替羅非班治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

李 琛，李書穎，陰 雨，劇 一

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床研究中心 針灸臨床部, 天津 300193； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿專業(yè) 301617；3.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056038)

腦卒中是危及中老年人生命健康，致殘致死的主要疾病之一，具有四高(發(fā)病率、死亡率、致殘率和復(fù)發(fā)率)的特點(diǎn)，我國缺血性卒中的發(fā)病率276.75/10萬，且近年來年輕化趨勢愈發(fā)顯著[1]。

進(jìn)展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke, PIS)指卒中患者在接受早期醫(yī)療干預(yù)后的一段時間內(nèi)仍出現(xiàn)進(jìn)展性或呈階梯式的神經(jīng)功能惡化，國外研究發(fā)現(xiàn)PIS發(fā)病率為13.3%～36.8%[2]。PIS因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、致病風(fēng)險(xiǎn)多、致殘率和病死率高，故屬于危重難治性腦病。

目前替羅非班主要應(yīng)用于心臟疾病方面，國內(nèi)外均有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，也得到了各大冠狀動脈粥樣硬化性心臟病權(quán)威指南的推薦[3-5]。而在缺血性卒中尤其是PIS的治療中雖然已經(jīng)有所應(yīng)用，但其安全性和有效性試驗(yàn)和研究依然較少?，F(xiàn)有證據(jù)表明，替羅非班在血小板聚集和血栓形成的特異性抑制方面，提示它作為應(yīng)用最廣泛的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑之一，具有很高的親和力和較短的血漿/生物半衰期，對于快速阻斷卒中進(jìn)展可能具有很大的潛在價值[6]。

1 PIS的發(fā)病機(jī)制與臨床治療

PIS發(fā)病過程由多種不同因素或機(jī)制共同參與。多項(xiàng)研究表明，高血壓、高脂血癥、糖尿病等腦血管病危險(xiǎn)因素可以增加PIS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7-9]。癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial haemorrhage, SICH)和惡性腦水腫是兩個最主要直接原因，其他不常見的因素包括早期癲癇、不同動脈區(qū)域的早期復(fù)發(fā)性缺血性卒中(early recurrent ischemic stroke in a different arterial territory, ERIS)和早期并發(fā)癥(如大面積心肌梗死和感染性肺炎)[10]。然而仍有部分PIS沒有明確的原因。研究發(fā)現(xiàn)PIS常見機(jī)制之一是由于沒有建立良好的側(cè)支循環(huán)、顱內(nèi)低灌注而導(dǎo)致的缺血半暗帶區(qū)域代謝異常，出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大和不可逆的壞死現(xiàn)象。PIS還可能與顱內(nèi)血栓關(guān)系密切，如血栓栓子持續(xù)增大，或脫落并停留于新位置而導(dǎo)致局部血管閉塞。

由于PIS的獨(dú)特性使其難以明確規(guī)定觀察時間窗和神經(jīng)功能惡化的程度，“意識水平、上下肢運(yùn)動、眼球運(yùn)動任何一項(xiàng)評分加重≥2分和(或)語言功能評分加重≥3分”成為診斷PIS的標(biāo)準(zhǔn)，其中將早期神經(jīng)功能惡化 (early deterioration episode，EDE)的時間規(guī)定在腦卒中發(fā)病后的3天內(nèi)是目前國內(nèi)外較為認(rèn)可的定義[11]。

急性缺血性卒中(AIS)患者繼靜脈溶栓治療后應(yīng)盡快入住卒中單元進(jìn)行進(jìn)一步神經(jīng)影像學(xué)檢查，判斷其是否需要實(shí)施相應(yīng)的血運(yùn)重建治療，并密切監(jiān)測患者以預(yù)防出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和并發(fā)癥的可能性。AIS患者盡管在超早期靜脈溶栓治療后會有明顯的改善，但卒中后最初24 h的臨床過程仍存在很大程度上的不可預(yù)測性[10]。

當(dāng)患者發(fā)生PIS時，應(yīng)立即復(fù)查血壓、血糖、體溫和氧飽和度，進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查，避免醫(yī)源性加重因素的同時調(diào)整治療方案，處理并發(fā)癥。由于血流動力學(xué)和血栓形成因素在PIS進(jìn)程中起主要作用，確保血管早期再通和防止血栓持續(xù)加重是適當(dāng)?shù)拇胧?018年的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[11]推薦患者在接受靜脈溶栓治療后進(jìn)行抗血小板治療，由于靜脈溶栓的時間窗與適應(yīng)證非常嚴(yán)格，大部分患者往往錯失超早期靜脈溶栓治療的機(jī)會。如果進(jìn)行了血管內(nèi)取栓，是否使用替羅非班需要經(jīng)過嚴(yán)格的個體化評估。目前尚有研究表明在輕型AIS患者出現(xiàn)PIS后進(jìn)行緊急血管內(nèi)搶救是可行的[12]，但仍有不明原因?qū)е碌腜IS并不適合血管內(nèi)治療，因此早期采取抗血小板治療已成為治療 PIS 的重要手段。

2 替羅非班的藥理學(xué)機(jī)制

血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體是血栓形成的最終通路，臨床常用的抗血小板藥物如阿司匹林、替格瑞洛、氯吡格雷等均不能覆蓋。替羅非班作為一種非肽類的可逆性GP拮抗劑可以通過競爭性地結(jié)合受體，抑制纖維蛋白原與GP結(jié)合，從而特異且快速地阻斷血小板聚集的最后通路，防止血栓形成?！短媪_非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識》[13]中指出，靜脈注射替羅非班需持續(xù)給藥，5 min起效，半衰期為1.4～1.8 h，血小板抑制率可達(dá)到90%以上，一半患者在停藥4 h后血小板聚集功能恢復(fù)到用藥前狀態(tài)，具有起效時間短、半衰期短、停藥后血小板功能恢復(fù)迅速等特點(diǎn)，主要經(jīng)過尿道和膽道進(jìn)行代謝，腎功能不全的患者使用替羅非班時需根據(jù)個體情況調(diào)整藥量。因此替羅非班在治療AIS的臨床應(yīng)用上有其獨(dú)特的優(yōu)勢，在抗栓的同時不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)或死亡率[14]。

3 替羅非班的臨床應(yīng)用概況

3.1單藥使用 一項(xiàng)回顧性研究[15]分析20例PIS患者使用替羅非班注射液進(jìn)行治療的情況，觀察治療前即刻與治療后7天患者的NIHSS評分變化、是否存在顱內(nèi)外出血等并發(fā)癥以及進(jìn)行隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)替羅非班注射液治療起病后初始癥狀反復(fù)波動后加重的患者有較好的療效，并未出現(xiàn)顱內(nèi)外出血的現(xiàn)象。尹其舵等[16]觀察45例患者經(jīng)替羅非班治療24～72 h序貫連接阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的臨床療效，與僅使用雙抗治療的對照組相比，替羅非班組在治療后48 h、72 h NIHSS評分有明顯降低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明在改善PIS患者的神經(jīng)功能缺損癥狀方面，替羅非班早期單獨(dú)應(yīng)用有較好療效。王升等[17]選取60例PIS患者，對其中的28例采用小劑量替羅非班治療72 h后接受雙抗治療，對照組入院后僅接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，結(jié)果表明小劑量替羅非班組在治療3 d、7 d后神經(jīng)功能缺損評分均優(yōu)于雙抗組，表明替羅非班聯(lián)合雙抗治療PIS更安全、有效，可顯著提高患者預(yù)后質(zhì)量。姜文洲[18]應(yīng)用替羅非班治療24例PIS患者，分析其治療后24 h的NIHSS評分，發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)功能較對照組有明顯改善，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。德國一項(xiàng)研究[19]在35例AIS患者出現(xiàn)進(jìn)展性神經(jīng)功能癥狀加重(NIHSS評分≥2分)的96 h內(nèi)采用替羅非班進(jìn)行治療，其中卒中病因(小血管或大血管閉塞)與NIHSS評分之間存在顯著的交互作用，小血管閉塞的患者改善更為顯著，在24 h、48 h以及治療結(jié)束后NIHSS評分均顯著降低(P<0.01)，期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。共識推薦[13]，小動脈閉塞(SAO)型PIS患者靜脈輸注替羅非班0.40 μg(/kg·min)30 min，再連續(xù)靜脈輸注0.10 μg(/kg·min)維持至少24 h是合理的(Ⅱb級推薦，B級證據(jù))。目前，單獨(dú)使用替羅非班用于治療PIS還需要具有較大樣本量、較高設(shè)計(jì)水平的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步評估。

3.2聯(lián)合使用 劉書芳[20]將80例PIS患者分為兩組，對照組進(jìn)行雙抗(氯吡格雷和阿司匹林)常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予替羅非班，療程均為2周。治療結(jié)束后再評估，發(fā)現(xiàn)觀察組在NIHSS評分、總有效率方面顯著占優(yōu)(P<0.05)，血清中高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)濃度亦明顯低于對照組，表明替羅非班在提高臨床療效、降低炎癥反應(yīng)方面，作用顯著。

羅曉晨等[21]將90例急性PIS患者隨機(jī)分為兩組，每組各45例，對照組予以常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷)，治療組加用替羅非班治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療2周之后，治療組血小板的黏附率、聚集率及NIHSS評分均明顯低于同期對照組，而Barthel評分則明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重復(fù)測量方差分析表明，時間及方法在急性PIS患者金屬蛋白酶9(MMP-9)表達(dá)水平上存在顯著的主效應(yīng)(P<0.05)，且時間與方法在急性PIS患者M(jìn)MP-9表達(dá)水平上具有交互作用(P<0.05)。說明在急性PIS雙聯(lián)抗血小板治療方案中加用替羅非班，可明顯減少血小板的黏附率與聚集率，降低患者神經(jīng)系統(tǒng)功能損害程度，并有效提高了患者的日常生活活動能力(ADL)。

劉銀芳等[22]將82例急性PIS患者作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組各41例。對照組按照《共識》[14]推薦替羅非班劑量進(jìn)行輸注，觀察組再靜脈滴注丹參多酚酸0.13 g加入到250 ml氯化鈉注射液中，1次/d。全部療程為14 d。治療后評分，兩組NIHSS分值均顯著下降，替羅非班能夠減輕急性PIS患者神經(jīng)功能缺損的癥狀，顯著改善預(yù)后。

侯琳琳[23]選取急性PIS患者88例，隨機(jī)分為兩組，每組各44例。對照組常規(guī)雙抗(氯吡格雷+拜阿司匹林)治療，觀察組常規(guī)用藥+替羅非班治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療7 d、14 d后的NIHSS評分和ADL評分均顯著優(yōu)于對照組，且觀察組治療7 d后P選擇素、CD62P、PAgT 及PAdT 低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明將替羅非班應(yīng)用于急性PIS患者治療中可有效改善患者ADL以及神經(jīng)功能，對血小板活化有較強(qiáng)的抑制效果，且治療安全性較高，有較高的臨床應(yīng)用價值。

崔凡凡[24]選取150例PIS患者分為單抗組(A組)、雙抗組(B組)、替羅非班序貫雙抗組(C組)，每組各50例；A組單純給予拜阿司匹林腸溶片 (藥品規(guī)格 100 mg/片)，100 mg/次，1次/晚，口服；B 組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷(藥品規(guī)格75 mg/片), 75 mg/次，1次/日，口服。C組基于常規(guī)治療基礎(chǔ)上首先給予替羅非班(規(guī)格12.5 mg/支) 組液以0.4 μg/(kg·min)首推30 min，繼而以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注1～2 d，以后序貫阿司匹林腸溶片及氯吡格雷片(重疊4 h，治療方案同B組)聯(lián)合治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種抗血小板治療方案中，替羅非班聯(lián)合雙抗序貫治療PIS患者臨床療效更為顯著，同時明顯改善血小板功能、凝血功能及炎性因子等相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)。替羅非班聯(lián)合雙抗序貫治療和雙抗治療與單抗治療相比，均可以明顯改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀、日常生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后，且未明顯增加出血事件等不良反應(yīng)。

目前臨床對于PIS患者多采用替羅非班聯(lián)合雙抗藥物進(jìn)行治療，或在靜脈給予替羅非班后序貫阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，研究表明臨床療效較好，且未監(jiān)測到顯著的出血性風(fēng)險(xiǎn)，說明靜脈替羅非班作為血管內(nèi)取栓的一種輔助手段，具有較高的再通率，并且預(yù)后良好[25]。也有研究替羅非班聯(lián)合中藥湯劑治療PIS。王文艷等[26]研究表明替羅非班在PIS的治療中發(fā)揮著重要作用，患者的NIHSS評分和血清炎癥指標(biāo)、PAgT、CD62p均有明顯的下降，且聯(lián)合鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯能取得良好的遠(yuǎn)期療效，顯著改善患者病情預(yù)后，延緩病情進(jìn)展。此外替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療與3個月mRS評分較低和24 h NIHSS評分較低相關(guān)，與腦出血、住院死亡率和3個月死亡率較高無關(guān)，這也表明了替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療的安全性和有效性是很高的[27]。目前仍需要開展更多多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)探索替羅非班及其聯(lián)合其他藥物治療PIS的有效性和安全性，為替羅非班應(yīng)用臨床的規(guī)范化提供可靠的臨床證據(jù)支持。

3.3替羅非班在應(yīng)用時間上的差異 楊直堂等[28]將120例腦梗死患者隨機(jī)分為急性期組28例、亞急性期組30例和對照組62例(急性期30例，亞急性期32例)。各組均使用胞二磷膽堿治療，其中對照組加用阿司匹林；急性期組和亞急性期組加用72 h替非羅班后，再執(zhí)行對照組方案。結(jié)果顯示，在替羅非班治療結(jié)束后，急性期組NIHSS評分及P選擇素均較另外兩組明顯降低(P<0.05)。說明替羅非班在腦梗死急性期及亞急性期具有較高安全性，而通過降低血小板的活化，也證明其在腦梗死急性期的有效性。

Zhang等[29]納入了337例AIS的患者，將所有患者隨機(jī)分為3組:替羅非班/奧扎格雷組(n=113)，替羅非班組(n=110)，奧扎格雷組(n=114)，所有患者基線相同。在治療前和治療后3個時間點(diǎn)(24 h、7 d、14 d)進(jìn)行血小板聚集率(PAG)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)檢測，并于治療前、治療后24 h、7 d、14 d、28 d進(jìn)行NIHSS量表評分。治療3個月后，采用Barthel評分評估安全性，改良Rankin量表(mRS)評估殘障程度。采用logistic多因素回歸分析影響臨床結(jié)局的危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)替羅非班/奧扎格雷組治療后24 h和7 d PAG和FIB水平顯著低于替羅非班和奧扎格雷組(P<0.05)。在24 h、1周和2周時，替羅非班/奧扎格雷的NIHSS評分顯著低于替羅非班/奧扎格雷組(P<0.05)。Barthel、mRS評分及顱內(nèi)出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明替羅非班和奧扎格雷聯(lián)合治療，以及替羅非班或奧扎格雷單藥治療，可在卒中事件后的前4周短暫改善患者的神經(jīng)功能，減少血小板聚集和FIB形成；并且，在這3個月的時間內(nèi)，這些治療都不會增加進(jìn)行性卒中患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。在AIS發(fā)生后靜脈應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班對AIS是安全且相對有效的[30]。

目前尚無指南或共識對于替羅非班治療PIS的介入時間做出明確規(guī)定，但是關(guān)于抗血小板藥物的介入時間，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》建議患者在進(jìn)行靜脈溶栓治療24h后可以開始使用抗血小板藥物治療(I級推薦，B級證據(jù))，Siebler等[31]的一項(xiàng)大型RCT試驗(yàn)納入260例AIS患者，在患者卒中癥狀出現(xiàn)后3～22 h內(nèi)靜脈注射替羅非班，初始劑量為0.4 μg/(kg·min)超過30 min, 繼而以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈滴注48 h，死亡率較安慰劑組顯著降低(2.3%vs8.7%，OR=4.05；95%CI=1.1～4.49；費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)P=0.03)。此研究表明AIS患者早期(24 h內(nèi))使用替羅非班的安全性，顯示未出現(xiàn)顯著顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，且極大改善患者的預(yù)后，提高其生存率。根據(jù)現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)替羅非班的介入時間大多在患者發(fā)病后6 h，錯過溶栓治療時間窗且發(fā)生進(jìn)展性神經(jīng)功能缺損癥狀[32]；部分研究[17, 33]的平均介入時間為發(fā)病后12 h，安全性較好，不過現(xiàn)有臨床研究仍存在樣本量較少、介入時間不甚明確、缺乏嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的試驗(yàn)數(shù)據(jù)等問題，因此需要進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)支持。

4 總結(jié)和展望

替羅非班有著起效快、半衰期短、停藥后血小板功能恢復(fù)迅速且出血風(fēng)險(xiǎn)低等特點(diǎn)，可以有效抑制血小板的聚集，控制血栓形成，在心血管領(lǐng)域已經(jīng)廣泛使用，而越來越多的研究證實(shí)了它在缺血性卒中治療中的有效性和安全性，尤其在血管再閉塞的預(yù)防上取得了顯著療效，改善了預(yù)后。但由于急性PIS的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的復(fù)雜性、疾病本身的難治性，目前臨床治療與臨床研究的開展存在一定的難度，仍處于一個并不十分完善的階段。替羅非班的應(yīng)用尚未普及，主要存在的問題有: ①使用方式存在爭議，現(xiàn)有臨床研究大多是替羅非班聯(lián)合其他藥物治療PIS，尤其是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙抗藥物，單獨(dú)使用替羅非班的臨床研究仍較少。②臨床應(yīng)用介入時間不明確，目前AIS進(jìn)展性的時間通常指在發(fā)病后6 h～1周內(nèi)，在AIS發(fā)病后早期符合溶栓手術(shù)和血管內(nèi)治療指征的優(yōu)先按照指南推薦規(guī)范治療，臨床大多使用替羅非班是在患者出現(xiàn)PIS后盡早介入，仍缺乏準(zhǔn)確統(tǒng)一的介入時間節(jié)點(diǎn)。③替羅非班是否具有預(yù)防PIS發(fā)生的臨床療效，目前還需要進(jìn)一步證明。今后的研究需要針對其使用方式、療效、不良反應(yīng)等進(jìn)行系統(tǒng)的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，才能更好地指導(dǎo)臨床。