性，同時血糖正常，無典型臨床表現(xiàn)；第二階段：除血清胰島β細(xì)胞相關(guān)自身免疫性抗體陽性外，已出現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)異常，包括空腹血糖受損（空腹血糖5.6～6.9mmol/L）及糖耐量異常（餐后2小時血糖7.8～11.0mmol/L），無典型臨床表現(xiàn)；第三階段：血清胰島β 細(xì)胞相關(guān)自身免疫性抗體陽性、符合糖尿病血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)且出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)[3]。美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）在2018年發(fā)表的關(guān)于兒童與青少年1型糖尿病的聲明中提到，兒童與青少年1型糖尿病的患病率在近數(shù)十余年來呈現(xiàn)明顯的上升趨勢[3]。

兒童與青少年1型糖尿病傳統(tǒng)的管理方案主要包括藥物治療、飲食治療、運(yùn)動治療、糖尿病教育及血糖監(jiān)測五大方面[3]。傳統(tǒng)的藥物治療方法可以有效地改善血糖，但無法達(dá)到根治的目的。近年來，移植治療作為一種可能達(dá)到根治目標(biāo)的治療方案，受到越來越多研究人員、臨床醫(yī)生、家長以及相關(guān)衛(wèi)生行政部門的關(guān)注[4]。本文將探討移植治療在兒童與青少年1型糖尿病治療中的研究以及應(yīng)用進(jìn)展。

1 胰島移植

胰島移植是1型糖尿病移植治療的主要研究方向，尤其對于外源性胰島素治療效果欠佳、反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者可能成為可選治療方案。胰島移植需依次進(jìn)行供體獲取、胰島分離、純化、培養(yǎng)及輸注過程，通過門靜脈輸注胰島細(xì)胞進(jìn)行胰島移植的方法是目前胰島移植輸注部位選擇的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。

法國衛(wèi)生管理部門于2021年3月31日提出，當(dāng)1型糖尿病患者存在C肽缺乏，或1型糖尿病需進(jìn)行其他臟器移植（主要是腎移植），或行胰腺手術(shù)的患者需進(jìn)行胰島自體移植時，其胰島移植相關(guān)費(fèi)用可納入醫(yī)保報銷范疇[6]。既往研究表明，胰島移植可顯著減少1 型糖尿病患者胰島素治療劑量、降低糖化血紅蛋白水平及平均血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差等[7]。一項(xiàng)來自法國里爾的臨床研究對28例1型糖尿病患者進(jìn)行了胰島移植（包括14例單純胰島移植患者及14例胰島移植聯(lián)合腎臟移植患者），并通過實(shí)時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)對患者血糖進(jìn)行記錄，隨訪時間長達(dá)10年[6]。研究人員比較了移植前后患者血糖監(jiān)測的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島移植后1年、5年及10年時，患者平均血糖＜3.9 mmol/L的比例、平均血糖＞10.0 mmol/L的比例、發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的比例以及血糖均值較移植前有顯著下降，同時血糖位于正常范圍（3.9～10.0 mmol/L）的比例較移植前有顯著升高[6]。值得注意的是，該項(xiàng)研究的對象主要是年齡在44歲左右、1 型糖尿病病程長達(dá)28 年左右的成年人[8]，目前尚缺乏關(guān)于兒童與青少年1型糖尿病患者胰島移植的相關(guān)研究報道。

胰島移植過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的另一個問題，則是在胰島細(xì)胞從供體取出后離體和儲存的過程中以及植入受者體內(nèi)后存在的炎癥及凋亡反應(yīng)，都會嚴(yán)重影響胰島細(xì)胞植入體內(nèi)后的療效，以至于限制了其在臨床中的應(yīng)用[9]。既往研究隨訪數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)胰島移植患者可在移植后3～5年內(nèi)停用外源性胰島素治療，但僅10.0%的患者可持續(xù)至胰島移植后5年及以上[5]。近年來，已有研究人員嘗試通過在胰島細(xì)胞從供體離體前、儲存過程中、植入受體術(shù)中進(jìn)行一氧化碳暴露處理，可有效減少胰島細(xì)胞炎癥及凋亡反應(yīng)，改善胰島移植后的功能。然而，由于一氧化碳暴露對人體可能存在致死風(fēng)險，目前該方案的應(yīng)用僅在動物試驗(yàn)中得以進(jìn)行，尚未能應(yīng)用于人體臨床試驗(yàn)[10]。此外，由于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）細(xì)胞功能紊亂與1 型糖尿病發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，同時Treg細(xì)胞也可參與調(diào)節(jié)異體移植后的排異反應(yīng)，因此研究人員提出未來可能通過Treg 細(xì)胞治療改善1 型糖尿病患者胰島移植后胰島細(xì)胞的炎癥及凋亡反應(yīng)[11]。

2 干細(xì)胞移植

隨著細(xì)胞移植技術(shù)的進(jìn)步，未來若胰島移植在1 型糖尿病的臨床治療中得以順利推廣，胰島細(xì)胞的供體來源將成為一個重要的限制，干細(xì)胞移植技術(shù)有望突破這一瓶頸。近年來，輸注干細(xì)胞進(jìn)行1型糖尿病治療探討的臨床試驗(yàn)報道也逐漸出現(xiàn)，盡管取得一定臨床療效，但移植后免疫抑制、繼發(fā)感染等相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)仍限制了其在臨床上的應(yīng)用和推廣[5]。

來自伊朗的一項(xiàng)Ⅱ期單臂開放性干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，對1 型糖尿病患者進(jìn)行自體間充質(zhì)干細(xì)胞（臨床試驗(yàn)注冊號IRCT 138810271414 N 8）或異體胚胎干細(xì)胞移植（臨床試驗(yàn)注冊號IRCT201103171414N23）。自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植針對23例5～30歲1型糖尿病患者，在干細(xì)胞回輸前需提前采集共50 mL 患者骨髓并進(jìn)行體外培養(yǎng)，此后擇期對患者進(jìn)行自體間充質(zhì)干細(xì)胞回輸。異體胚胎干細(xì)胞移植針對72例5～39歲1型糖尿病患者，提前對合法流產(chǎn)的胚胎進(jìn)行干細(xì)胞提取及培養(yǎng)，并擇期對患者進(jìn)行異體胚胎干細(xì)胞移植。干細(xì)胞移植后的1個月、3個月、6個月、12個月及24個月對患者進(jìn)行定期隨訪，重點(diǎn)監(jiān)測患者胰島素用量、體內(nèi)C肽水平、血糖水平、糖化血紅蛋白水平及細(xì)胞免疫相關(guān)細(xì)胞水平等指標(biāo)[12]。目前該臨床試驗(yàn)的報道中僅提到干細(xì)胞移植后患者胰島素用量較移植前有所下降，尚未見其他更詳細(xì)療效評估的數(shù)據(jù)報道。

來自南京的一項(xiàng)非隨機(jī)、非盲、平行前瞻性臨床試驗(yàn)對1型糖尿病患者進(jìn)行異體臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植與單純胰島素治療方案的療效比較。該研究的對象為53例8～55歲確診1型糖尿病、病程0～24月的患者，其中包括33例成年人及20例青少年。異體臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植組27 例，單純胰島素治療方案組26例，兩組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)為評估治療1年后兩組患者達(dá)到臨床緩解的比例，空腹或餐后C 肽水平較基線升高10.0%則判定為臨床緩解；次要終點(diǎn)為評估治療相關(guān)不良反應(yīng)、血清糖化血紅蛋白水平及日常胰島素用量等。經(jīng)過1年的隨訪期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異體臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植組有40.7%達(dá)到臨床緩解，而單純胰島素治療組僅11.5%達(dá)到臨床緩解；異體臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植組中有3例曾在隨訪的不同時期可暫停胰島素治療，而單純胰島素治療組所有研究對象均未出現(xiàn)該情況。異體臍血間充質(zhì)干細(xì)胞移植組中曾出現(xiàn)可暫停胰島素治療的3例研究對象，其中2例在首次回輸干細(xì)胞后3 個月開始暫停胰島素治療，此后分別持續(xù)12個月及20個月后再次開始胰島素治療；另1例研究對象在第二次回輸干細(xì)胞后的6個月開始可暫停胰島素輸注，并持續(xù)3.8 個月后再次開始胰島素治療[13]。

此外，來自巴西的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT00315133）為21 例14～31 歲初發(fā)1 型糖尿病患者進(jìn)行自體骨髓源性造血干細(xì)胞移植，平均隨訪時間為移植后78個月（范圍15～106個月），所有患者均在移植后曾停止胰島素治療，隨后平均在移植后43 個月（范圍6～100個月）需再次恢復(fù)胰島素治療[14-15]。

3 胰腺移植

胰腺移植在1 型糖尿病的治療中多用于成人，適用于合并有終末期腎病的1 型糖尿病患者，通常不單獨(dú)進(jìn)行，而是同時行胰腺及腎臟移植，較單獨(dú)行腎臟移植可更有效的改善患者生存狀態(tài)[16]。來自波蘭的一項(xiàng)研究，對存在終末期腎病行移植治療的成人患者進(jìn)行兩種不同移植方案的療效比較，其中包括39例行胰腺聯(lián)合腎臟移植的成人患者以及39例同年齡僅單獨(dú)行腎臟移植的患者。比較兩組研究對象在移植后83 周左右其動脈硬度指數(shù)、頸動脈內(nèi)-中膜厚度、動脈粥樣硬化斑塊、鈣化病變等指標(biāo)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺聯(lián)合腎臟移植較單獨(dú)行腎移植可更加有助于改善患者的動脈血管狀態(tài)[17]。胰腺移植主要應(yīng)用于合并有終末期腎病的1 型糖尿病患者，在行腎臟移植的同時聯(lián)合進(jìn)行胰腺移植。這些患者多為成年人，在兒童較為罕見，因此，胰腺移植在兒童1型糖尿病治療中目前尚未見報道。

4 糞菌移植

糞菌移植是指將健康人（供體）糞便中分離出的各種腸道微生物、代謝產(chǎn)物和天然抗菌物質(zhì)等通過各種途徑（鼻胃管、十二指腸管、胃鏡和結(jié)腸鏡等）注入到患者（受者）腸道內(nèi)，重建患者腸道微生物菌群平衡，以此達(dá)到治療腸道內(nèi)外疾病的目的[18]。腸道微生物菌群與人體代謝及自身免疫系統(tǒng)功能有密切關(guān)聯(lián)，既往已有動物研究發(fā)現(xiàn)糞菌移植可能有助于延緩1型糖尿病的疾病進(jìn)展[19]。來自荷蘭的一項(xiàng)研究，對34例確診1型糖尿病6周以內(nèi)的18～35歲的成年患者進(jìn)行糞菌移植治療（17例進(jìn)行自體糞菌移植以及17 例進(jìn)行異體糞菌移植），結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植后12周C肽刺激試驗(yàn)后，血清C肽水平在自體糞菌移植組顯著高于異體糞菌移植組，同時患者體內(nèi)腸道菌群分布也發(fā)生顯著改變[20]。盡管目前尚未見有糞菌移植在兒童與青少年1型糖尿病治療中的應(yīng)用報道，且糞菌移植不能達(dá)到根治的目標(biāo)，但作為一種風(fēng)險相對較小、安全系數(shù)相對較高的治療方案，未來在兒童與青少年1型糖尿病輔助治療中的應(yīng)用或許可以得到一定突破。

5 總結(jié)

近年來，移植治療在基礎(chǔ)及臨床研究中取得一定進(jìn)展，未來移植治療有望成為兒童及青少年1 型糖尿病治療的一種可選治療方案。移植治療后可能出現(xiàn)的排異反應(yīng)、胰島細(xì)胞炎癥及凋亡反應(yīng)，未來有望通過一氧化碳暴露或Treg細(xì)胞治療等方案得以改善，減少移植細(xì)胞的凋亡，從而真正達(dá)到根治的目的。然而，目前相關(guān)研究大多集中于動物研究及成人臨床試驗(yàn)，移植治療在兒童及青少年1 型糖尿病治療中的應(yīng)用還有賴于基礎(chǔ)研究及臨床研究的積極開展，內(nèi)分泌、免疫及消化等多學(xué)科的共同合作以推進(jìn)其臨床應(yīng)用。