中醫(yī)治療甲巰咪唑致Graves病肌酸激酶異常的驗案舉隅

葉英姿，冉穎卓

（1. 南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210029 ；2. 南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210022）

Graves 病是一種自身免疫性疾病。此病是一種多系統(tǒng)的綜合征，包含彌漫性甲狀腺腫、高代謝癥候群、甲狀腺肢端病、眼征和皮損[1]。甲巰咪唑是治療Graves 病的首選藥物之一，其常見的不良反應包括肝臟損害、白細胞計數(shù)降低、過敏、皮疹、狼瘡綜合征、血管炎等[2-3]。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）是一種肌肉特異性酶。有研究指出，血清CK 的升高與人體肌肉損傷存在密切的關(guān)系[4]。本文主要是介紹用四君子湯加減治療甲巰咪唑致Graves 病肌酸激酶異常的驗案1 則。

1 驗案舉隅

患者王某，女，35 歲，2019 年8 月5 日初診，門診號：0002601724。主訴怕熱、手抖、盜汗6 個月?；颊? 個月前無明顯誘因出現(xiàn)怕熱、手抖、盜汗，體重下降約10 kg，伴眼脹，無畏光流淚，月經(jīng)正常，大便溏泄，日行3 ～4 次，小便調(diào)，夜寐安。舌質(zhì)紅，苔薄白，脈弦細。查體示：眼征（-），甲狀腺Ⅱ°腫大，可隨吞咽上下移動，無壓痛，質(zhì)中，心率88 次/min，律齊，指顫（+）。2019 年8 月5 日檢查甲功示：促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）0.001 μIU/mL，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3） ＞30.8 pmol/L， 游 離 甲狀腺素（free thyroxine,FT4）112.59 pmol/L，三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine,T3）12.33 nmol/L，甲狀腺素（thyroxine,T4）374.60 nmol/L，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPoAb）＞1300 IU/mL，促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody,TRAb）7.62 IU/mL， 抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibodies,TGAb） 正 常。 查 肝 功示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）31 U/L。血清CK 檢查示：46 U/L（正常），血常規(guī)正常。甲狀腺B 超檢查示：甲狀腺彌漫性病變。中醫(yī)診斷為癭病，證屬肝郁脾虛，西醫(yī)診斷為Graves 病。西藥治療處方：甲巰咪唑片（生產(chǎn)廠家：德國Merck KGaA，批準文號：國藥準字J20171078，規(guī)格：10 mg×50 片/ 盒）口服，每次10 mg，每日3 次。中藥治療處方：炒柴胡6 g、炒白芍10 g、麩炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、炙甘草5 g、當歸6 g、夏枯草10 g、山藥10 g、白扁豆10 g、丹參10 g、五味子10 g、紫蘇梗6 g。水煎服，每日1 劑，分早晚兩次服下，連服14 劑。2019 年10 月9 日二診，患者訴怕熱、盜汗、手抖等癥狀好轉(zhuǎn)，大便正常。查甲功示：TSH 4.662 μIU/mL，F(xiàn)T3 1.8 pmol/L，F(xiàn)T4 2.72 pmol/L，血常規(guī)正常。查肝功示：ALT 33 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）52 U/L。 血 清CK 檢查示：2180 U/L（異常）。西藥治療處方：甲巰咪唑口服，15 mg/ 次，1 次/d。中藥治療處方：黨參10 g、麩炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、炙甘草5 g、炒白芍10 g、麩炒薏苡仁30 g、山藥10 g、白扁豆10 g、丹參10 g、虎杖10 g。水煎服，每日1 劑，分早晚兩次服下，連服14 劑。2019 年11 月6 日三診，患者訴易疲勞，感乏力、盜汗，大便溏瀉，2 ～3 次/d，舌質(zhì)干紅，苔薄，脈細。查肝功示：ALT 14 U/L。血清CK 檢查示：239.1 U/L（異常）。查甲功示：TSH 20.524 μIU/mL，F(xiàn)T4 4.24 pmol/L。西藥治療處方：甲巰咪唑口服，5 mg/ 次，1 次/d。中藥治療處方：上方加陳皮6 g、防風10 g。水煎服，每日1 劑，分早晚兩次服下，連服14 劑。2020 年1 月15 日四診，患者訴疲勞、盜汗好轉(zhuǎn)，但脫發(fā)明顯，易困倦，大便日行1 次。舌質(zhì)紅，苔薄，脈細。復查甲功示：TSH 0.118 μIU/mL，F(xiàn)T4 16.73 pmol/L。查肝功示：ALT 13 U/L。血清CK 檢查示：95.5 U/L（正常）。中藥治療處方：太子參10 g、麩炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、甘草5 g、山藥10 g、當歸6 g、川芎6 g、炒白芍10 g、熟地黃10 g、酒半夏6 g、陳皮6 g、炒柴胡6 g、黃芩10 g、夏枯草10 g、浙貝母10 g、生牡蠣30 g、玄參10 g、酒黃精10 g、衛(wèi)矛6 g。制濃煎劑服1個月，穩(wěn)定療效。之后患者血清CK 水平未再升高。

按：根據(jù)本例患者的癥狀、病史及實驗室檢查結(jié)果可明確診斷其病情為Graves 病。讓患者口服甲巰咪唑，每次10 mg，每日3 次，并予中藥方劑為其疏肝健脾、斂汗生津。二診時患者怕熱、盜汗等癥狀好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)血清CK 水平升高的情況。考慮其血清CK 水平升高的情況可能與使用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑有關(guān)，故將甲巰咪唑減量為每日1 次，每次15 mg。CK 多存在于肌肉中，中醫(yī)認為脾與肌肉的關(guān)系密切，而脾為氣血生化之源，故為本例患者使用四君子湯加減益氣健脾，并配伍薏苡仁、山藥、白扁豆等加強化濕健脾之效。三診時，患者血清CK 的水平逐漸下降，但再次出現(xiàn)腹瀉，為其加用陳皮、防風。四診時患者血清CK的水平恢復正常，癥狀好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)脫發(fā)，困倦。因“發(fā)為血之余”，為其加用四物湯以補血養(yǎng)血，配伍貝類藥重鎮(zhèn)安神，制濃煎劑服1 個月鞏固療效。

2 證治探討

目前，臨床上尚未明確甲巰咪唑致CK 升高的機制，但國內(nèi)外已出現(xiàn)多例相關(guān)病例。馬雙雙[5]發(fā)現(xiàn)，甲亢患者在服用甲巰咪唑后可出現(xiàn)CK 升高及肌痛的表現(xiàn)，且在減量使用藥物后仍無法緩解，停藥后18 d 左右患者的CK 水平恢復正常，肌痛癥狀消失。李小花[6]選取560 例甲亢患者為研究對象。為這些患者均采用抗甲狀腺藥物〔包括甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）〕進行治療。結(jié)果顯示，在服用抗甲狀腺藥物后，有12.1% 的患者出現(xiàn)血清CK 水平升高的情況；在出現(xiàn)CK 升高的患者中，有19.1% 的患者出現(xiàn)肌痛；減少抗甲狀腺藥物的使用劑量后，患者的肌痛癥狀消失較快，但其血清CK 的水平在（57.06±28.49）d 后才逐漸恢復正常，過程較為緩慢。有報道稱，1 例年輕男性Graves 病患者在使用甲巰咪唑進行治療的過程中出現(xiàn)了CK 水平異常升高及肌痛的情況，減少用藥劑量后，患者CK 的水平顯著下降，肌痛癥狀顯著緩解[7]。Kim Hyeseon[8]的研究顯示，1 例服用甲巰咪唑進行治療的13 歲女性Graves 病患者在用藥期間出現(xiàn)了血清CK 水平升高、肌痛的情況；在減少甲巰咪唑的使用劑量、服用左甲狀腺素后，患者血清CK的水平恢復正常，其肌痛癥狀明顯改善。有研究指出，甲亢患者在服用抗甲狀腺藥物后可出現(xiàn)相對甲減的情況，這可能會導致其出現(xiàn)血清CK 水平的變化。CK 多存在于心肌、骨骼肌和平滑肌等肌肉中，故血清CK 異常多與肌肉的損傷有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，CK 的異常增多可見于肌營養(yǎng)不良、病毒性心肌炎、心肌梗死、皮肌炎、心包炎、腦血管意外、甲狀腺功能減退癥等疾病的患者群體中[9-13]。有研究指出，使用抗甲狀腺藥物后患者出現(xiàn)的血清CK 水平異常升高可能與其甲狀腺素水平的迅速下降有關(guān)[14-15]。這一觀點仍需大量的研究加以證實。本研究中所選患者的病情被診斷為“癭病”，其病位在肝，結(jié)合其癥狀，治以疏肝健脾、生津斂汗，并服用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑，治療方案明確，且治療后其怕熱、盜汗等癥狀顯著好轉(zhuǎn)，甲狀腺激素水平明顯下降。但其血清CK的水平迅速上升，雖未有肌痛、肌無力等癥狀，但因CK 主要存在于肌肉中，考慮可能是其肌肉出現(xiàn)了損傷。《素問·痿論》中說：“脾主身之肌肉”。中醫(yī)認為，脾的運化功能與人體肌肉的充盛、功能的正常有著密切的關(guān)系。脾也被認為是氣血生化的根源。脾運化水谷精微之功能強大，機體消化、吸收之功能才能保持正常，才能為機體化生氣、血、津、液、精提供充足的原料，從而使人體毛、皮、筋肉等組織，以及經(jīng)絡、臟腑、四肢百骸獲得充分的營養(yǎng)供給?！端貑枴の宀厣伞分姓f：“脾主運化水谷之精，以生養(yǎng)肌肉，故主肉。”全身的肌肉皆賴于脾胃運化津液及水谷精微來濡養(yǎng)滋潤，若脾胃運化濡潤功能失常，津液及水谷精微之生成、傳輸出現(xiàn)障礙，肌肉失去濡潤滋養(yǎng)，必致人體肌肉軟弱無力，甚則痿廢不用[16]。《明醫(yī)雜著》中說：“氣用四君子湯”[17]。本研究中將四君子湯中的人參改為黨參，因本例患者不需要過度補氣（黨參補氣之功效比人參略差），但其需要加強補脾（黨參補脾之功效強大）[18]。擬方時以白術(shù)為臣藥，其味苦性溫，可健脾燥濕[19]；以茯苓為佐藥，其性味甘淡，可健脾滲濕，與白術(shù)相配可增強健脾祛濕之功[20]；以炙甘草為使藥，其性溫味甘，可和中益氣、調(diào)和諸藥[21]；上述諸藥合用可共奏補中益氣、健脾養(yǎng)胃之功[22]。加山藥可補養(yǎng)脾胃，加薏苡仁、白扁豆可化濕健脾，加丹參可活血養(yǎng)血，加虎杖可保肝降酶，全方可健脾益氣、充養(yǎng)肌肉，從而可起到降低CK 的作用。

3 小結(jié)

本研究中以四君子湯為主方，以健脾益氣為治療法則，根據(jù)患者的病情需要對其進行了對癥治療，收效顯著?！督饏T要略》中說：“四季脾旺不受邪”。本例患者的病機以“脾虛”為根本，治以健脾益氣，則可使其脾旺、肌肉充盛，從而取得顯著的療效。