特發(fā)性炎性肌病的臨床研究進(jìn)展

孫 瑜，宋學(xué)琴

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一類罕見(jiàn)的臨床異質(zhì)性疾病，累及包括骨骼肌、皮膚、肺、關(guān)節(jié)等在內(nèi)的多個(gè)器官或系統(tǒng)。IIM最初被認(rèn)為僅包括皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多肌炎(polymyositis，PM)，后來(lái)隨著檢驗(yàn)、檢查技術(shù)的發(fā)展及對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入研究，IIM的分類越來(lái)越多。2004年歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心提出了IIM可分為：DM、PM、散發(fā)性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis，sIBM)、非特異性肌炎(non-specific myositis，NSM)和免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)[1]。2018年Selva-O'callaghan等[2]提出了IIM新的分類：DM、PM、sIBM、IMNM和重疊性肌炎(overlap myositis，OM)，其中OM包括抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome，ASS)。本文就IIM的分類、臨床特點(diǎn)及治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為IIM的診斷、分類及治療提供理論依據(jù)。

1 IIM的分類及臨床特點(diǎn)

1.1DM DM可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰為4～14歲及40～60歲[3]，女性較男性多發(fā)。在美國(guó)DM的發(fā)病率為1/10萬(wàn)～6/10萬(wàn)[4]，而尚無(wú)關(guān)于我國(guó)其發(fā)病率的研究報(bào)道。

DM的特征性表現(xiàn)為皮膚表現(xiàn)：Heliotrope征(眶周水腫性紫紅斑)、Gottron丘疹(手部關(guān)節(jié)伸側(cè)扁平紫紅色丘疹)或Gottron征(肘部、膝部等處融合成片的紫紅色丘疹)、向陽(yáng)性皮疹、皮膚異色癥、Holster征(大腿及臀部的對(duì)稱性紫紅色斑片)、甲周改變、技工手、鈣沉著等。其他皮損表現(xiàn)，如水皰或大皰、毛發(fā)紅糠疹、紅皮病、網(wǎng)狀青斑、惡性紅斑、肢端壞死等，均見(jiàn)于DM[5]。約80%的DM患者有急性或亞急性起病的對(duì)稱性四肢近端肌肉無(wú)力，可表現(xiàn)為雙上肢抬舉費(fèi)力、梳頭困難、蹲起費(fèi)力、上樓困難等；病情嚴(yán)重者可累及咀嚼肌、咽喉肌、呼吸肌，出現(xiàn)咀嚼無(wú)力、聲音嘶啞、吞咽困難、呼吸費(fèi)力等表現(xiàn)。DM患者的皮膚表現(xiàn)和肌肉表現(xiàn)不一定平行，臨床上發(fā)現(xiàn)部分DM患者僅具有典型的皮損表現(xiàn)而無(wú)肌肉損害的表現(xiàn)，從而被診斷為臨床無(wú)肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)[6]，約占DM患者的20%[7]。除上述表現(xiàn)外，DM可累及多個(gè)系統(tǒng)[8]，導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)、心肌炎、胃腸道病變等疾病。

DM患者的肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高，肌電圖表現(xiàn)為肌源性損害(異常自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位時(shí)限縮短、波幅下降及多相波百分比增多，募集運(yùn)動(dòng)單位電位為病理干擾相)[9]，肌肉磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)可見(jiàn)肌肉水腫呈斑片狀和特征性的筋膜水腫[10]。組織病理學(xué)檢查包括皮膚活檢及肌肉活檢，DM患者皮膚活檢可見(jiàn)表皮角化過(guò)度、萎縮，基底細(xì)胞液化，真皮水腫，色素失禁以及由CD4+T淋巴細(xì)胞在血管周圍的浸潤(rùn)等[11]。束周萎縮是DM患者肌肉病理中具有特異性的標(biāo)志，但在其他炎性肌病如ASS中有類似的表現(xiàn)[12]。Uruha等[13]研究發(fā)現(xiàn)，黏病毒抗性蛋白A(myxovirus resistance protein A，MxA)在DM的病理診斷中具有更高的敏感度(71%)及特異度(98%)，并且，在有典型皮疹表現(xiàn)而無(wú)束周萎縮表現(xiàn)的DM患者的病理樣本中有44%顯示出MxA陽(yáng)性。Suárez-Calvet等[12]研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸誘導(dǎo)基因I(retinoic acid inducible gene I, RIG-I)高表達(dá)對(duì)DM的診斷具有更高敏感度。將MxA及RIG-I納入肌肉病理的常規(guī)染色，可增加診斷的敏感度和特異度。

研究報(bào)道，約70%的DM患者可檢測(cè)出肌炎特異性抗體(myositis-specific autoantibodies, MSAs)[14]?？筂i-2抗體陽(yáng)性患者可出現(xiàn)典型的皮膚表現(xiàn)和近端肌肉無(wú)力，治療效果好，預(yù)后良好，并且ILD、惡性腫瘤的發(fā)病率沒(méi)有明顯升高[15]?？罐D(zhuǎn)錄中介因子1-γ(transcription intermediary factor 1-γ, TIF1-γ)抗體與惡性腫瘤有顯著的相關(guān)性，抗體陽(yáng)性患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于陰性患者[16]。抗黑色素瘤分化相關(guān)基因蛋白5(melanoma differentiation-associated protein 5, MDA5)抗體陽(yáng)性患者的皮膚表現(xiàn)重于肌肉表現(xiàn)，可出現(xiàn)特征性的皮膚潰瘍和(或)掌部丘疹、脂膜炎[17-18]?？筂DA5陽(yáng)性的DM患者ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至出現(xiàn)快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病(rapidly-progressive interstitial lung disease, RP-ILD)[18-19]?？购嘶|(zhì)蛋白-2(nuclear matrix protein 2，NXP-2)抗體陽(yáng)性患者除近端肢體無(wú)力外，更易出現(xiàn)遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力、吞咽困難、皮下水腫及鈣質(zhì)沉積等表現(xiàn)[20]。和抗TIF1-γ抗體相似，抗NXP-2抗體陽(yáng)性的DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加，建議對(duì)此類患者進(jìn)行全面的癌癥篩查，并在隨訪過(guò)程中持續(xù)進(jìn)行?？剐》核貥有揎椢锛せ蠲?small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE)抗體在DM患者中陽(yáng)性率較低(1%～8%)，且此類患者具有典型的皮膚表現(xiàn)、較輕的肌肉表現(xiàn)，以吞咽困難為較常見(jiàn)的癥狀[21-23]。Betteridge等[23]研究表明，抗SAE抗體與HLA-DRB1*04、DQA1*03、DQB1*03單倍型相關(guān)。

1.2PM Bohan及Peter[24-25]于1975年提出PM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在一定程度上沿用至今。為了確定PM在IIM中所占比例，有研究者進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)165例IIM患者的回顧性研究，結(jié)果顯示，根據(jù)Bohan及Peter的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有76例患者被診斷為確定或可能的PM，然而在隨訪期間使用更新的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)后，卻僅有4例被診斷為PM[26]。這提示Bohan及Peter的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在過(guò)度診斷的可能，PM作為一種罕見(jiàn)疾病，未見(jiàn)研究報(bào)道其準(zhǔn)確發(fā)病率。

PM主要見(jiàn)于成人，以女性多見(jiàn)，急性或亞急性起病，主要臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性四肢近端肌肉無(wú)力，也可見(jiàn)軀干肌、頸屈肌、咀嚼肌無(wú)力，眼外肌功能保留，晚期可能出現(xiàn)遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力，但無(wú)感覺(jué)喪失。PM患者CK升高，急性期升高10倍以上，肌電圖呈肌源性損害[27]。肌肉MRI表現(xiàn)為近端肌肉彌漫性水腫，可影響大腿肌群的全部或后群肌[28]。肌肉病理可見(jiàn)肌纖維大小不一、散在壞死及再生，血管周圍和肌內(nèi)膜炎癥細(xì)胞(如CD8+T細(xì)胞)浸潤(rùn)，偶爾可以看到炎癥細(xì)胞侵襲表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)-I的非壞死肌纖維。CD8+T細(xì)胞圍繞并侵入非壞死肌纖維可作為PM病理診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，其嚴(yán)格性致確診PM的難度增加[26]。隨著臨床、病理及各項(xiàng)技術(shù)的逐步發(fā)展，多數(shù)PM可重新診斷為sIBM、OM、IMNM等[29]。因此，隨著疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化，PM在IIM的比例可能會(huì)越來(lái)越低，其是否可作為一種獨(dú)立的疾病實(shí)體有待考量。

1.3IMNM IMNM近幾十年才逐漸被人們認(rèn)識(shí)到，并于2004年正式成為一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體[1]。目前尚無(wú)大規(guī)模的流行病學(xué)研究，在亞洲主要是日本對(duì)該病研究較多[30]。

IMNM一般為中年發(fā)病，女性居多，急性或亞急性起病，臨床上主要表現(xiàn)為對(duì)稱性的近端肢體無(wú)力，血清CK升高，可達(dá)正常值數(shù)十倍，肌電圖顯示肌源性損害[1]，肌肉MRI顯示受累肌群水腫，后期萎縮和脂肪替代[31]。MSAs可檢測(cè)到抗信號(hào)識(shí)別顆粒(signal-recognition particle，SRP)抗體或抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase，HMGCR)抗體，肌肉病理可顯示肌纖維壞死、吞噬、再生等，無(wú)或少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，2004年病理標(biāo)準(zhǔn)中將MHC-I分子在肌膜上表達(dá)，膜攻擊復(fù)合物C5b-9在肌膜沉積作為排除標(biāo)準(zhǔn)[1]，后研究表明，IMNM患者肌肉病理也可有MHC-I和C5b-9的表達(dá)[32-33]。但是，臨床發(fā)現(xiàn)部分病人未檢測(cè)到MSAs但卻有類似的病理表現(xiàn)，于是，2016年歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心進(jìn)一步提出依據(jù)血清中存在的不同抗體類型，將IMNM分為抗SRP抗體陽(yáng)性的IMNM(抗SRP肌病)、抗HMGCR抗體陽(yáng)性的IMNM(抗HMGCR肌病)和抗體陰性的IMNM[34]。IIM患者中，抗SRP抗體陽(yáng)性檢出率為5%～18%[35-36]，抗HMGCR抗體檢出率約為12%[35]，抗體陰性的IMNM目前更多為個(gè)案報(bào)道，尚無(wú)大規(guī)模臨床研究。3種IMNM的大部分臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)檢查等類似，但仍存在一些差別。Watanabe等[35]研究發(fā)現(xiàn)，抗SRP肌病患者較抗HMGCR肌病患者更易出現(xiàn)頸屈肌無(wú)力、吞咽困難和呼吸功能不全，兩者面肌、心肌累及較少，肌外表現(xiàn)如皮疹、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象等發(fā)生率均較低。目前關(guān)于抗體陰性的IMNM臨床報(bào)道有限，但其臨床表現(xiàn)與抗體陽(yáng)性的IMNM相似。與抗SRP肌病比較，抗HMGCR肌病和抗體陰性的IMNM患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，需行癌癥篩查[37]。

1.4sIBM sIBM的患病率在不同地區(qū)有一定的差異，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，愛(ài)爾蘭的患病率為11.7/10萬(wàn)[38]，澳大利亞西部為3.53/10萬(wàn)[39]，挪威為3.3/10萬(wàn)[40]，日本為9.83/10萬(wàn)[41]。我國(guó)的一個(gè)單中心研究顯示，中國(guó)的患病率為0.68%[42]，但由于缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，該研究結(jié)果不具代表性。

sIBM與其他類型IIM有明顯區(qū)別。sIBM多于50歲以上發(fā)病，男性多于女性，隱匿起病，慢性病程，緩慢進(jìn)展[39]。sIBM患者的肌肉無(wú)力可能是不對(duì)稱的，并常累及股四頭肌，表現(xiàn)為蹲起費(fèi)力、走樓梯困難及膝關(guān)節(jié)伸直無(wú)力、遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力(指深屈肌、腕部屈肌等)，手臂外展肌群和髖關(guān)節(jié)屈曲肌群也會(huì)受到影響，但無(wú)遠(yuǎn)端肌肉受累嚴(yán)重[43]。這種肌肉受累模式可與其他類型IIM鑒別。此外，吞咽困難也是該病的常見(jiàn)癥狀[44]。sIBM常與自身免疫性疾病同時(shí)存在，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫球蛋白缺陷癥和硬皮病等[45]。sIBM患者血清CK水平正常或輕至中度升高，肌電圖呈肌源性損害，部分表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害或伴周圍神經(jīng)病變[46]。肌肉MRI以脂肪浸潤(rùn)和萎縮為主，其中指深屈肌、腓腸肌內(nèi)側(cè)頭和股四頭肌(股直肌相對(duì)保留)可見(jiàn)明顯脂肪浸潤(rùn)[28]。sIBM的肌肉病理不同于其他類型IIM：①可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，主要由CD8+T細(xì)胞構(gòu)成；②部分肌纖維中可見(jiàn)鑲邊空泡，這是該病比較特征性的病理表現(xiàn)，目前關(guān)于鑲邊空泡的形成原因尚無(wú)定論，可能與蛋白質(zhì)折疊和自噬有關(guān)[47]；③細(xì)胞色素氧化酶陰性纖維和破碎紅纖維的存在提示線粒體損傷；④病理中也可以發(fā)現(xiàn)P62和TDP-43染色陽(yáng)性；⑤電子顯微鏡下可看到直徑為12～18 nm的異常管絲狀結(jié)構(gòu)[48]。關(guān)于抗cN1A抗體的檢測(cè)可提高sIBM診斷特異度，中度反應(yīng)性抗cN1A抗體診斷的敏感度為70%，特異度為92%，強(qiáng)反應(yīng)性的敏感度為34%，特異度為98%[49]，若組合檢測(cè)IgM，IgA及IgG三種類型的抗cN1A抗體可將診斷敏感度提升至76%。但該抗體非sIBM特有，還可見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥等疾病[50-51]。

1.5OM OM是一種與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征等結(jié)締組織疾病相關(guān)的IIM[52]，其代表性表現(xiàn)為ASS。ASS是由于血清中出現(xiàn)針對(duì)氨基酰轉(zhuǎn)移RNA(transfer, tRNA)合成酶的自身抗體，不同的氨基酰tRNA合成酶識(shí)別特定的氨基酸，并將其轉(zhuǎn)移到對(duì)應(yīng)的tRNA上。ASS可于任何年齡發(fā)病，其中成人更為常見(jiàn)，男女比例約為1∶2[53]，臨床表現(xiàn)典型的三聯(lián)征是ILD、肌炎及關(guān)節(jié)炎，但并非所有患者具有典型的三聯(lián)征。一項(xiàng)納入225例患者的研究發(fā)現(xiàn)，起初僅44例患者具有三聯(lián)征，而隨訪結(jié)束時(shí)有113例患者具有三聯(lián)征[54]，提示即使只出現(xiàn)ILD、肌炎或關(guān)節(jié)炎中一項(xiàng)或兩項(xiàng)表現(xiàn)，都應(yīng)該積極考慮該病的可能。該病隨時(shí)間逐漸變化，需長(zhǎng)期隨訪。除了上述三聯(lián)征外，ASS患者可表現(xiàn)為技工手，雷諾現(xiàn)象，發(fā)熱，類似于DM 的皮疹等[55]，心肌炎表現(xiàn)少見(jiàn)。有研究顯示，OM患者平均CK值可超過(guò)4 000 IU/L[56]，肌電圖呈肌源性損害，肌肉MRI可見(jiàn)肌肉水腫，但無(wú)特征性的影像學(xué)表現(xiàn)[57]，肌肉病理可見(jiàn)束周壞死及類似于DM的束周萎縮[56]。目前已發(fā)現(xiàn)10種抗合成酶抗體：抗Jo-1(組氨酸-tRNA合成酶)抗體，抗PL-12(丙氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗PL-7(蘇氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗OJ(異亮氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗EJ (甘氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗KS(門冬氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗JS(谷氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗SC(賴氨酰-tRNA合成酶)抗體，抗YRS(酪氨酰-tRNA合成酶)抗體和抗Zo(苯丙氨酰-tRNA合成酶)抗體，其中以抗Jo-1抗體最為常見(jiàn)[58]?？笿o-1抗體陽(yáng)性患者肌肉表現(xiàn)較其他抗體陽(yáng)性患者常見(jiàn)，且與其他抗體陽(yáng)性患者比較，其早期診斷率、生存率高，預(yù)后好[59]?？筆L-12和抗PL-7陽(yáng)性患者中ILD更為常見(jiàn)[60]?？筄J抗體患者常表現(xiàn)有ILD，若存在肌炎，其肌肉無(wú)力表現(xiàn)更重[56]。其他抗體檢測(cè)率較低，大規(guī)模研究較少。

2 IIM的治療

IIM患病率低，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，累及多個(gè)系統(tǒng)，患者就診于多個(gè)科室，目前關(guān)于IIM的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化指南，考慮該病對(duì)多個(gè)系統(tǒng)均有損傷，需要多學(xué)科聯(lián)合治療。

2.1糖皮質(zhì)激素 目前糖皮質(zhì)激素是治療IIM的一線藥物，最常見(jiàn)的是強(qiáng)的松，一般劑量為0.5～1 mg/(kg·d)，最高劑量是80～100 mg/d，維持4～6周后逐漸減至最小有效劑量。病情進(jìn)展迅速患者可選用沖擊療法，一般為甲潑尼龍琥珀酸鈉500～1000 mg/d，持續(xù)3～5天，后逐漸減量。但糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如滿月臉、水牛背、骨質(zhì)疏松、血壓升高、血糖升高等，這些不良反應(yīng)使糖皮質(zhì)激素不能長(zhǎng)期作為單藥應(yīng)用。研究表明，部分患者在糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中未能痊愈或出現(xiàn)復(fù)發(fā)[61]。

2.2免疫抑制劑 一般選擇將糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以減少糖皮質(zhì)激素用量及其不良反應(yīng)。目前一線藥物為甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。由于甲氨蝶呤具有潛在的肺毒性，所以對(duì)于存在ILD的患者需要謹(jǐn)慎應(yīng)用[62]。其他藥物如霉酚酸酯、環(huán)孢素和他克莫司等都可被用于IIM的二線治療。霉酚酸酯對(duì)難治性的皮膚表現(xiàn)有一定的療效[63]。霉酚酸酯、環(huán)孢素和他克莫司可改善肺功能，可應(yīng)用于伴有ILD的患者[64-65]。環(huán)磷酰胺可作為患有嚴(yán)重或RP-ILD或其他二線藥物治療效果不佳的難治性肌炎患者的三線藥物治療[66]。

2.3靜脈注射免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白可用于快速進(jìn)展或難治性肌炎，或?qū)ζ渌委煼磻?yīng)不佳的患者，建議劑量為每月2 g/kg，應(yīng)用2～5天[67]。靜脈注射免疫球蛋白較為安全，不良反應(yīng)較小，但由于其價(jià)格較高，難以常規(guī)使用。

2.4其他藥物 利妥昔單抗作為一種B細(xì)胞耗竭劑，是一種靶向結(jié)合B細(xì)胞CD20抗原的單克隆抗體，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，證明其對(duì)ASS及抗Mi-2抗體陽(yáng)性的患者有效[68]?？鼓[瘤壞死因子藥物如依那西普和英夫利昔單抗已用于IIM的治療，但其療效尚需要進(jìn)一步研究。有研究顯示，在應(yīng)用依那西普之后，患者癥狀加重，CK升高，在停用該藥并接受甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療后癥狀好轉(zhuǎn)[69]。Hengstman等[70-71]應(yīng)用英夫利昔單抗成功治愈患者2例，但后續(xù)患者癥狀出現(xiàn)了惡化。還有一些病例報(bào)道了應(yīng)用托珠單抗[72]、阿那白滯素[73]和阿侖單抗[74]等治療IIM，尚需更多的研究。

2.5sIBM的治療 sIBM不同于其他類型IIM，對(duì)上述治療方案無(wú)明顯反應(yīng)。研究表明，卵泡抑素基因療法[75]、依那西普[76]可能對(duì)癥狀有一定的改善，但均需要進(jìn)一步研究。

2.6對(duì)癥治療 對(duì)于嚴(yán)重吞咽困難的患者，可采用環(huán)咽肌切開(kāi)術(shù)、咽食管球囊擴(kuò)張等[77]。嚴(yán)重ILD患者可選擇肺移植作為最終治療策略。在專業(yè)人員指導(dǎo)下有針對(duì)地進(jìn)行康復(fù)鍛煉對(duì)防止肌肉萎縮和關(guān)節(jié)攣縮可能有一定的作用[78]。終末期患者必要時(shí)采取輔助裝置，如：助行器、輪椅等。

3 小結(jié)

IIM是一類臨床高度異質(zhì)性的罕見(jiàn)疾病，隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的不斷研究及MSAs的發(fā)現(xiàn)，該類疾病的分類方案及治療策略可能會(huì)更為詳細(xì)和規(guī)范，并增加新的治療靶點(diǎn)。由于IIM累及多個(gè)系統(tǒng)，需要多學(xué)科共同增加對(duì)其的認(rèn)識(shí)，并進(jìn)行聯(lián)合治療。